2024-800007

上記当事者間の特許第６１８９３７４号発明「糖尿病療法」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。 審判費用は、請求人の負担とする。

理 由 第１ 請求の趣旨及び答弁の趣旨 １．請求の趣旨 特許６１８９３７４号の特許請求の範囲の請求項１～２２に係る発明についての特許を無効とする。 審判費用は被請求人の負担とする。 との審決を求める。 ２．答弁の趣旨 本件審判請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。 との審決を求める。 第２ 手続の経緯 特許第６１８９３７４号（以下「本件特許」という。）に係る出願（特願２０１５－１５０８６５号）は、２０１１年（平成２３年）６月２２日（パリ条約による優先権主張外国庁受理 ２０１０年６月２４日（ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする特願２０１３－５１５８８４号の一部を平成２７年７月３０日に新たな出願としたものであって、平成２９年８月１０日に特許権の設定登録がされたものである。 これに対して、令和６年１月３１日に特許無効審判請求がされた。以後の主な手続きの経緯は次のとおりである。 令和６年 １月３１日 審判請求書 同年 ７月 ９日 答弁書 同年 ９月２５日付け 審理事項通知書 同年１１月 ７日 口頭審理陳述要領書（請求人） 同年１１月 ７日 口頭審理陳述要領書（被請求人） 同年１１月２８日 口頭審理 同年１２月１２日 上申書（請求人） 同年１２月１２日 上申書（被請求人） 同年１２月１９日 上申書（被請求人） 第３ 本件発明 本件特許の請求項１～２２に係る発明（以下、請求項の番号に従って「本件発明１」などという。また、これらを総称して「本件発明」ということがある。）は、それぞれ本件特許の特許請求の範囲の請求項１～２２に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。 「【請求項１】 リナグリプチンであるDPP-4阻害薬を含有する、高齢患者における、基礎インスリンである長時間作用性インスリンと組み合わせた別々、逐次又は同時治療的使用のための医薬組成物。 【請求項２】 前記長時間作用性インスリンが、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される基礎インスリンである、請求項１に記載の医薬組成物。 【請求項３】 前記長時間作用性インスリン及び前記DPP-4阻害薬がそれぞれ別々の剤形中に存在する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 【請求項４】 1種以上の他の治療薬をさらに含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項５】 空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールの改善及び／又は維持のための、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項６】 糖尿病合併症の予防、減少、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延、軽減又は治療のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項７】 前記患者が、腎機能低下又は腎臓合併症を患うか又はそのリスクを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項８】 1型糖尿病、LADA又は2型糖尿病と診断された患者の治療又は予防のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項９】 患者が2型糖尿病を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１０】 適切な治療効果に必要なインスリン用量の減少を達成するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１１】 インスリン治療に関連する低血糖症及び／又は体重増加を減らすための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１２】 リナグリプチンであるDPP-4阻害薬を含有する、高齢患者における2型糖尿病の治療方法に使用するための医薬組成物であって、前記方法は、前記DPP-4阻害薬と、基礎インスリンである長時間作用性インスリンと、任意で1種以上のさらなる治療薬との投与を含んでなる、医薬組成物。 【請求項１３】 前記1種以上のさらなる治療薬がメトホルミン及びピオグリタゾンから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。 【請求項１４】 前記患者が、インスリン単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切な血糖コントロールを有する、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。 【請求項１５】 リナグリプチンであるDPP-4阻害薬を含有する、高齢患者における2型糖尿病の治療方法に使用するための医薬組成物であって、前記使用は、DPP-4阻害薬を、基礎インスリンである長時間作用性インスリンに単独で又はメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される1種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて添加することを含み、前記患者は、インスリン単独又はメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切にコントロールされる、医薬組成物。 【請求項１６】 前記長時間作用性インスリンが、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される基礎インスリンである、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１７】 リナグリプチンであるDPP-4阻害薬を含有する、高齢の1型糖尿病、LADA、又は2型糖尿病患者における血糖コントロールの改善並びに／或いは微小血管疾患及び大血管疾患から選択される糖尿病合併症の予防、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延又は治療のための、基礎インスリンである長時間作用性インスリンと組み合わせた使用のための医薬組成物。 【請求項１８】 適切な治療効果に必要なインスリン用量の減少が達成される、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１９】 インスリン治療に関連する低血糖症及び／又は体重増加が低減される、請求項１２～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項２０】 前記患者が損なわれた又は低下した腎機能を有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項２１】 前記高齢患者が≧60～65歳である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項２２】 リナグリプチンが1日の経口量5mgで投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。」 第４ 請求人の主張及び証拠方法 １ 請求人の主張の概要 請求人は、証拠方法として、下記２の甲第１～４号証（以下、各甲号証の番号に従って「甲１」等という。）を提出し、以下の無効理由１及び２を主張している（第１回口頭審理調書）。 （１）無効理由１（実施可能要件） 本件特許明細書には、本件特許の請求項１～２２に係る発明の医薬用途を裏付ける薬理試験結果がまったく記載されておらず、本件発明について、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されていないから、本件特許は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであるから、特許法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 （２）無効理由２（サポート要件） 本件発明の医薬用途は、本件特許明細書においてまったく裏付けられておらず、本件特許は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであるから、特許法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ２ 証拠方法 ・甲１ 国際公開第２０１０／０４３６８８号 ・甲２ 国際公開２００４／０１８４６８号 ・甲３ DRUGS OF THE FUTURE, 2008, 33(6),pp.473-477 （以上、審判請求書に添付） ・甲４ 「高齢者に使用される医薬品の臨床評価法に関するガイドライン」について（薬新薬第１０４号 各都道府県衛生主幹部（局）長あて 厚生省薬務局新医薬品課長通知）平成５年１２月２日 （以上、口頭審理陳述要領書に添付） 第５ 被請求人の主張及び証拠方法 １ 被請求人の主張の概要 被請求人は、証拠方法として、下記２の乙第１～１４号証（以下、各乙号証の番号に従って「乙１」等という。）を提出し、請求人の主張する無効理由１及び２は存在しない旨を主張している。 ２ 証拠方法 ・乙１ Hospital Practice, 2011/02, Volume 39 Issue 1，pp.7-21 ・乙２ DIABETES, 2000, VOL.49, pp.32-38 ・乙３ DIABETES, 2000, VOL.49, pp.749-758 ・乙４ Diabetes Research and Clinical Practices 65S, 2004, pp.S23-S27 ・乙５ Jpn. J Clin Pharmacol Ther, 2008, 39(1)，pp.2-5 ・乙６ 国際公開第２０１０／０１５６６４号 ・乙７ TradjentaTM(linagliptin) tabletsの添付文書ハイライト，2011年５月改訂 （以上、口頭審理陳述要領書に添付） ・乙８ 「Drugs@FDA:FDA-Approved Drugs」 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=201280、「TRADJENTA（トラゼンタ）」の承認情報が記載されたアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の上記ＵＲＬのウェブページの印刷物 （以上、令和６年１２月１２日提出の上申書に添付） ・乙９ 「Drugs@FDA:FDA-Approved Drugs」 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=021878、「LEVEMIR（レベミル）」の承認情報が記載されたアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の上記ＵＲＬのウェブページの印刷物 ・乙１０ 「LevemirR（合議体注：○の中にＲ）」のラベル，2005，pp.1-15 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/021878lbl.pdf ・乙１１ 「Drugs@FDA:FDA-Approved Drugs」 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=021081、「LANTUS（ランタス）」の承認情報が記載されたアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の上記ＵＲＬのウェブページの印刷物 ・乙１２ 「LantusR（合議体注：○の中にＲ）」のラベル, 2000, pp.1-14 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2000/21081lbl.pdf ・乙１３ 「Drugs@FDA:FDA-Approved Drugs」 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=021536、「LIVEMIR（レベミル）」（インスリンデテミル組換え）の承認情報が記載されたアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の上記ＵＲＬのウェブページの印刷物 ・乙１４ THE CONSULTANT PHARMACIST, 2009, SUPPLEMENT B, pp.11-17 （以上、令和６年１２月１９日提出の上申書に添付） なお、乙８の「Original Approvals or Tentative Approvals（合議体訳：当初承認又は暫定承認）」の表には、「Action Date（合議体訳：処分日）」欄に「05/02/2011」と記載され、「Letters, Reviews, Labels，Patient Package Insert」欄の「Label(PDF)」のリンクから乙７を入手できることから、乙７は遅くとも２０１１年５月２日には公開されていたことが推認される。 また、同様に、乙９の「Original Approvals or Tentative Approvals（合議体訳：当初承認又は暫定承認）」の表には、「Action Date（合議体訳：処分日）」欄に「10/19/2005」と記載され、「Letters, Reviews, Labels，Patient Package Insert」欄の「Label(PDF)」のリンクから乙１０を入手できることから、乙１０は遅くとも２００５年１０月１９日には公開されていたことが推認される。 さらに、乙１１の「Original Approvals or Tentative Approvals（合議体訳：当初承認又は暫定承認）」の表中には、「Action Date（合議体訳：処分日）」欄に「04/20/2000」と記載され、「Letters, Reviews, Labels，Patient Package Insert」欄の「Label(PDF)」のリンクから乙１２を入手できることから、乙１２は遅くとも２０００年４月２０日には公開されていたことが推認される。 第６ 主要な証拠に記載された事項 主要な甲号証又は乙号証には、以下の記載がある。外国語で記載された証拠については、各甲・乙号証に添付された日本語訳で記載する。また、下線は当審合議体が付したものであり、「・・・」は記載の省略を示す。 １ 甲１（国際公開第２０１０／０４３６８８号） 甲１には、以下の記載がある。甲１の摘記箇所については、甲１の翻訳文である特表２０１２－５０５８５９号公報の対応箇所を併記する。 甲１ａ（１頁１４行～２頁３０行；【０００２】～【０００４】） 「２型真性糖尿病はインスリン耐性及び損なわれたインスリン分泌の二重の内分泌作用を伴なう複雑な病態生理学から生じる普通の慢性かつ進行性の疾患である。２型糖尿病の治療は典型的には食事及び運動で始まり、経口抗糖尿病の単一療法が続き、通常の単一療法は初期に或る患者で血液グルコースを調節し得るが、それは高い二次無効の率と関連している。血糖調節を維持することについての単一薬療法の制限は、少なくとも或る患者で、かつ多種の経口薬を組合せて血液グルコース（これは単一薬による長期治療中に持続し得ない）の減少を得ることにより時間の制限された期間にわたって、解消されるかもしれない。入手し得るデータは２型糖尿病の殆どの患者では単一療法が無効となり、多種の薬による治療が必要とされるであろうという結論を支持する。 しかし、２型糖尿病は進行性疾患であるので、組み合わせ療法への良好な初期応答を有する患者でさえもが用量の増大又はインスリンによる更なる治療を最終的に必要とするであろう。何とならば、血液グルコースレベルが時間の長期にわたって安定に維持するのに非常に困難であるからである。こうして、既存の組み合わせ療法は血糖調節を増進する潜在性を有するが、制限（特に長期効力に関して）がない訳ではない。更に、多くの結果は低血糖症についてのリスクが従来の組み合わせ療法で増大するかもしれず、また多種の薬物の必要がまた患者のコンプライアンスを低下するかもしれないことを示す。加えて、多種の抗高血糖薬を服用することは患者が服用しているかもしれないその他の薬物との薬物動力学的相互作用の潜在性を増大する。 ・・・ こうして、多くの患者について、これらの既存の薬物療法は治療にもかかわらず血糖調節の進行性の劣化をもたらし、特に長期にわたって血糖を充分に調節せず、こうして進行性又は後期の２型糖尿病（通常の経口又は非経口抗糖尿病薬にもかかわらず不適当な血糖調節の糖尿病、薬物の二次無効及び／又はインスリンの適応を有する糖尿病を含む）で代謝調節を得ること、かつ維持することが出来なくなる。 それ故、高血糖の徹底的な治療は慢性の損傷の発生を低減し得るが、２型糖尿病の多くの患者は、一部、通常の抗高血糖治療薬の長期効力、寛容性及び投薬の不便の制限のために、不適に治療されたままである。 治療無効（therapeutic failure）のこの高い発生率は２型糖尿病の患者における高率の長期高血糖関連合併症又は慢性損傷（微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、網膜症もしくは神経障害、又は心血管合併症を含む）の重大な寄与因子である。 治療（例えば、第一選択もしくは第二選択、及び／又は単一療法もしくは（初期もしくは追加）組み合わせ療法）に通常使用される経口抗糖尿病薬として、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びα-グルコシダーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。 治療（例えば、第一選択もしくは第二選択、及び／又は単一療法もしくは（初期もしくは追加）組み合わせ療法）に通常使用される非経口抗糖尿病薬として、GLP-1 又はGLP-1 類似体、及びインスリン又はインスリン類似体が挙げられるが、これらに限定されない。 しかしながら、これらの通常の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬の使用は種々の不利な作用（副作用）と関連し得る。例えば、メトホルミンは乳酸アシドーシス又は胃腸副作用と関連し得る。スルホニル尿素、グリニド及びインスリン又はインスリン類似体は低血糖及び体重増加と関連し得る。チアゾリジンジオンは浮腫、骨破損、体重増加及び心不全／心臓作用と関連し得る。また、アルファ-グルコシダーゼブロッカー及びGLP-1 又はGLP-1 類似体は胃腸の不利な作用（例えば、消化不良、放屁もしくは下痢、又は吐気もしくは嘔吐）と関連し得る。」 甲１ｂ（５頁１７行～６頁１７行；【０００７】、【０００８】） 「本発明の治療を受け易いかもしれない患者の具体例として、通常のメトホルミン治療が適切ではない糖尿病患者、例えば、メトホルミンに対する低下された寛容性、非寛容性もしくは禁忌のため又は（軽度に）損なわれ／低下された腎臓機能のために低減された用量のメトホルミン治療を要する糖尿病患者（例えば、60-65才以上の老人の患者を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。 更に、不利な作用についての増大された感受性のために、老人の患者（60-70才以上）の治療は腎臓機能の慎重な監視によりしばしば伴なわれるべきである。クレアチニンクレアランスの測定が腎臓機能が低下されないことを示さない限り、メトホルミンは特に80才以上の老人の個体に通常推奨されない。こうして、メトホルミン治療に不適の患者として、例えば、60-65才以上、また特に80才以上の老人の患者がまた挙げられるかもしれないが、これらに限定されない。 本発明の意味内の経口抗糖尿病治療の二次無効を有する糖尿病患者の更なる具体例は腎臓疾患、腎不全、又は、例えば、上昇した血清クレアチニンレベル（例えば、それらの年齢に正常の上限より上の血清クレアチニンレベル、例えば、男性で130 －150 μモル/l以上、又は1.5 mg/dl以上 (136 μモル/l以上) 、また女性で1.4 mg/dl 以上(124 μモル/l以上)） 又は異常なクレアチニンクレアランス（例えば、30-60ml/分以下の糸球体濾過率 (GFR)）により示唆されるような腎臓機能の不十分もしくは障害（軽度、中等度及び重度の腎臓障害を含む）を有する患者を表す。 この状況において、更に詳しい例について、軽度の腎臓障害が、例えば、50-80 ml/分のクレアチニンクレアランス(男性で1.7 mg/dL 以下、また女性で1.5 mg/dL以下の血清クレアチンレベルにほぼ相当する) により示唆されるかもしれず、中等度の腎臓障害が、例えば、30-50ml/分のクレアチニンクレアランス(男性で1.7 mg/dLより大～3.0 mg/dL 以下、また女性で1.5 mg/dLより大～2.5 mg/dL以下の血清クレアチンレベルにほぼ相当する) により示唆されるかもしれず、また重度の腎臓障害が、例えば、30ml/分未満のクレアチニンクレアランス(男性で3.0 mg/dL より大、また女性で2.5 mg/dLより大の血清クレアチンレベルにほぼ相当する) により示唆されるかもしれない。末期段階の腎臓疾患の患者は透析を必要とする。 酵素DPP-4 (ジペプチジルペプチダーゼIV) （またCD26として知られている）はそれらのＮ末端にプロリン又はアラニン残基を有する幾つかのタンパク質のＮ末端からのジペプチドの開裂をもたらすことが知られているセリンプロテアーゼである。この性質のために、DPP-4阻害剤はペプチドGLP-1 を含む生理活性ペプチドの血漿レベルに干渉し、真性糖尿病の治療に有望な薬物であると考えられる。」 甲１ｃ（１５頁２７～１６頁１７行；【００３２】） 「加えて、本発明はメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド、アルファ-グルコシダーゼブロッカー、GLP-1 又はGLP-1 類似体、並びにインスリン又はインスリン類似体から選ばれた一種、２種又は３種の通常の抗高血糖薬による治療にもかかわらず（例えば、適用可能な場合には、寛容される最大の経口用量による治療にもかかわらず）（例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾンもしくは（基底）インスリンによる単一治療にもかかわらず、又はメトホルミン／ピオグリタゾン、メトホルミン／スルホニル尿素、メトホルミン／（基底）インスリン、スルホニル尿素／ピオグリタゾン、スルホニル尿素／（基底）インスリンもしくはピオグリタゾン／（基底）インスリン組み合わせによる二重組み合わせ治療にもかかわらず）不十分な血糖調節の患者における使用のための、必要によりメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）、グリニド、アルファ-グルコシダーゼブロッカー、GLP-1 又はGLP-1 類似体、並びにインスリン又はインスリン類似体から選ばれた一種又は２種の通常の抗高血糖薬と（追加又は初期の）組み合わせての、本明細書に特定されたDPP-4 阻害剤を提供する。 本発明の更なる実施態様において、前記通常の抗高血糖薬単独で不十分に調節されている２型糖尿病患者の（第二選択）治療における使用のための、必要によりメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）、グリニド、アルファ-グルコシダーゼブロッカー、GLP-1 及びGLP-1 類似体、並びにインスリン及びインスリン類似体から選ばれた一種の通常の抗高血糖薬と組み合わせての、本明細書に特定されたDPP-4 阻害剤が提供される。 本発明の更なる実施態様において、前記通常の抗高血糖薬の二重組み合わせで不十分に調節されている２型糖尿病患者の（第三選択）治療における使用のための、必要によりメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）、グリニド、アルファ-グルコシダーゼブロッカー、GLP-1 及びGLP-1 類似体、並びにインスリン及びインスリン類似体から選ばれた２種の通常の抗高血糖薬と組み合わせての、本明細書に特定されたDPP-4 阻害剤が提供される。」 甲１ｄ（３２頁３１行～３４頁２行；【００６１】～【００６２】） 「本発明の意味内で強調すべき特に好ましいDPP-4 阻害剤は1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン (またBI 1356として知られている) である。BI 1356 は高い効力、作用の24時間の期間、及び広い治療ウインドーを示す。12日間にわたって毎日１回1, 2.5, 5 or 10 mg のBI 1356の多くの経口用量を受ける２型糖尿病の患者では、BI 1356は有利な薬力学的プロフィール及び薬物動態学的プロフィール（下記の表１を参照のこと）とともに定常状態の迅速な到達（例えば、全ての用量グループで治療の２日目～５日目に定常状態血漿レベル（13日目の前投薬血漿濃度の 90%）に達する）、殆ど蓄積のないこと（例えば、1mg より上の用量で平均蓄積比RA,AUC ≦ 1.4 ）及びDPP-4 抑制に関する長く持続する作用を保存すること（例えば、5 mg及び10mg用量レベルでほぼ完全な ( 90%) DPP-4 抑制、即ち、定常状態で夫々92.3及び97.3% の抑制、そして薬物摂取後24時間間隔で 80%抑制）だけでなく、≧ 2.5 mgの用量で≧ 80 % (既に１日目に)の食後２時間の血液グルコース変動幅の有意な減少を示し、１日目に尿中に排泄される未変化の親化合物の累積量が投与された用量の１％未満であり、12日目に3-6%以下に上昇する（腎臓クレアランスCLR,ss が投与された経口用量について約14から約70 mL/分までであり、例えば、5 mgの用量につき、腎臓クレアランスが約70 ml/分である）。２型糖尿病のヒトでは、BI 1356が偽薬のような安全性及び寛容性を示す。約≧ 5 mg の低用量で、BI 1356 は真の毎日１回の経口薬物としてDPP-4 抑制の完全な24時間の期間で作用する。治療経口用量レベルで、BI 1356 は主として肝臓により排泄され、腎臓によりほんのわずかな程度（投与された経口用量の 7% ）で排泄される。BI 1356は主として胆汁を介して未変化で排泄される。腎臓により排除されるBI 1356 の比率は用量の増加につれてほんの非常にわずかに経時増加し、その結果、おそらく患者の腎臓機能に基づいてBI 1356の用量を変更する必要がないであろう。BI 1356 の非腎臓排除はその低い蓄積潜在性及び広い安全限界と組み合わせて腎不全及び糖尿病性腎症の高い流行を有する患者集団でかなり有益であるかもしれない。 表1: 定常状態（12日目）におけるBI 1356 の薬物動態学的パラメーターの幾何平均 (gMean) 及び幾何変化率 (gCV) ［図：0001437913000001.jpg］ 」 甲１ｅ（４０頁１行～４２頁１１行；【００７０】～【００７２】） 「実施例 動物モデル： グリベンクラミドのようなスルホニル尿素(SU)は糖尿病治療に最も頻繁に使用される薬物の一種である。SUによる長期治療は上昇した基底インスリン分泌及び減少したグルコース刺激インスリン分泌を生じる。これらの特性は低血糖及び治療の二次無効の発生に重要な役割を果たすかもしれない。Db/dbマウスはインスリン耐性及び高レベルの血漿グルコースを示す２型糖尿病の動物モデルに相当する。加えて、動物の年齢と相関して、老化db/dbマウスの膵臓β-細胞が高められたインスリン分泌により高グルコース変動幅を保障することができない。それ故、このモデルはDPP-4 阻害剤 (例えば、BI 1356) と比較してグリベンクラミド誘発治療の二次無効を研究するのに適している。 ・・・ 結果 図１及び図２は示された化合物による生後５週の雌のdb/dbマウスの54日の治療後のHbA1c値及びグルコース値を示す。DPP-4 阻害剤BI 1356 は対照と較べてHbA1c値だけでなく、グルコース値を改善する。対照的に、3 mg/kg の濃度のスルホニル尿素グリベンクラミドは対照及びBI 1356 と較べてグルコース値だけでなく、HbA1c 値を損なう。 図３はOGTT試験（経口的ブトウ糖負荷試験）中のインスリンの増加を示す。BI 1356 で治療された動物のみがインスリンのアップレギュレーションで増大されたグルコースレベルに応答することができる。 図1 (左のバー: ビヒクル; 中間のバー: BI 1356; 右のバー:グリベンクラミド): ［図：0001437913000002.jpg］ 図2 (左のバー: ビヒクル; 中間のバー: BI 1356; 右のバー: グリベンクラミド): ［図：0001437913000003.jpg］ 図3 (左のバー: ビヒクル; 中間のバー: BI 1356; 右のバー: グリベンクラミド): ［図：0001437913000004.jpg］ こうして、β-細胞及びSU誘発治療の二次無効に相当する動物では、DPP-4 阻害剤BI 1356 はインスリン分泌並びにHbA1c 及びグルコースの低下に関してグリベンクラミドより優れている。」 ２ 甲３（DRUGS OF THE FUTURE, 2008, 33(6),pp.473-477） 甲３は「BI-1356」と題する学術論文であり、以下の記載がある。 甲３ａ（４７５頁右欄３２～４４行） 「BI-1356の薬物動態と薬力学は、健康な男性被験者(21～65歳)に、BI-1356またはプラセボを1日1回12日間投与し、単回漸増投与量(2.5～600 mg)とするランダム化二重盲検プラセボ対照試験で評価された。BI-1356の薬物動態は3コンパートメントモデルに適合し、曝露量は1～10mgの投与量範囲では比例的未満で増加し、25～100 mgの投与量範囲では比例的以上に増加し、100～600mgの投与量範囲ではほぼ比例的に増加した。BI-1356の腎排泄は低く、主要な排泄経路ではなかった。BI-1356の血漿濃度は、血漿中DPP IV阻害活性と直接相関していた(18～20)。」 甲３ｂ（４７６頁左欄４５～最終行） 「経口 BI-1356(2.5、5、10 mg)を、14日間のウォシュアウト期間の後に、28日間1日1回投与した場合の安全性と忍容性のさらなる評価が、77人の2型糖尿病患者（40-69歳）の男女を対象に実施された無作為二重盲検プラセボ対照多回投与試験で行われた。BI-1356の忍容性は良好であった。プラセボ投与患者5名(31%)とBI-1356投与患者21名(34%)に少なくとも1つの有害事象が認められ、鼻咽頭炎(患者5名)、背部痛(患者5名)、上腹部痛(患者3名)、頭痛(患者3名)が主な有害事象であった。低血糖の症状を経験した患者はいなかった。ほとんどの有害事象は軽度であった(24)。」 ３ 乙１（Hospital Practice, 2011/2, Volume 39 Issue 1，pp.7-21） 乙１は、「Incretin Therapies in the Management of Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus」と題する学術論文であり、以下の記載がある。 乙１ａ（第７頁下から１５～４行） 「序論 高齢者2型糖尿病 (T2DM) は世界中で患者数が増加している主要な公衆衛生問題である。加齢は、肥満や運動不足のライフスタイルと同様に、2型糖尿病の蔓延の主な要因である。T2DMの有病率は年齢とともに増加し、70歳までに約 20％の水準に達する。2型糖尿病患者の半数は65歳以上である。高齢の患者は、心血管系の危険因子、2型糖尿病に関連する罹患率および死亡率、および腎機能障害、うっ血性心不全、認知障害、社会的孤立およびうつ病、身体障害、虚弱などの併存疾患の有病率が高くなる。また、彼らは多剤併用療法を頻繁に行うため、薬物相互作用のリスクが高まり、有害事象(AE)、特に、糖尿病治療薬の使用による重度の低血糖のリスクが高くなる。」 乙１ｂ（第８頁左欄１１～１９行） 「併存疾患、多剤併用療法、虚弱といった問題と低血糖のリスクが組み合わさることで、高齢者の治療選択肢はさらに限られる。新規インクレチン療法は、グルコース依存性の作用機序、低血糖のリスクが低いこと、良好な副作用プロファイルを示しながら血糖コントロールを改善する効果があることから、高齢の2型糖尿病患者に大きな利点をもたらす可能性があるという十分な根拠がある。」 乙１ｃ（１０頁左欄１行～１１頁左欄１９行） 「高齢者に使用される従来の糖尿病治療薬 この項では、新規インクレチン系治療薬以外の現在利用可能な2型糖尿病の薬物療法の主な利点と制約について簡単に要約する。 メトホルミン ５０年以上前から使用されているメトホルミンは、禁忌でない限り、高齢者を含む全ての２型糖尿病患者に対する第一選択薬として推奨されている。腎機能や心機能の低下などの禁忌事項により、高齢者におけるメトホルミンの使用には制限があるが、禁忌事項は年齢のみに基づいて判断されるべきではないことがますます認識されるようになっている。・・・ ・・・ スルホニル尿素 スルホニル尿素もまた数十年にわたって市場に出回っており、血糖値を下げる効果は十分に立証されている。しかし、これらの薬剤は低血糖および重度の低血糖のリスクがかなり高く、そのリスクは加齢や腎機能の低下に伴って急激に高まる。・・・高齢者におけるＳＵ薬の使用を制限する主な原因は、依然として重度の低血糖のリスクである。 ・・・ α－グルコシダーゼ阻害薬 炭水化物の吸収速度を低下させることで作用するα－グルコシダーゼ阻害薬は、単独療法または他の薬剤との併用療法として有効であり、特にでんぷん質の多い食事（高脂肪食や加工食品をベースとした食事にはあまり効果がない）に有効である。低血糖のリスクがなく、食後高血糖にも効果があるため、高齢者にも有用である可能性があるが、消化管に対する有害作用（鼓腸や下痢など）が非常に高頻度に発生するため、使用は限定的である。・・・ ・・・ チアゾリジンジオン チアゾリジンジオンもまた低血糖のリスクがなく、インスリン感受性を高める効果がある。高齢者におけるこれらの薬剤の使用には多くの制限があるが、その理由は、塩分/水分貯留、貧血、うっ血性心不全の２～３倍の増加、高齢女性における骨折リスクの増加、糖尿病性黄斑浮腫との関連性によるものである。・・・ ・・・ インスリン 2型糖尿病患者に対するインスリン療法は、単独で、または経口糖尿病治療薬(OAD)との併用で用いられる。高齢者では、経口糖尿病治療薬の禁忌、急性合併症、または不十分または不規則な食事摂取の場合に、経口糖尿病治療薬が効かない場合にインスリンを使用することができる。実際、インスリン療法は適応性が高く、経口糖尿病薬よりも安全である可能性がある。さらに、インスリン療法は、重篤な成人入院患者に推奨されているように、高血糖を迅速に是正することができる。しかし、インスリン療法の欠点は低血糖のリスクである。重症患者では、重度低血糖（血糖値0.4g/L未満）が１回以上発生すると、死亡の独立したリスク要因となる。高齢者におけるインスリン使用の最近のデータがフランスで発表された。インスリン使用率は年齢とともに増加し、2007年には65歳から69歳では8％であったのが、80歳以上では17％に達した。65歳以上の10％の人々では、インスリンが経口糖尿病薬と併用されていた。したがって、高齢者の10人に１人から6人に1人がインスリン治療を受けていたことになる。」 乙１ｄ（１１頁左欄２０行～右欄５行） 「インクレチンの役割と高齢者におけるインクレチン療法の潜在的利益 インクレチン（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド［ＧＩＰ］及びＧＬＰ－１）は、食物摂取に応じて腸から分泌される短時間作用型のホルモンである。これらの腸内ホルモンは、経口ブトウ糖負荷後に起こるインスリン分泌の増大、すなわち「インクレチン効果」の原因となる。・・・ これらの腸内分泌ホルモンは代謝作用により治療薬として魅力的であるが、ＧＬＰ－１とＧＩＰは、酵素ＤＰＰ－４により血漿中で急速に分解され、不活性化される。これらの限界を克服するために２つのアプローチが用いられ、現在ではインクレチンベースの治療薬は２つのカテゴリーに分類されている。ＤＰＰ－４による分解に抵抗性を持つ合成ペプチドである注射用ＧＬＰ－１アナログと、インクレチンの分解を防ぐことで内因性インクレチンレベルを増加させる経口ＤＰＰ－４阻害薬である。 これらの新しい薬剤は、ＳＵ剤やグリニド剤などのインスリン分泌促進剤とは異なり、インスリンとグルカゴン分泌をグルコース感受性調節によって作用する。そのため、低血糖のリスクを高めることなく、より生理的な血糖値の範囲を維持することができる。このため、２型糖尿病の高齢患者への使用に大きな関心が寄せられている。」 乙１ｅ（１６頁左欄４行～右欄１０行） 「もう一方の疾患スペクトラムでは、インスリンに対するビルダグリプチンの上乗せ療法を検討した患者296例の研究があり、その約３分の１は65歳以上であった。この試験の高齢患者（平均年齢71歳）のT2DMの平均罹病期間は18.2年、インスリン使用期間は7.2年（1日平均量66U/日）、ベースラインのHbA1cは8.4％であった。6ヶ月後、高齢患者においてHbA1cはベースラインから-0.7％減少した（P<0.001 vs プラセボ）。HbA1cの強力な低下にもかかわらず、65歳以上の患者の下位群におけるビルダグリプチン投与はプラセボ投与と比較して低血糖の確認頻度が低かった；低血糖イベントはビルダグリプチン投与患者の13％（患者1年あたり2.32イベント）に発生したのに対し、プラセボ投与患者では26％（患者１年あたり2.64イベント）に発生した。この試験の二重盲検延長試験では、HbA1cはベースラインから-0.9％低下し、この高齢下位群においても低血糖ベネフィットは明らかであった。確認された低血糖イベントの発生率は2.1/患者年であったのに対し、プラセボ群では3.3/年患者であった。」 乙１ｆ（１８頁左欄下から７行～右欄１１行） 「リナグリプチン キサンチンをベースとする新しい長時間作用型ＤＰＰ－４阻害薬であるリナグリプチンは、開発途中で現在第３相臨床試験中であり、臨床データはまだほとんど発表されていない。本薬は速やかに吸収されて２４時間で血漿中のＤＰＰ－４活性を８０％超阻害する。生体内ではほとんど代謝されないが、血漿蛋白と広範に結合し、主に肝臓で排泄される。腎排泄は軽微な排泄経路であり（約７％）、未変化のリナグリプチンの排泄はわずか約１％であるため、リナグリプチンの腎障害患者における用量調節は予想されない。 高齢者におけるデータはまだない。しかし、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖには、７０歳以上でＨｂＡｌｃが７％以上のＴ２ＤＭ患者を対象としたリナグリプチン対プラセボの２４週間無作為二重盲検試験が登録されている（ＮＣＴ０１０８４００５）。」 乙１ｇ（１８頁１２行～最終行） 「結論 高齢のT2DM患者は特に低血糖の影響を受けやすい。また、低血糖を自覚しにくいため、低血糖の発現頻度が高く、重症化しやすい。健康な集団と虚弱な集団の適切な血糖目標値をより明確にし、この虚弱な集団に使用する新しい抗糖尿病薬の有効性／安全性プロファイルとQOLへの影響を確認するためには、高齢患者のみを対象とした特別な研究が必要である。生理学的作用機序に基づき、低血糖のリスクが低いインクレチンベースの治療薬は、高齢T2DM患者にとって興味深い可能性を秘めている。 ・・・ DPP-4阻害薬に関する最初のデータは、これらの薬剤の有効性と忍容性／安全性プロファイルに年齢が及ぼす影響が限定的であるか全く無いことを全体として示唆している一方で、この年齢群ではさらに試験が継続中である。これまでのところ、高齢者を対象とした研究はビルダグリプチンについて発表された１試験のみである。さらに、T2DMにおける他の新しい薬剤とは異なり、75歳以上の患者におけるビルダグリプチンの使用に関する最新の情報が入手可能であり、この患者集団における良好な有効性、低血糖の最小限のリスク、良好な忍容性／安全性プロファイルを示している。」 ４ 乙５（Jpn. J Clin Pharmacol Ther, 2008, 39(1)，pp.2-5） 乙５は、「１．高齢者における薬物動態の特徴」と題する学術論文であり、以下の記載がある。 乙５ａ（３頁左欄１３～２８行） 「４．加齢に伴うクリアランスの低下 Ginsbergらがまとめた加齢とクリアランスの変動については一見に値する９）．多くのdatabaseから46の薬剤を主な代謝／排泄経路（チトクロームP450，抱合，腎排泄）で分類し，4,500人以上のさまざまな年代の対象者の薬物動態値を調査し，18～24歳の年代を基準として加齢に伴う変動を比較して報告している．それによると若年層の値と比較して，60歳前後までは薬物クリアランス，半減期ともに有意な変化が観察されないが，それ以降徐々に薬物クリアランスは低下し，薬物血中半減期は増加してしまうことが示されており（Fig.1），80～84歳では最大で50％低下，60％の増加が観察されている．またこの原因としてはチトクロームP450による代謝機能の低下と腎機能の低下が主な要因（抱合機能は維持されている）であろうと報告されている．」 ５ 乙６（国際公開第２０１０／０１５６６４号） 乙６には、以下の記載がある。 乙６ａ（４１頁１～７行） 「[14C]BI 1356の経口投与後、親化合物は、調べたすべてのマトリックスにおいて最も多量の放射性物質である。血漿中の親化合物[14C]BI 1356は、経口投与後試料放射能の平均74%を占める(試料プール:1.5+3+6時間)。プールされた試料中16.9％の試料放射能を有する血漿において不活性の主要代謝産物が確認される。親化合物[14C]BI 1356は、尿と大便中に変化せずに排泄され、経口投薬後の排泄された放射能は平均90%である。主要代謝産物を含む代謝産物は、個別に排泄物の＜10%を占める。」 ６ 乙７（TradjentaTM(linagliptin) tabletsの添付文書ハイライト，2011年５月改訂） 乙７はトラゼンタ（リナグリプチン）がアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）に販売承認された際の添付文書であり（要すれば、乙８号証参照）、以下の記載がある。 乙７ａ（３頁下から１７～９行） 「８．５ 高齢者への使用 トラゼンタの臨床試験に参加した総患者数（ｎ＝４０４０）のうち、１０８５例が６５歳以上、１３１例が７５歳以上であった。安全性及び有効性において、６５歳以上の患者と若年患者との間に全体的な差は認められなかった。本試験及び他の臨床経験報告では、高齢患者と若年患者との応答性の差は確認されていないが、一部の高齢者の感受性がより高いことは除外できない。この集団では用量調節は推奨されない。 ８．６ 腎障害 腎障害を有する患者には用量調節は推奨されない［臨床薬理学（１２．３）を参照］。 ８．７ 肝障害 肝障害を有する患者には用量調節は推奨されない［臨床薬理学（１２．３）を参照］。」 乙７ｂ（４頁下から１０行～５頁２６行） 「代謝 経口投与後、リナグリプチンの大部分（約９０％）は未変化体のまま排泄され、これは代謝が軽微な排泄経路であることを示している。吸収されたリナグリプチンのごく一部は薬理学的に不活性な代謝物に代謝され、その定常状態での曝露量はリナグリプチンに対して１３．３％である。 排泄 健常人に［１４Ｃ］－リナグリプチンを経口投与した後、投与放射能の約８５％が投与４日以内に腸肝系（８０％）又は尿（５％）を介して排出された。定常状態における腎クリアランスは約７０ｍｌ／分であった。 特定の集団 腎障害 比盲検薬物動態試験で、程度の異なる慢性腎障害を有する男女患者を対象に、リナグリプチン５ｍｇの薬物動態を評価した。試験には、腎機能正常（クレアチニンクリアランス［ＣｒＣｌ］≧８０ｍｌ／分）の健常者６名、軽度の腎機能障害（ＣｒＣｌ ３０～５０ｍｌ／分未満）患者６名、２型糖尿病で重度の腎機能障害（ＣｒＣｌ ３０ｍｌ／分未満）患者１０名、２型糖尿病で腎機能正常の患者１１名が参加した。クレアチニンクリアランスは、２４時間尿クレアチニンクリアランス測定、または、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔの指揮に基づいて血清クレアチニンから推定した。 定常状態において、軽度腎機能障害患者におけるリナグリプチンの曝露量は健常者と同等であった。 定常状態における中等度腎障害患者では、リナグリプチンの平均曝露量は健常人と比較して増加した（ＡＵＣγ,ｓｓ７１％、Ｃｍａｘ４６％）。この増加は、蓄積半減期、終末半減期の延長、蓄積因子の増加とは関連していなかった。リナグリプチンの腎排泄量は投与量の５％未満であり、腎機能低下には影響されなかった。 ２型糖尿病で重度の腎機能障害を有する患者は、２型糖尿病で腎機能が正常な患者に比べ、定常状態での曝露量が約４０％増加した（ＡＵＣγ,ｓｓ４２％、Ｃｍａｘ３５％）。いずれの２型糖尿病群においても、腎排泄量は投与量の７％未満であった。 母集団薬物動態解析の結果から支持される本試験の結果は、腎障害を有する患者では用量調節は推奨されないことを示している。 肝障害 軽度の肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＡ）では、リナグリプチンの定常状態曝露量（ＡＵＣγ,ｓｓ）は健常者と比較して約２５％低く、Ｃｍａｘは約３６％低かった。中等度肝障害（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＢ）の患者では、リナグリプチンのＡＵＣｓｓは健常人より約１４％低く、Ｃｍａｘ,ｓｓは約８％低かった。重度の肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＣ）では、リナグリプチンのＡＵＣ０－２４は健常者と同程度であり、Ｃｍａｘは健常者と比較して約２３％低かった。肝障害患者でみられた薬物動態パラメータの低下は、ＤＰＰ－４阻害作用の低下には結びつかなかった。肝障害患者においてはリナグリプチンの用量調節は必要ない。 ・・・ Geriatric（合議体訳：高齢者） 母集団薬物動態解析によると、リナグリプチンの薬物動態に年齢が臨床的に優位な影響を与えていないため、年齢に基づく用量調節は推奨されない。」 ７ 乙１０（「LevemirR（合議体注：○の中にＲ）」のラベル，2005，pp.1-15） 乙１０は、レベミル（インスリンデテミル）がアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）に販売承認された際の添付文書であり（要すれば、乙９号証参照）、以下の記載がされている。 乙１０ａ（１１頁１６～２４行） 「高齢者への使用 レベミルの中期及び長期臨床試験の被験者総数のうち、８５名（１型糖尿病）及び３６３名（２型糖尿病）が６５歳以上であった。安全性及び有効性において、これら被験者と若年被験者との間に全体的な差は認められず、他の報告された臨床試験でも高齢者と若年患者との間で反応に差は認められなかったが、一部の高齢者の感受性がより高いことは除外できない。高齢の糖尿病患者では、低血糖反応を避けるため、初期投与量、用量増量、維持用量は控えめにすべきである。高齢者では低血糖を認識するのが難しい場合がある。」 ８ 乙１２（「LantusR（合議体注：○の中にＲ）」のラベル, 2000, pp.1-14） 乙１２は、ランタス（インスリングラルギン）がアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）に販売承認された際の添付文書であり（要すれば、乙１１号証参照）、以下の記載がある。 乙１２ａ（１０頁下から８～１行） 「高齢者への使用 インスリングラルギンとＮＰＨヒトインスリンを比較した対象臨床試験では、１型及び２型糖尿病患者３８９０名中５９３名が６５歳以上であった。試験集団全体と比較したこの下位集団における安全性及び有効性の唯一の相違点は、インスリングラルギン及びＮＰＨヒトインスリンを投与した患者群の両方における、予想された心血管イベントの高い発生率であった。 高齢の糖尿病患者では、低血糖反応を避けるため、初期投与量、用量増量、維持投与は慎重にすべきである。高齢者では低血糖を認識するのが難しい場合がある（「注意事項」の「低血糖」の項参照）」 ９ 乙１４（THE CONSULTANT PHARMACIST, 2009, SUPPLEMENT B, pp.11-17） 乙１４は、「When Oral Agents Fail: Optimizing Insulin Therapy in the Older Adult」と題する学術論文であり、以下の記載がある。 乙１４ａ（１３頁左欄下から６行～右欄８行） 「基礎インスリン療法 現在、基礎療法には３つの異なる治療選択肢がある：中性プロタミン－ヘガードイン（ＮＰＨ）インスリンと、２つの異なるインスリン類似体：インスリングラルギン、インスリンデテミル。インスリンデテミルとインスリングラルギンは、ＮＰＨインスリンに比べて大きな利点を有する。 ＮＰＨでは、同じ人物が同じ部位に同じ条件下で投与した場合でも、吸収の速度と程度、及びそれに伴う血糖降下作用が最大５０％も変動し得る。これに対し、インスリングラルギンとインスリンデテミルはより予測しやすい作用を提供し、「ピークのない」作用プロファイルを有する。また、作用時間も長く、多くの患者で１日１回の投与を可能とする。」 乙１４ｂ（１６頁右欄下から１３行～１７頁左欄１４行） 「まとめ 高齢者は２型糖尿病患者の大きな割合を占める。２型糖尿病の高齢患者の健康状態、余命、併存疾患は様々であるため、糖尿病の目標と治療計画は個別化することが重要である。管理及び治療計画の厳格さは個々の患者に応じて決定すべきである。しかし、高齢、健康状態の悪化、重篤な併存疾患の存在により、患者が初期治療で治療目標を達成できない場合、臨床医が治療を進める可能性を低下させる。 基礎インスリン療法は１以上の経口薬が有効でなかった多くの高齢者にとって便利かつ適切である。食後高血糖が著しい患者には、基礎インスリンボーラス又は混合インスリン療法による食後血糖コントロールが適切となり得る。しかし、これらの治療法では低血糖のリスクを最小限に抑えるために、頻繁なＳＭＢＧ測定が重要である。ＧＬＰ－１類似体、ＤＰＰ－４阻害薬の使用が有益となる可能性があるが、これらの薬剤による高血糖の改善効果は限られている。経口薬による通常の治療で十分なコントロールが得られない２型糖尿病の高齢患者に対する最適な糖尿病治療法を決定するには、さらなる研究が必要である。」 第７ 当審の判断 １ 本件発明 前記第３のとおり、本件発明１～２２は、以下のとおりである（再掲）。 「【請求項１】 リナグリプチンであるDPP-4阻害薬を含有する、高齢患者における、基礎インスリンである長時間作用性インスリンと組み合わせた別々、逐次又は同時治療的使用のための医薬組成物。 【請求項２】 前記長時間作用性インスリンが、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される基礎インスリンである、請求項１に記載の医薬組成物。 【請求項３】 前記長時間作用性インスリン及び前記DPP-4阻害薬がそれぞれ別々の剤形中に存在する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 【請求項４】 1種以上の他の治療薬をさらに含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項５】 空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールの改善及び／又は維持のための、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項６】 糖尿病合併症の予防、減少、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延、軽減又は治療のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項７】 前記患者が、腎機能低下又は腎臓合併症を患うか又はそのリスクを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項８】 1型糖尿病、LADA又は2型糖尿病と診断された患者の治療又は予防のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項９】 患者が2型糖尿病を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１０】 適切な治療効果に必要なインスリン用量の減少を達成するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１１】 インスリン治療に関連する低血糖症及び／又は体重増加を減らすための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１２】 リナグリプチンであるDPP-4阻害薬を含有する、高齢患者における2型糖尿病の治療方法に使用するための医薬組成物であって、前記方法は、前記DPP-4阻害薬と、基礎インスリンである長時間作用性インスリンと、任意で1種以上のさらなる治療薬との投与を含んでなる、医薬組成物。 【請求項１３】 前記1種以上のさらなる治療薬がメトホルミン及びピオグリタゾンから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。 【請求項１４】 前記患者が、インスリン単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切な血糖コントロールを有する、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。 【請求項１５】 リナグリプチンであるDPP-4阻害薬を含有する、高齢患者における2型糖尿病の治療方法に使用するための医薬組成物であって、前記使用は、DPP-4阻害薬を、基礎インスリンである長時間作用性インスリンに単独で又はメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される1種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて添加することを含み、前記患者は、インスリン単独又はメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切にコントロールされる、医薬組成物。 【請求項１６】 前記長時間作用性インスリンが、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される基礎インスリンである、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１７】 リナグリプチンであるDPP-4阻害薬を含有する、高齢の1型糖尿病、LADA、又は2型糖尿病患者における血糖コントロールの改善並びに／或いは微小血管疾患及び大血管疾患から選択される糖尿病合併症の予防、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延又は治療のための、基礎インスリンである長時間作用性インスリンと組み合わせた使用のための医薬組成物。 【請求項１８】 適切な治療効果に必要なインスリン用量の減少が達成される、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１９】 インスリン治療に関連する低血糖症及び／又は体重増加が低減される、請求項１２～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項２０】 前記患者が損なわれた又は低下した腎機能を有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項２１】 前記高齢患者が≧60～65歳である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項２２】 リナグリプチンが1日の経口量5mgで投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。」 ２ 本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載 本件特許明細書の発明の詳細な説明には、本件発明について以下の記載がある。なお、下線は当審合議体が付したものであり、「・・・」は記載の省略を示す。 （１）（段落【０００２】～【００１１】） 「【背景技術】 【0002】 2型糖尿病は、正常範囲の血漿グルコースレベルを維持するのに必要な要求を満たさない結果としてインスリン抵抗性とインスリン分泌障害という二重の内分泌作用と関係する複雑な病態生理に起因する一般的な慢性かつ進行性疾患である。これは慢性高血糖及びその関連微小血管及び大血管合併症又は慢性障害、例えば糖尿病性腎症、網膜症若しくは神経障害、又は大血管(例えば心血管又は脳血管)合併症につながる。血管疾患成分は重要な役割を果たすが、それだけが糖尿病関連障害の領域の因子であるわけではない。高頻度の合併症は平均余命の有意な短縮につながる。糖尿病は現在、糖尿病誘発合併症のため先進工業国における成人発症性視力喪失、腎不全、及び切断術の最多原因であり、心血管疾患リスクの2～5倍上昇に関連している。 【0003】 2型糖尿病の治療は典型的に食事制限及び運動で始め、その後に経口抗糖尿病単剤療法が続き、通常の単剤療法は最初は一部の患者で血中グルコースをコントロールし得るが、それは高い二次的失敗率と関連する。少なくとも一部の患者では、かつ限られた期間、多剤を併用して、単一薬剤による長期療法中に持続できない血中グルコースの減少を達成することによって、血糖コントロールを維持するための単一薬剤療法の限界を克服することができる。利用可能なデータは、2型糖尿病のほとんどの患者では、現在の単剤療法に失敗し、多剤による治療を必要とするという結論を支持している。 しかし、2型糖尿病は進行性疾患であるため、通常の併用療法に対して良い初期反応を示した患者でさえ、血中グルコースレベルが長期間安定性を維持するのは非常に困難なので、最終的に薬用量の増加又はインスリンを用いたさらなる治療を必要とするであろう。現存する併用療法は血糖コントロールを向上させる可能性を有するが、限界がないわけではない(特に長期効力に関して)。さらに、伝統的療法は、それらの効力及び許容性を損ない得る低血糖又は体重増加等の副作用の高いリスクを示し得る。 このように、多くの患者では、これらの現存する薬物療法は治療にもかかわらず代謝コントロールの進行的悪化という結果となり、特に長期にわたって代謝状態を十分にコントロールせず、ひいては通常の経口又は非経口抗糖尿病薬物療法にもかかわらず血糖コントロールが不適切な糖尿病を含めた進行型又は後期2型糖尿病において血糖コントロールを達成及び維持し損なう。 従って、高血糖の集中治療は慢性障害の発生率を減らすことができるが、多くの2型糖尿病患者は、部分的に通常の抗高血糖療法の長期効力の限界、耐容性及び投与の不便さのため不適切に治療された状態のままである。 この高頻度の治療の失敗は、2型糖尿病患者の長期の高血糖関連合併症又は慢性障害(例えば糖尿病性腎障害、網膜症若しくは神経障害等の微小血管又は大血管合併症、或いは例えば心筋梗塞、脳卒中若しくは死亡等の脳血管又は心血管合併症が挙げられる)の高い比率の主要原因である。 【0004】 療法(例えば一次又は二次療法、並びに／或いは単剤又は(初期若しくは付加型)併用療法等)で通常用いられる経口抗糖尿病薬として、限定するものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びα-グルコシダーゼ阻害薬が挙げられる。 しかしながら、これらの従来の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬の使用は種々の有害作用を伴う可能性がある。例えば、メトホルミンは乳酸アシドーシス又は胃腸の副作用を伴うことがあり；スルホニル尿素、グリニド及びインスリン又はインスリン類似体は低血糖及び体重増加を伴うことがあり；チアゾリジンジオンは浮腫、骨折、体重増加及び心不全／心臓への影響を伴うことがあり；α-グルコシダーゼ遮断薬及びGLP-1又はGLP-1類似体は胃腸の有害作用(例えば消化不良、鼓腸若しくは下痢、又は悪心若しくは嘔吐)を伴う可能性がある。 【発明の概要】 【発明が解決しようとする課題】 【0005】 従って、当技術分野では有効、安全かつ耐えられる抗糖尿療法を提供することが依然として要望されている。 さらに、2型糖尿病の療法の範囲内では、それは状態を効率的に治療するため、状態に固有の合併症を回避するため、及び疾患の進行を遅延させるために必要である。 さらに、2型糖尿病の療法の範囲内では、それは糖尿病表現型、血糖コントロール及び／又は代謝コントロール、並びに／或いは(血中)グルコースプロファイルの持続性改善(好ましくは長期にわたって及び／又は慢性治療中)のために必要である。 さらに、抗糖尿病治療は、糖尿病の進行期に見られることが多い長期合併症を予防するのみならず、腎機能低下等の合併症を発症しているか又は発症するリスクのある当該糖尿病患者の療法選択肢でもあることが依然として要望されている。 さらに、従来の抗糖尿病療法に伴う有害作用のリスクの予防又は低減を可能にすることが依然として要望されている。 【0006】 CD26としても知られる酵素DPP-4(ジペプチジルペプチダーゼIV)は、N末端にプロリン又はアラニン残基を有するいくつかのタンパク質のN末端からのジペプチドの切断をもたらすことが分かっているセリンプロテアーゼである。この特性のためDPP-4阻害薬はペプチドGLP-1等の生理活性ペプチドの血漿レベルを妨害し、糖尿病治療にとって有望な薬物と考えられる。 例えば、DPP-4阻害薬及びその使用は、WO 2002/068420、・・・、又はWO 2009/121945に開示されている。 長時間作用性インスリンは、本発明の意義の範囲内では通常約1～6時間以内で働き始め、通常24時間まで又はそれ以上(例えば36時間まで)有効なインスリン又はインスリン類似体の製剤を指す。長時間作用性インスリンは通常、連続レベルのインスリン活性をもたらし(24～36時間までの間)、かつ通常約8～12時間後に最大強度で(フラットな作用プロファイルで)作動し、時にはそれより長く作動する。長時間作用性インスリンは通常、朝又は就寝前に投与される。長時間作用性インスリンの例としては、限定するものではないが、インスリン類似体であるインスリングラルギン、インスリンデテミル又はインスリンデグルデク、及び緩徐吸収用に調合された普通のヒトインスリンであるウルトラレンテインスリンが挙げられる。長時間作用性インスリンは、食事とは対照的に、基礎インスリン要求(例えば高血糖をコントロールするため)に備えるのに適している。長時間作用性インスリンは典型的に1日2回又は1回、週3回超えから週1回(超長時間作用性インスリン)までの範囲で投与可能である。インスリンの投与経路には、限定するものではないが、観血的送達(例えば非経口経路により、好ましくは皮下注射による等)又は非観血的送達(例えば経口、頬側／舌下、肺、静脈内又は経皮(例えばイオントフォレーシス、ソノフォレーシス又は小胞担体による)経路)があり、皮下注射用長時間作用性インスリンが好ましい。 【0007】 一実施形態では、本発明の長時間作用性インスリンは、好ましくは基礎放出プロファイルを有する技術上周知のいずれの基礎インスリンをも意味する。基礎放出プロファイルは、製剤から患者の全身循環へのインスリン又はインスリン類似体の放出の動力学、量及び速度を意味する。患者の平均血漿インスリンレベルの経時的なグラフにおいて、基礎放出プロファイルは典型的に最小ピーク(「ピークレスプロファイル」又は「フラットプロファイル」と呼ばれることが多い)を有し、緩徐かつ連続的に長期間にわたってインスリンを放出する。 さらなる実施形態では、長時間作用性インスリンはヒトインスリンのアシル化誘導体である。アシル化インスリン誘導体は、親油基が位置B29のリジン残基に結合しているような誘導体であり得る。市販製品は、LysB29(Nε-テトラデカノイル)デス(B30)ヒトインスリンを含むLevemir(登録商標)である(インスリンデテミル参照)。別の例はNεB29-(Nα-(ω-カルボキシペンタデカノイル)-L-γ-グルタミル)デス(B30)ヒトインスリンである(インスリンデグルデク参照)。 さらなる実施形態では、長時間作用性インスリンは、B鎖のC末端に結合したArg等の正電荷を持つアミノ酸を含むようなものである。市販製品は、GlyA21、ArgB31、ArgB32ヒトインスリンを含むLantus(登録商標)である(インスリングラルギン参照)。 インスリングラルギン(LANTUS(登録商標)としてSanofi-Aventisにより市販)は、1日1回皮下投与用に認可かつ市販されている。インスリングラルギンは、24時間にわたって比較的一定したグルコース低減活性をもたらし、毎日同じ時間に投与するという条件で一日中いつでも投与可能である。 インスリンデテミル(LEVEMIR(登録商標)としてNovo Nordiskにより市販)は、1日2回又は1日1回、好ましくは夕食と同時又は就寝時の皮下投与用に認可かつ市販されている。 インスリンデグルデク(NN1250)は中性の可溶性超長時間作用性インスリンであり、作用持続時間が24時間より長い。デグルデクは非常にフラットな予測可能かつ滑らかな作用プロファイルを有する。それは1日1回以下(例えば週3回)の皮下投与用に意図されている。 さらに、長時間作用性インスリンのさらなる例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。 ・・・ 【0008】 長時間作用性インスリン類似体は典型的に、食物摂取が生じないときに血糖をコントロールするために2型糖尿病、1型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)患者に基本的抗糖尿病療法として与えられる。上述したように、このタイプのインスリンは36時間までの間連続レベルのインスリン活性をもたらす。長時間作用性インスリンは約8～12時間後に最大強度で作動する。それらの利点のため、これらのインスリン類似体による治療は有利な効果、例えばより少ない低血糖、より少ない体重増加又はより良い代謝コントロールをもたらすことができ、結果としておそらく目、腎臓又は足の問題及び心筋梗塞、脳卒中又は死亡等の後期糖尿病合併症を減らすことになる。しかしながらDPP-4阻害薬はインスリン増加機構によっても働く多種多様な群の抗糖尿病薬であり、内因性インスリン分泌を引き起こすためにまだ機能しているβ細胞については制限される。DPP-4阻害薬はグルカゴンレベルを下げ、GLP-1の増加とそれに続く機構を経て、食物摂取中の食後グルコースピークを低減する。この2つの原理の組合せは、有効な空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールにおける好ましいアプローチである。また、補完的作用機序によって耐糖能の改善、代謝(血糖)状態の改善及び／又は持続可能効力を達成することができ並びに／或いはより長い時間にわたって維持することができる。リナグリプチンは、1日1回、隔日又はそれより長い間隔で投与可能な優れた薬物動態プロファイル(例えば72時間までの半減期、DPP-4タンパク質への化学量論的可逆性結合)を示す唯一のDPP-4阻害薬である。さらに、種々のDPP-4基質(例えばSDF-1、BNP)は、増加した半減期及びDPP-4の阻害後の作用を有し、ひいては心血管事象にさらなる利益の可能性があることが示されている。従って本発明のリナグリプチンとインスリンの組合せは後期大血管合併症をさらに減らすと考えられる。 ・・・ 【0011】 本発明の療法を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態としては、限定するものではないが、普通のメトホルミン療法が適していない糖尿病患者、例えばメトホルミンに対して低耐容性、不耐容性又は禁忌のため或いは(穏やかに)損なわれた／低下した腎機能のため用量を減らしたメトホルミン療法を必要とする糖尿病患者(例えば≧60～65歳の高齢患者を含めて)が挙げられる。 ・・・」 （２）（段落【００１３】） 「【課題を解決するための手段】 【0013】 本発明の範囲内では、今や本明細書に記載の特定DPP-4阻害薬並びにこれらのDPP-4阻害薬及び本明細書に記載の長時間作用性インスリン(例えばインスリングラルギン、インスリンデテミル又はインスリンデグルデク等)の本発明の医薬組合せ、組成物又は併用は、それらを本発明の目的及び／又は上記要望の1つ以上を満たすのに適合させる特性を有することが分かった。 従って、本発明は、それぞれ本明細書に記載の特定DPP-4阻害薬(特にBI 1356)及び長時間作用性インスリン(例えばインスリングラルギン、インスリンデテミル又はインスリンデグルデク等)を含む組合せ、特に本明細書に記載の療法での同時、別々又は逐次使用のための組合せに関する。 本発明はさらに、本明細書に記載の療法で用いる、それぞれ本明細書に記載の長時間作用性インスリン(例えばインスリングラルギン、インスリンデテミル又はインスリンデグルデク)と組み合わせた特定のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)に関する。 本発明はさらに、代謝疾患、特に2型糖尿病及び／又はそれに関連する状態(例えば糖尿病合併症)の治療及び／又は予防方法であって、それが必要な患者(特にヒト患者)、例えば本明細書に記載の患者への有効量の本明細書に記載の長時間作用性インスリン(例えばインスリングラルギン、インスリンデテミル又はインスリンデグルデク等)と、有効量の本明細書に記載のDPP-4阻害薬との併用(例えば同時、別々又は逐次)投与を含む方法に関する。」 （３）（段落【００２１】） 「【0021】 さらに、本発明は、糖尿病表現型の改善、血糖コントロール及び／又は代謝コントロールの改善、(血中)グルコースプロファイルの改善(例えば空腹時及び／又は食後血中グルコースレベルの改善)及び／又はグルカゴン抑制の改善(例えば長期間及び／又は慢性治療中)方法に使用するためのそれぞれ本明細書に記載のDPP-4阻害薬及び長時間作用性インスリンであって、好ましくは前記方法がDPP-4阻害薬及び長時間作用性インスリンを患者(例えば1型糖尿病、LADA、特に2型糖尿病患者、肥満又は過体重の有無にかかわらず)に投与する工程を含む、DPP-4阻害薬及び長時間作用性インスリンに関する。 さらに、本発明は、有効及び／又は安全な治療に必要な本明細書に記載の長時間作用性インスリンの量の節約又は減少方法に使用するための本明細書に記載のDPP-4阻害薬であって、前記方法がDPP-4阻害薬及び長時間作用性インスリンを患者(例えば1型糖尿病、LADA、特に2型糖尿病患者、肥満又は過体重の有無にかかわらず)に投与する工程を含む、DPP-4阻害薬に関する。 さらに、本発明は、本明細書に記載の治療又は予防方法に使用するための本明細書に記載のDPP-4阻害薬であって、前記使用が、例えばインスリン単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬(例えばメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される)との組合せでは不適切にコントロールされ得る患者(例えば1型糖尿病、LADA、特に2型糖尿病患者、肥満又は過体重の有無にかかわらず)の血糖コントロールを改善するため、DPP-4阻害薬を本明細書に記載の長時間作用性インスリンに単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬(例えばメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される)と組み合わせて添加することを含む、DPP-4阻害薬に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の治療又は予防方法に使用するための本明細書に記載のDPP-4阻害薬であって、前記使用が、例えばインスリン単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬(例えばメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される)との組合せでは不適切にコントロールされ得る患者(例えば1型糖尿病、LADA、特に2型糖尿病患者、肥満又は過体重の有無にかかわらず)の血糖コントロールを改善するため、DPP-4阻害薬を本明細書に記載の長時間作用性インスリンに単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬(例えばメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される)と組み合わせて添加することを含む、DPP-4阻害薬に関する。 ・・・」 （４）（段落【００６３】～【００６８】） 「【0063】 好ましくは本発明のDPP-4阻害薬は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン及びデュトグリプチン、又はここで述べたDPP-4阻害薬の1種の医薬的に許容できる塩、又はそのプロドラッグから成る群(群G1)より選択される。 本発明の範囲内の特に好ましいDPP-4阻害薬はリナグリプチンである。本明細書で使用する用語「リナグリプチン」は、リナグリプチン又はその医薬的に許容できる塩を意味し、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形が含まれ、好ましくはリナグリプチンは1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンを意味する。結晶形はWO 2007/128721に記載されている。リナグリプチンの製造方法は、例えば特許出願WO 2004/018468及びWO 2006/048427に記載されている。リナグリプチンは、並外れた効力及び長時間持続効果と、好ましい薬理学的特性、受容体選択性及び好ましい副作用プロファイルとを併せ持ち、或いは単剤又は二剤又は三剤併用療法で予想外の治療的利点又は改善をもたらすので、構造上同等なDPP-4阻害薬とは区別される。 如何なる誤解をも避けるために、特定のDPP-4阻害薬と関連して上で引用した前記文書及び下記文書のそれぞれの開示全体を参照によって明確に本明細書に援用する。 本発明の意義の範囲内の長時間作用性インスリンには、限定するものではないが、本明細書で前述及び後述するいずれの長時間作用性インスリンも含まれ、好ましくは皮下的に活性な長時間作用性インスリンである。 長時間作用性インスリンの例としては、(群G2)：インスリングラルギン；インスリンデテミル；インスリンデグルデク；WO 2009/152128に開示されている高分子量のポリ(エチレングリコール)でPEG化されたインスリンリスプロ誘導体；GlyA21、ArgB31、ArgB32-NH2ヒトインスリンの形のアミド化インスリングラルギン；LysB29(Nε-リトコリル-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン；NεB29-ω-カルボキシペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルデス(B30)ヒトインスリン；WO 2009/087082に開示されているアミド化インスリン類似体(特にその中の請求項14から選択されるもの)、又はWO 2009/087081に開示されているアミド化インスリン類似体(特にその中の請求項16から選択されるもの)が挙げられる。 本発明の長時間作用性インスリンの好ましい例はインスリングラルギン、インスリンデテミル及びインスリンデグルデクである。 特に指定のない限り、本発明によれば、本明細書で上述及び後述する活性薬(DPP-4阻害薬及び長時間作用性インスリン類似体を含め)の定義は、それらの医薬的に許容できる塩、並びにそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物及び多形をも考慮し得るものと解釈すべきである。特に本明細書で与えられる治療薬という用語はそれぞれの活性薬を意味する。その塩、水和物及び多形に関しては、特に本明細書で参照されているものを参照されたい。 実施形態では、本発明の組合せ、組成物、方法及び使用は、DPP-4阻害薬及び長時間作用性インスリンが、好ましくは表1のエントリーに従って選択される組合せに関する。 【0064】 表1： ［図：0001437913000005.jpg］ 【0065】 特定の実施形態(実施形態E)では、本発明の組合せ、組成物、方法及び使用は、DPP-4阻害薬がリナグリプチンである組合せに関する。この特定の実施形態(実施形態E)によれば、長時間作用性インスリンは、好ましくは表2のエントリーE1～E3に従って選択される。 【0066】 表2: ［図：0001437913000006.jpg］ ・・・ 【0068】 本発明の併用投与は、活性成分を一緒に投与することによって、例えば活性成分を1つの単一製剤若しくは剤形又は2つの別々の製剤若しくは剤形で同時に投与することによって行なわれる。或いは、活性成分を逐次投与することによって、例えば2つの別々の製剤又は剤形で連続的に投与することによって行なわれる。 本発明の併用療法では、活性成分を別々に投与する(活性成分を別々に調合することを意味する)か又は全部で調合する(活性成分を同一製剤又は同一剤形に調合することを意味する)ことができる。従って、本発明の組合せの一方の要素の投与は、組合せの他方の要素の投与前、投与と同時、又は投与後であってよい。一実施形態では、本発明の併用療法のためにDPP-4阻害薬と長時間作用性インスリンを異なる製剤又は異なる剤形で投与する。別の実施形態では、本発明の併用療法のためにDPP-4阻害薬と長時間作用性インスリンを同一製剤又は同一剤形で投与する。 特に指定のない限り、併用療法は一次、二次若しくは三次療法、又は初期若しくは付加型併用療法又は補充療法を表し得る。」 （５）（段落【００７６】～【００７８】） 「【0076】 本発明のDPP-4阻害薬の特殊な実施形態は、低用量レベル、例えば患者毎に1日当たり＜100mg又は＜70mgの経口用量レベル、好ましくは患者毎に1日当たり(必要ならば、同一サイズでよい1～4の単一用量、特に1又は2の単一用量に分割される)＜50mg、さらに好ましくは＜30mg又は＜20mg、なおさらに好ましくは1mg～10mg、特に1mg～5mg(さらに特に5mg)の経口用量レベルで治療的に有効であり、優先的には、1日1回又は2回(さらに優先的には1日1回)、有利には、1日のいつでも、食物の有無にかかわらず経口投与される当該DPP-4阻害薬を表す。従って、例えば、1日の経口量5mgのBI 1356を1日1回の投与計画(すなわち5mgのBI 1356を1日1回)又は1日2回の投与計画(すなわち、2.5mgのBI 1356を1日2回)で1日のいつでも、食物の有無にかかわらず与えることができる。 ・・・ 【0077】 本発明の意義の範囲内で強調すべき特に好ましいDPP-4阻害薬は1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(BI 1356又はリナグリプチンとしても知られる)である。BI 1356は高い効力、作用の24時間の持続時間、及び広い治療窓を示す。12日間1日1回複数の経口用量1、2.5、5又は10mgのBI 1356を受ける2型糖尿病患者において、BI 1356は好ましい薬力学的及び薬物動態学的プロファイル(例えば下表3参照)を示し、定常状態を迅速に達成し(例えば全ての用量群で治療の2日目～5日目に定常状態血漿レベル(13日目に投与前血漿濃度の＞90%)に到達)、蓄積がほとんどなく(例えば1mg以上の用量で平均蓄積率RA,AUC≦1.4)及びDPP-4阻害について長時間持続効果を保ち(例えば5mg及び10mgの用量レベルでほとんど完全な(＞90%)DPP-4阻害、すなわち定常状態でそれぞれ92.3及び97.3%の阻害、かつ薬物摂取後24時間の間隔にわたって＞80%の阻害)、並びに≧2.5mgの用量で食後2時間の血中グルコース可動域が≧80%有意に減少し(1日目で既に)、及び1日目に尿に排泄された未変化親化合物の累積量が投与用量の1%未満であり、12日目に約3～6%以下に増加する(投与された経口用量について腎クリアランスCLR,ssは約14～約70mL/分、例えば5mg用量で腎クリアランスは約70ml/分である)。2型糖尿病のヒトにおいて、BI 1356はプラセボのような安全性及び耐容性を示す。約≧5mgの低用量にもかかわらず、BI 1356は、完全に24時間DPP-4阻害が持続する真の1日1回経口薬として作用する。治療経口用量レベルで、BI 1356は主に肝臓を経て排泄され、わずかな程度だけ(投与された経口用量の約＜7%)腎臓を経て排泄される。BI 1356は主に胆汁を介してそのまま排泄される。BI 1356の腎臓を経て排除されるフラクションは、経時的及び用量増加につれてほんのわずかしか増加しないので、患者の腎機能に基づいてBI 1356の用量を修正する必要がないと予想される。その低い蓄積の可能性と広い安全域を併せ持つBI 1356の非腎臓排除は、腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団において有意な利益と成り得る。 【0078】 表3：定常状態におけるBI 1356の薬物動態学パラメーターの幾何平均(gMean)及び幾何変動係数(gCV)(12日目) ［図：0001437913000007.jpg］ 」 （６）（段落【００８７】～【００９１】） 「【実施例】 【0087】 リナグリプチンs.c.投与及びその血漿中のDPP-4阻害 リナグリプチンの皮下(s.c.)投与及び血漿中のDPP-4阻害は、作用の効力及び持続時間の点で経口投与に匹敵し得る。このことは、リナグリプチンをs.c.インスリンとの配合剤で用いるのに適したものにし得る。 雄性ZDFラット(n=5)を種々濃度のBI 1356を用いて皮下(s.c.)投与計画(0.5ml/kgのNaCl溶液中0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg及び1mg/kg)で治療し、3mg/kgの経口(p.o.)投与(0.5%ナトロゾール中、体積5ml/kgの適用)と比較した。 EDTA血漿中のDPP-4活性を薬物投与1、3、5、7、24、31、48、72時間後に検出した(イソフルラン麻酔下静脈穿刺により舌下静脈から採血した)。 0.01mg/kg(s.c.投与)からの用量のBI 1356は、コントロールに比べてDPP-4活性の有意な阻害を示した。0.1mg/kg及び1mg/kgの用量(s.c.投与)のBI 1356は、7時間にわたって64%を超える持続的なDPP-4阻害を示した。1mg/kgのs.c.用量は、作用の効力及び持続時間の点で3mg/kgの経口用量に匹敵した。 図1：リナグリプチンs.c.投与後の血漿中のDPP-4活性。 【0088】 体重、総体脂肪、肝臓脂肪及び筋細胞内脂肪に及ぼすリナグリプチンの効果 さらなる研究では、食事性肥満(DIO)の非糖尿病モデルにおける体重、総体脂肪、筋細胞内脂肪、及び肝臓脂肪に及ぼすリナグリプチンによる慢性治療の効力を食欲抑制薬シブトラミンと比較して調査する。 ラットに高脂肪食事を3カ月間与え、さらに6週間、高脂肪食事を続けながらビヒクル、リナグリプチン(10mg/kg)、又はシブトラミン(5mg/kg)のどれかを与える。治療前と研究の最後に総体脂肪、筋肉脂肪、及び肝臓脂肪の磁気共鳴分光法(MRS)分析を行なう。 シブトラミンはコントロールに対して有意な体重減少(-12%)をもたらすが、リナグリプチンは有意な効果を示さない(-3%)。総体脂肪もシブトラミンによって有意に減少するが(-12%)、リナグリプチン治療動物は有意な減少を示さない(-5%)。しかしながら、リナグリプチン及びシブトラミンは両方とも筋細胞内脂肪を大きく減少させる(それぞれ、-24%及び-34%)。さらに、リナグリプチンによる治療は肝臓脂肪を非常に減少させ(-39%)、一方でシブトラミン(-30%)の効果は有意性に達しない(表4参照)。従って、リナグリプチンは、体重には中立的であるが、筋細胞内脂肪及び肝臓脂肪の蓄積を改善する。 【0089】 表4：体重、総体脂肪、肝臓脂肪及び筋細胞内脂肪に及ぼすリナグリプチンの効果 ［図：0001437913000008.jpg］ 【0090】 結論として、リナグリプチン治療は筋細胞内脂肪及び肝臓脂肪の大きな減少を誘発し、両方とも体重減少とは無関係である。筋肉脂肪及び肝臓脂肪に及ぼすシブトラミンの効果は主に、この化合物によって誘発される既知の体重減少に起因する。 【0091】 糖尿病の発症の遅延及び非肥満1型糖尿病におけるβ細胞機能の保存： 膵T細胞遊走の減少及びサイトカイン産生の変化が膵島炎発症の重要な役割を果たすと考えられているとはいえ、膵細胞プールに関する正確な機構及び効果は未だに完全には理解されていない。リナグリプチンが膵臓炎症及びβ細胞質量に及ぼす効果を評価する試みにおいて、膵臓細胞変化の終末立体解析学的評価に加えて60日の実験期間にわたって非肥満糖尿病(NOD)マウスの糖尿病の進行を調査する。 研究には60匹の雌性NODマウス(10週齢)を含め、研究期間中ずっと通常の固形飼料食事又はリナグリプチン含有食事(0.083gのリナグリプチン/kg(固形飼料)；経口で3～10mg/kgに相当する)を与える。隔週で血漿サンプルを得て糖尿病の発症(BG＞11mmol/l)を決定する。最後に、活性GLP-1レベルの評価のため膵臓を除去して終末血液サンプルを得る。 研究期間の最後には、糖尿病の発症率がコントロール群(30匹のうち18匹、p=0.021)に比べてリナグリプチン治療マウス(30匹のうち9匹)で有意に減少する。その後のβ細胞質量の立体解析学的評価(インスリン免疫反応性によって同定)は、リナグリプチン治療マウスの有意に大きいβ細胞質量(ビヒクル0.18±0.03mg；リナグリプチン0.48±0.09mg、p0.01)及び総膵島質量(ビヒクル0.40±0.04mg；リナグリプチン0.70±0.09mg、p0.01)を実証する。リナグリプチンは膵島周囲浸潤性リンパ球を減少させる傾向がある(1.06±0.15；リナグリプチン0.79±0.12mg、p=0.17)。予想通りにリナグリプチン治療マウスでは活性血漿GLP-1が終末により高い。 要約すれば、データはリナグリプチンが1型糖尿病モデル(NODマウス)で糖尿病の発症を遅延させ得ることを実証する。この動物モデルで観察できる明白なβ細胞節約効果は、該DPP-4阻害が活性GLP-1レベルを増やすことによってβ細胞を保護するのみならず、直接又は間接的な抗炎症作用をも発揮し得ることを示している。」 （７）（段落【００９２】） 「【0092】 次に、本発明の態様を示す。 １. 長時間作用性インスリンと、好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害薬とを、これらの活性成分の別々、逐次又は同時治療的使用のために含んでなる組合せ。 ・・・ １０. 1種以上の他の治療薬、例えばメトホルミン又はピオグリタゾン等をさらに含む、上記1～9のいずれか1項に記載の組合せ。 ・・・ １８. DPP-4阻害薬と、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される長時間作用性インスリンと、任意で1種以上のさらなる治療薬(例えばメトホルミン又はピオグリタゾン)との投与(例えば別々、逐次又は同時投与)を含んでなる2型糖尿病の治療方法に使用するための、好ましくはリナグリプチンである前記DPP-4阻害薬。 ・・・」 （８）（図１） 「 ［図：0001437913000009.jpg］ 」 ３ 本件特許の出願日当時の技術常識について 前記第６の各甲・乙号証の記載事項に基づけば、本件特許の出願日当時には、以下の技術常識が存在したものといえる。 （１） 糖尿病治療における併用療法について 慢性かつ進行性の疾患である2型糖尿病の有病率は年齢とともに増加し、その患者の半数は６５歳以上である（前記第６の１甲１ａ、第６の３乙１ａ、第６の９乙１４ｂ）。長期にわたる治療と疾患の進行に伴い多剤併用療法が頻繁に行われるが（前記第６の１甲１ａ、第６の３乙１ａ）、従来の多剤併用療法では低血糖のリスクが高くなること（前記第６の１甲１ａ、第６の３乙１ａ）、及び高齢の糖尿病患者では腎機能が低下し（前記第６の１甲１ｂ、第６の４乙５ａ）、併存疾患の有病率も高く、抗糖尿病薬の使用による有害事象、特に低血糖のリスクも高まることから（前記第６の１甲１ａ、第６の３乙１ａ～ｄ及びｇ、第６の９乙１４ｂ）、個々の患者の状態に応じて、各抗糖尿病薬の有害事象のリスクを考慮しながら、複数の抗糖尿病薬を併用することは、本件特許の出願日当時の技術常識であった。 （２） リナグリプチンの高齢患者への使用について ＤＰＰ－４阻害薬を含むインクレチン療法は、低血糖のリスクが低く、良好な副作用プロファイルを示しながら血糖コントロールを改善する効果があることから、高齢患者への使用に有望な新しい治療法である（前記第６の３乙１ｂ、ｄ、ｅ及びｇ）ところ、ＤＰＰ－４阻害薬の一つであり、「BI 1356」としても知られる（前記第６の１甲１ｄ）リナグリプチンについては、「主に肝臓で排泄」され、「腎排泄は軽微な排泄経路である」こと（前記第６の１甲１ｄ、第６の２甲３ａ、第６の３乙１ｆ、第６の５乙６ａ及び第６の６乙７ｂ）、及び「薬物動態に年齢が臨床的に有意な影響を与えていない」ことから、「腎障害」の有無や「年齢」に基づく「用量調節は推奨されない」とされ（前記第６の１甲１ｄ、第６の３乙１ｆ及び第６の６乙７ｂ）、「77人の2型糖尿病患者（40-69歳）の男女を対象に実施された無作為二重盲検プラセボ対照多回投与試験」においても、「忍容性は良好であ」り、「低血糖の症状を経験した患者はいなかった」こと、及び「ほとんどの有害事象は軽度であった」ことが報告され（前記第６の２甲３ｂ）、６５歳以上の高齢患者も含めた安全性及び有用性が確認されて販売されていた（前記第６の６乙７ａ及びｂ）。 このように、リナグリプチンが腎機能の低下や低血糖のリスクが高い高齢患者においても安全に使用できることは、本件特許の出願日当時の技術常識であった。 （３） 長時間作用性インスリンの高齢患者への使用について 「インスリン療法は適応性が高く、他の経口糖尿病治療薬よりも安全である可能性があ」り、「インスリンの使用率は年齢とともに増加し」、多くの高齢者において「インスリンが経口糖尿病薬と併用されてい」るところ（前記第６の３乙１ｃ、第６の９乙１４ｂ）、「「ピークのない」作用プロファイルを有」し、「作用時間も長く、多くの患者で１日１回の投与が可能」な「インスリングラルギンとインスリンデテミル」（前記第６の９乙１４ａ）は、他のインスリン療法と比べても低血糖のリスクが低く、６５歳以上の高齢患者も含めた安全性及び有用性が確認されて販売されていた（前記第６の７乙１０ａ及び第６の８乙１２ａ）。 これらの長期作用性インスリンが、他の経口糖尿病薬とも併用され、低血糖のリスクが高い高齢患者において、安全に使用できることは、本件特許の出願日当時の技術常識であった。 ４ 無効理由１（実施可能要件）について （１） 特許法第３６条第４項第１号の判断基準について 特許法第３６条第４項第１号には、発明の詳細な説明の記載について、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（以下「当業者」という。）がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであることが規定されるところ、「医薬組成物」という「物の発明」である本件発明について、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえるためには、発明の詳細な説明の記載及び本件特許出願時の当該「医薬組成物」の技術分野における技術常識を参照した当業者が、過度の試行錯誤を要することなく、その物を作り、かつ、その物を使用できることが必要である。 ここで、「BI 1356」としても知られる本件発明の「リナグリプチン」は、甲１及び甲３並びに乙１及び乙７の記載からも明らかなとおり、本件特許出願前に抗糖尿病薬として公知の化合物であることから、本件発明は、当該公知の化合物を、「高齢患者における、基礎インスリンである長時間作用性インスリンと組み合わせた別々、逐次又は同時治療的使用のための」医薬用途に適用すること、すなわち、その投与対象を「高齢患者」等に特定し、「長時間作用性インスリンと組み合わせて」使用するという用法を特定したことに技術的特徴を有する医薬用途発明であるといえるところ、本件特許明細書の発明の詳細な説明に、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえるためには、発明の詳細な説明の記載、及び糖尿病治療薬分野における本件特許出願時の技術常識を参照した当業者が、上記特定の投与対象及び特定の用法において「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載される必要がある。 以上を踏まえて、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載が、特許法第３６条第４項第１号の要件を満たすか否かについて、検討する。 （２） 本件発明における「高齢患者」について 前記（１）で指摘した本件発明における技術的特徴の一つとなる「高齢患者」について、如何なる患者であるのかが特許請求の範囲の記載から直ちには明らかでないため、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載を参照すると、その用語を定義する記載はなく、「本発明の療法を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態としては、限定するものではないが、普通のメトホルミン療法が適していない糖尿病患者、例えばメトホルミンに対して低耐容性、不耐容性又は禁忌のため或いは(穏やかに)損なわれた／低下した腎機能のため用量を減らしたメトホルミン療法を必要とする糖尿病患者(例えば≧60～65歳の高齢患者を含めて)が挙げられる。」（前記２（１）段落【００１１】、下線は合議体が付したものである。）との記載があるのみである。 他方、慢性かつ進行性の疾患である2型糖尿病の有病率は年齢とともに増加し、その患者の半数は６５歳以上であるという本技術分野における技術常識を踏まえると（前記３（１）参照）、高齢患者は、糖尿病患者としてはごく一般的な患者といえる。 以上のような本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載及び本件特許出願時の技術常識を踏まえると、本件発明における「高齢患者」とは、「加齢や長期治療に伴う腎機能の低下、合併症や他の併存疾患が見られる割合の高い患者集団ではあるが、「６５歳以上」といった医療・医薬分野で定義されるような「特定の年齢を境界として治療事情が大きく変化するような集団」ではなく、糖尿病患者としてはごく一般的な「単に高齢な患者である」と解するのが相当である。 上記解釈は、請求人の「単に「高齢な患者」という程度の意味に理解した。」（口頭審理陳述要領書、２頁下から５～４行）旨の主張、及び被請求人の「特定の年齢を臨界的な境界として治療事情が大きく変化するような事情に基づいて定義されるものではなく」、「副作用や合併症等の治療リスク、インスリン抵抗性の上昇、血糖値コントロールの困難性等によって治療が困難となり、治療法選択や治療強度について特別なケアを必要とする可能性のある脆弱な患者集団を総体として表したもの」（口頭審理陳述要領書、５頁５～１０行）との主張とも符合するものであり、さらに、口頭審理において、上記「高齢患者」の解釈について合議体から請求人及び被請求人に対し意見を求めたが、両者から異論はなかった（口頭審理調書）。 （３） 発明の詳細な説明から把握される事項について 前記２に摘記した事項に基づけば、本件発明は、「慢性かつ進行性疾患である」「2型糖尿病」の「多くの患者では、」「現存する薬物療法は治療にもかかわらず代謝コントロールの進行的悪化という結果となり、特に長期にわたって代謝状態を十分にコントロールせず、ひいては通常の経口又は非経口抗糖尿病薬物療法にもかかわらず血糖コントロールが不適切な糖尿病を含めた進行型又は後期2型糖尿病において血糖コントロールを達成及び維持し損なう。従って、高血糖の集中治療は慢性障害の発生率を減らすことができるが、多くの2型糖尿病患者は、部分的に通常の抗高血糖療法の長期効力の限界、耐容性及び投与の不便さのため不適切に治療された状態のままである」（前記２（１）段落【０００２】、【０００３】）という背景技術のもと、「当技術分野では有効、安全かつ耐えられる抗糖尿療法を提供することが依然として要望されている」（前記２（１）段落【０００５】）との課題を解決しようとする発明である。 そして、当該課題の解決手段として、「本明細書に記載の特定DPP-4阻害薬並びにこれらのDPP-4阻害薬及び本明細書に記載の長時間作用性インスリン(例えばインスリングラルギン、インスリンデテミル又はインスリンデグルデク等)の本発明の医薬組合せ、組成物又は併用は、それらを本発明の目的及び／又は上記要望の1つ以上を満たすのに適合させる特性を有することが分かった。」（前記２（２）段落【００１３】）と説明され、リナグリプチンと長期作用性インスリン等の組合せの利点について、「長時間作用性インスリン類似体は典型的に、食物摂取が生じないときに血糖をコントロールするために2型糖尿病、1型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)患者に基本的抗糖尿病療法として与えられる。・・・長時間作用性インスリンは約8～12時間後に最大強度で作動する。それらの利点のため、これらのインスリン類似体による治療は有利な効果、例えばより少ない低血糖、より少ない体重増加又はより良い代謝コントロールをもたらすことができ、結果としておそらく目、腎臓又は足の問題及び心筋梗塞、脳卒中又は死亡等の後期糖尿病合併症を減らすことになる。・・・DPP-4阻害薬はグルカゴンレベルを下げ、GLP-1の増加とそれに続く機構を経て、食物摂取中の食後グルコースピークを低減する。この2つの原理の組合せは、有効な空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールにおける好ましいアプローチである。」（前記２（１）段落【０００８】）と説明され、表２にＥ１～Ｅ３として、それぞれインスリングランギン、インスリンデテミル及びインスリンインスリンデグルデクが列挙されるとともに「特定の実施形態(実施形態E)では、本発明の組合せ、組成物、方法及び使用は、DPP-4阻害薬がリナグリプチンである組合せに関する。この特定の実施形態(実施形態E)によれば、長時間作用性インスリンは、好ましくは表2のエントリーE1～E3に従って選択される。」（前記２（４）、段落【００６３】～【００６６】）との一般的な説明もあるものの、その組合せによる高齢者又は高齢の実験動物に対する治療効果を確認した具体的な薬理試験結果は示されていない。 一方、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、具体的な薬理試験結果としてリナグリプチンを単独で用いた薬理試験結果が記載され、以下のことが理解できる。 ア リナグリプチンの２型糖尿病患者における薬力学的及び薬物動態学的プロファイルに基づけば、リナグリプチンは、ヒト２型糖尿病患者において安全性及び耐容性を示し、低用量にもかかわらず２４時間DPP-4阻害が持続し、腎臓を経て排出される量はわずかであることから、患者の腎機能に基づく用量修正の必要がなく、腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団において有意な利益と成り得ること（前記２（５）段落【００７６】～【００７８】、表３）。 イ 雄性ＺＤＦラットの試験（前記２（６）段落【００８７】及び（８）図１）から、リナグリプチンの１ｍｇ／ｋｇの皮下（ｓ．ｃ．）注射は、7時間にわたって64%を超える持続的なDPP-4阻害を示し、作用の効力及び持続時間の点で３ｍｇ／ｋｇの経口投与に匹敵したこと。 ウ 食事性肥満（DIO）の非糖尿病モデルラットの試験（前記２（６）段落【００８８】～【００９０】）から、リナグリプチンは体重には中立的であるが、筋細胞内脂肪及び肝臓脂肪の蓄積を改善すること。 エ 非肥満１型糖尿病モデル（NOD）マウスの試験（前記２（６）段落【００９１】）から、リナグリプチン投与はβ細胞質量を増加、及び膵島周囲浸潤性リンパ球を減少させる傾向があり、活性ＧＬＰ－１レベルを増やすことによってβ細胞を保護するのみならず、直接又は間接的な抗炎症作用をも発揮し得ること。 （４） 本件発明１について ア 判断 前記（３）で説示したとおり、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、高齢者又は高齢の実験動物における薬理試験は記載されておらず、また、リナグリプチンと長時間作用性インスリンとを併用した薬理試験結果も示されていない。 しかしながら、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、長期作用性インスリンについてはより低血糖のリスクが低いことが説明され、リナグリプチンについては腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団において有意な利益と成り得ることを教示する薬理試験結果（前記（３）ア）が記載されている。 そして、リナグリプチン及び長時間作用性インスリンが、それぞれ、腎機能の低下や、低血糖のリスクが高い高齢患者に対して安全に使用できること、さらに、長時間作用性インスリンを他の経口糖尿病薬と併用することも、本件特許の出願日当時の技術常識であった（前記３（２）及び（３））。 ここで、前記（２）で説示したとおり、本件発明における「高齢患者」は、「単に高齢な患者であ」って、「特定の年齢を境界として治療事情が大きく変化するような集団」ではないことも踏まえれば、従来、高齢患者において安全に使用できることがそれぞれ知られるリナグリプチン及び長時間作用性インスリンについて、これらを併用した場合には単剤で使用した場合とは異なり、高齢者において安全に使用できなくなることが予想されるような特段の事情も見当たらない。 この点、請求人の「長時間作用性インスリンと組み合わせた場合には、治療的使用が推認し得ない」などと主張しているのではない」（口頭審理陳述要領書７頁１９～２３行）との主張とも符合するものである。 そうすると、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載及び本件特許出願時の技術常識に基づき、リナグリプチンを高齢患者において長時間作用性インスリンと組み合わせて使用できることを、当業者が理解できることは明らかである。 イ 請求人の主張について （ア）請求人の主張の概要 請求人は、審判請求書及び口頭審理陳述要領書において、主に以下の点を主張している。 ａ 薬理試験による裏付けについて （ａ）本件特許における「高齢患者における」と「長時間作用性インスリンと組み合わせ」という「医薬用途」がリナグリプチンについて新規であり、被請求人も主張するように「複数の薬を組み合わせて投与する併用療法は、患者の症状等と照らして各薬の作用機序や副作用・リスクを総合的に考慮して主に開発される」（答弁書第５頁１６～１８行）という周知技術のもとでは、当該組み合わせが当該医薬用途に用いることができるかは、薬理試験によって明らかにされなければならず（口頭審理陳述要領書６頁２５行～最終行）、本件特許明細書における４つの試験は、いずれも本件発明１の医薬用途を裏付ける薬理試験系とはいえない（審判請求書１４頁１１行～２２頁９行、３３頁１６～１９行）。 （ｂ）本件特許では「高齢患者」と「長時間作用性インスリンと組み合わせ」という医薬用途によって、従来技術より優れた薬効効果（未知の作用効果の発現ないし顕著効果）を奏する、とする前提で本件特許明細書が記載されているはずである（そうでないと本件特許発明は新規性を欠如することに帰する）にもかかわらず、そのような「高齢患者」と「長時間作用性インスリン併用」という医薬用途について未知の作用効果の発現もしくは顕著効果を裏付ける薬理試験の記載は本件特許明細書に存在しない（口頭審理陳述要領書９頁１３～２９行）。 ｂ 公知技術または周知技術の参酌について 抗糖尿病薬として公知の「基礎インスリンである長時間作用性インスリン」単体での治療では十分な治療効果を奏さない患者に対し、抗糖尿病薬として公知のリナグリプチンを投与したとき、糖尿病治療という効果自体は期待できるとして、公知技術及び周知技術を参酌すれば本件発明の実施を当業者はなし得るとして、実施可能要件を認めるのは、先願主義の潜脱を許しかねず、妥当ではない。（審判請求書３５頁最終行～３６頁８行）。 （イ）請求人の主張についての検討 ａ 主張ａについて 前記アに説示したとおり、本件特許明細書の発明の詳細な説明に開示される薬理試験結果及び本件特許出願時の技術常識に基づいて、本件特許の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者は理解できるといえるところ、本件特許明細書に本件発明１の医薬用途を直接的に裏付ける薬理試験結果の記載がないことに専ら依拠した請求人の主張ａ（ａ）を採用することはできない。 また、独占権を付与する代償として技術の公開を要請する特許法第３６条第４項第１号（実施可能要件）は、社会の進歩に役立たない技術を特許付与の対象から排除することを目的とした同法第２９条第２項（進歩性）とは異なり、発明の詳細な説明が、請求項に係る発明について、当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていれば足り、先行技術に対する顕著な効果を開示することまでを求めるものではないから、請求人の上記主張ａ（ｂ）も採用することはできない。 ｂ 主張ｂについて 前記（１）において説示したとおり、特許法第３６条第４項第１号は、発明の詳細な説明の記載について、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであることを規定し、「その発明の属する技術分野における通常の知識を有する者」が理解できる程度の開示を求めるものであるから、当該記載を理解する上での前提となる「その発明の属する技術分野における通常の知識」である出願時における「技術常識」を参照することは、当然許されるべきものといえる。 したがって、請求人の主張ｂについても採用できない。 ウ 小括 以上のとおりであるから、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、本件発明１について、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているといえ、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たすものである。 （５）本件発明２について 本件発明２は、本件発明１の医薬組成物について、更に「長時間作用性インスリンが、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される基礎インスリンである」ことを特定するものである。 ここで、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクが市販又は公知の長時間作用性インスリンであることが記載され、インスリンデテミル及びインスリンデグルデクが、共に親油基が位置B29のリジン残基に結合しているようなヒトインスリンのアシル化誘導体であることも記載されている（前記２（１）段落【０００７】）。 そして、前記３（３）で説示したとおり、インスリンデテミル及びインスリングラルギンといった長期作用性インスリンが、他の経口糖尿病薬とも併用され、低血糖のリスクが高い高齢患者において、安全に使用できることは、本件特許の出願日当時の技術常識であり、当業者であれば、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載及び当該技術常識を踏まえれば、インスリンデテミルと構造が類似したインスリンのアシル化誘導体である、インスリンデグルデクについても、同様に高齢患者に用いられることを理解し得るものといえる。 そうしてみると、前記（４）において本件発明１について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明２の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （６）本件発明３について 本件発明３は、本件発明１又は２の医薬組成物について、更に「前記長時間作用性インスリン及び前記DPP-4阻害薬がそれぞれ別々の剤形中に存在する」ことを特定するものである。 一方、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、「本発明の併用投与は、活性成分を一緒に投与することによって、例えば活性成分を1つの単一製剤若しくは剤形又は2つの別々の製剤若しくは剤形で同時に投与することによって行なわれる」（前記２（４）の段落【００６８】）ことが説明され、それぞれが別々の剤型中に存在する場合においても、これらを使用できることは、当業者に明らかである。 そうしてみると、前記（４）及び（５）において本件発明１及び２について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明３の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （７）本件発明４について 本件発明４は、本件発明１～３のいずれかについて、更に「1種以上の他の治療薬をさらに含む」ことを特定するものである。 ここで、当該「他の治療薬」が具体的に如何なる治療薬を意味するのか、特許請求の範囲の記載のみから明らかとはいえないため、本件特許明細書の発明の詳細な説明を参照すると、「本発明は、・・・DPP-4阻害薬を本明細書に記載の長時間作用性インスリンに単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬(例えばメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される)と組み合わせて添加することを含む、DPP-4阻害薬に関する」（前記２（３段落【００２１】）との記載や、「1種以上の他の治療薬、例えばメトホルミン又はピオグリタゾン等をさらに含む、上記1～9のいずれか1項に記載の組合せ。」（前記２（７）段落【００９２】）との記載があり、当該「他の治療薬」とは、主にメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素のような他の抗糖尿病薬を意図するものと理解できる。 そして、前記３（１）で説示したとおり、高齢の糖尿病患者では腎機能が低下し、併存疾患の有病率も高く、抗糖尿病薬の使用による有害事象のリスクも高まることから、個々の患者の状態に応じて、各抗糖尿病薬の有害事象のリスクを考慮しながら、複数の抗糖尿病薬を併用するという技術常識に加え、メトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素等が、高齢患者に使用される従来の糖尿病治療薬であることも、本件特許の出願日当時の技術常識であり（前記第６の１甲１ｃ、第６の３乙１ｃ）、前記（２）で説示したとおり、本件発明における「高齢患者」は、「単に高齢な患者であ」って、「特定の年齢を境界として治療事情が大きく変化するような集団」ではないことも踏まえれば、従来、高齢患者において安全に使用できることが知られるリナグリプチン及び長時間作用性インスリンに加えて、メトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素のような他の抗糖尿病薬を使用できなくなることを予想させるような特段の事情も見当たらない。 よって、前記（４）～（６）において本件発明１～３について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明４の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （８）本件発明５について 本件発明５は、本件発明１～４のいずれかの医薬用途について、更に「空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールの改善及び／又は維持のための」と特定するものである。 本件特許明細書の発明の詳細な説明には、「長時間作用性インスリン類似体は典型的に、食物摂取が生じないときに血糖をコントロールするために2型糖尿病、1型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)患者に基本的抗糖尿病療法として与えられる。・・・DPP-4阻害薬はグルカゴンレベルを下げ、GLP-1の増加とそれに続く機構を経て、食物摂取中の食後グルコースピークを低減する。この2つの原理の組合せは、有効な空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールにおける好ましいアプローチである。」（前記２（１）段落【０００８】）との作用メカニズムについての説明があり、リナグリプチンは、ヒト２型糖尿病患者において安全性及び耐容性を示し、低用量にもかかわらず２４時間DPP-4阻害が持続し、患者の腎機能に基づく用量修正の必要がなく、腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団において有意な利益と成り得ること（前記（３）ア）及びリナグリプチンの皮下注が経口投与に匹敵する持続的なDPP-4阻害を示す薬理試験結果（前記（３）イ）も記載されている。 そうしてみると、リナグリプチンと長時間作用性インスリンを組み合わせて用いることで、空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールの改善及び／又は維持が可能となることは当業者に明らかである。 よって、前記（４）～（７）において本件発明１～４について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明５の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （９）本件発明６について 本件発明６は、本件発明１～５のいずれかの医薬用途ついて、更に「糖尿病合併症の予防、減少、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延、軽減又は治療のための」と特定するものである。 そして、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、糖尿病が進行性疾患であり、糖尿病治療の失敗が糖尿病合併症の重大な寄与因子であること（前記２（１）段落【０００３】）が説明さており、糖尿病の治療に使用できる医薬が、糖尿病合併症の予防、減少、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延、軽減又は治療に用いられることは、当業者に明らかである。 よって、前記（４）～（８）において本件発明１～５について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明６の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１０）本件発明７について 本件発明７は、本件発明１～６のいずれかについて、更に投与対象について「腎機能低下又は腎臓合併症を患うか又はそのリスクを有する」と特定するものである。 しかしながら、前記（３）アに説示したとおり、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、リナグリプチンが腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団において有意な利益と成り得ることを教示する薬理試験が記載されるうえ、リナグリプチン及び長時間作用性インスリンが、それぞれ、低血糖のリスクが高い高齢患者に対して安全に使用できることは、本件特許の出願日当時の技術常識である（前記３（２）及び（３））。 よって、前記（４）～（９）において本件発明１～６について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明７の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１１）本件発明８について 本件発明８は、本件発明１～７のいずれかの医薬用途について、更に「1型糖尿病、LADA又は2型糖尿病と診断された患者の治療又は予防のための」と特定するものである。 本件特許明細書の発明の詳細な説明には、2型糖尿病、1型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)患者の治療において血糖コントロールが必要であることが説明され（前記２（１）段落【０００８】）、前記（３）において説示したとおり、リナグリプチンが長時間にわたってDPP-4阻害活性を維持すること（前記（３）ア及びイ）、及び、１型糖尿病モデル（NOD）マウスの試験から、リナグリプチン投与はβ細胞質量を増加、及び膵島周囲浸潤性リンパ球を減少させる傾向があり、活性ＧＬＰ－１レベルを増やすことによってβ細胞を保護するのみならず、直接又は間接的な抗炎症作用をも発揮し得ることを教示する薬理試験も記載されている（前記（３）エ）。 そして、DPP-4阻害により血糖コントロールが可能であるという本件特許の出願日当時の技術常識（前記第６の３乙１ｂ及びｄ）を踏まえれば、上述の本件特許明細書の発明の詳細な説明における記載に基づき、「リナグリプチン」が「1型糖尿病、LADA又は2型糖尿病と診断された患者の治療又は予防のため」に使用することができることについても、当業者は理解できるものといえる。 そうすると、前記（４）～（１０）において本件発明１～７について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明８の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１２）本件発明９について 本件発明９は、本件発明１～８のいずれかについて、更に「患者が2型糖尿病を有する」と特定するものである。 しかしながら、リナグリプチン及び長時間作用性インスリンが２型糖尿病を有する患者の治療に用いられることは、上記（１１）において説示したとおりである。 よって、前記（４）～（１１）において本件発明１～８について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明９の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１３）本件発明１０について 本件発明１０は、本件発明１～９のいずれかの医薬用途について、更に「適切な治療効果に必要なインスリン用量の減少を達成するための」と特定するものである。 本件特許明細書の発明の詳細な説明には、本発明が「有効及び／又は安全な治療に必要な」「長時間作用性インスリンの量の節約又は減少方法に使用するための」「DPP-4阻害薬であって、前記方法がDPP-4阻害薬及び長時間作用性インスリンを患者(例えば1型糖尿病、LADA、特に2型糖尿病患者、肥満又は過体重の有無にかかわらず)に投与する工程を含む、DPP-4阻害薬に関する」ものであることが記載されている（前記２（３）段落【００２１】）。 ここで、インクレチン（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド［ＧＩＰ］及びＧＬＰ－１）のＤＰＰ－４による分解を防ぐことで、インスリンの分泌を増加させるというＤＰＰ－４阻害剤の作用メカニズムに関する本件特許の出願日当時の技術常識（前記第６の１甲１ｂ及びｅ、第６の３乙１ｄ）を踏まえると、リナグリプチンであるＤＰＰ－４阻害剤を基礎インスリンである長期作用性インスリンと組み合せることで、患者自身によるインスリン分泌を増大させることにより「治療効果に必要なインスリン用量の減少を達成」し得ることは、当業者に明らかである。 よって、前記（４）～（１２）において本件発明１～９について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１０の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１４）本件発明１１について 本件発明１１は、本件発明１～１０のいずれかの医薬用途について、更に「インスリン治療に関連する低血糖症及び／又は体重増加を減らすための」と特定するものである。 しかしながら、低血糖及び体重増加という副作用はインスリン療法における技術常識であるところ（前記２（１）段落【０００４】、前記第６の１甲１ａ、第６の３乙１ｃ）、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、リナグリプチンは体重には中立的であるが、筋細胞内脂肪及び肝臓脂肪の蓄積を改善することを示す薬理試験結果も示されていることから（前記（３）ウ）、前記（１３）において説示したとおり、リナグリプチンであるＤＰＰ－４阻害剤を基礎インスリンである長期作用性インスリンと組み合わせることで、「治療効果に必要なインスリン用量の減少を達成」すれば、その結果として、「インスリン治療の副作用である低血糖症及び／又は体重増加を減ら」し得ることについても、当業者であれば十分に理解し得ることである。 よって、前記（４）～（１３）において本件発明１～１０について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１１の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１５）本件発明１２について 本件発明１２は、公知化合物である「リナグリプチン」について、その投与対象を「高齢患者における2型糖尿病」に特定し、「DPP-4阻害薬と、基礎インスリンである長時間作用性インスリンと、任意で1種以上のさらなる治療薬との投与を含んでなる」「方法に」使用するという用法を特定したことに技術的特徴を有する医薬用途発明である。 そして、リナグリプチンを高齢患者において、基礎インスリンである長時間作用性インスリンを組み合わせて使用できることを、当業者が理解することができることについては、前記（４）において説示したとおりであり、「２型糖尿病」の治療に用いること及び「任意で１種以上のさらなる治療薬と」組み合わせて用いることについては、前記（１２）及び（７）において説示したとおりである。 よって、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１２の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１６）本件発明１３について 本件発明１３は、本件発明１２について、更に「前記1種以上のさらなる治療薬がメトホルミン及びピオグリタゾンから選択される」と特定するものである。 ここで、「さらなる治療薬」として、メトホルミン又はピオグリタゾンが用いられることについては、前記（７）において説示したとおりである。 よって、前記（１５）において本件発明１２について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１３の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１７）本件発明１４について 本件発明１４は、本件発明１２又は１３について、更に「患者が、インスリン単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切な血糖コントロールを有する」と特定するものである。 一方、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、「多くの患者では、」「現存する薬物療法は治療にもかかわらず代謝コントロールの進行的悪化という結果となり、特に長期にわたって代謝状態を十分にコントロールせず、ひいては通常の経口又は非経口抗糖尿病薬物療法にもかかわらず血糖コントロールが不適切な糖尿病を含めた進行型又は後期2型糖尿病において血糖コントロールを達成及び維持し損なう」こと（前記２（１）段落【０００３】）が記載されている。 そして、リナグリプチンを高齢患者において、基礎インスリンである長時間作用性インスリンを組み合わせて使用できることを、当業者が理解することができることについては、前記（４）において説示したとおりであり、「２型糖尿病」の治療に用いること及び「任意で１種以上のさらなる治療薬と」組み合わせて用いることについては、前記（１２）及び（７）において説示したとおりであるから、「リナグリプチン」が、副作用を伴う可能性のある「インスリン単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切な血糖コントロールを有する」患者に対して使用できることは、当業者に明らかである。 よって、前記（１５）及び（１６）において本件発明１２及び１３について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１４の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１８）本件発明１５について 本件発明１５は、公知化合物である「リナグリプチン」を含有する「医薬組成物」について、その投与対象を「インスリン単独又はメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切にコントロールされる」「高齢患者における2型糖尿病」に特定し、「基礎インスリンである長時間作用性インスリンに単独で又はメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される1種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて添加する」ことを特定した医薬用途発明である。 そして、本件発明が、「高齢患者」に対して「基礎インスリンである長時間作用性インスリンと組み合わせ」て使用できることについては前記（４）に説示し、「2型糖尿病の治療方法」に用いられることについては、前記（１１）に説示したとおりであり、「インスリン単独又はメトホルミン、ピオグリタゾン及びスルホニル尿素から選択される1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切にコントロールされる」「患者」に用いられることについては、前記（１７）に説示したと同様である。さらに、「基礎インスリンである長時間作用性インスリンに単独で又はメトホルミンから選択される1種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて添加すること」については、前記（６）及び（７）に説示したとおりである。 よって、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１５の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （１９）本件発明１６について 本件発明１６は、本件発明１２～１５について、更に「長時間作用性インスリンが、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される基礎インスリンである」と特定するものである。 そして、「長時間作用性インスリンが、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される基礎インスリン」と組み合わせて用いられることについては、前記（５）において説示したとおりである。 よって、前記（１５）～（１８）において本件発明１２～１５について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１６特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （２０）本件発明１７について 本件発明１７は、公知化合物である「リナグリプチン」について、その投与対象を「高齢の1型糖尿病、LADA、又は2型糖尿病患者」に特定し、「基礎インスリンである長時間作用性インスリンと組み合わせた使用」という用法に特定し、「血糖コントロールの改善並びに／或いは微小血管疾患及び大血管疾患から選択される糖尿病合併症の予防、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延又は治療のため」に用いることを技術的特徴とする医薬用途発明である。 そして、「高齢患者」において「基礎インスリンである長時間作用性インスリンと組み合わせ」て使用できることについては前記（４）に説示したとおりであり、「1型糖尿病、LADA、又は2型糖尿病患者」に用いられることについては前記（１１）に説示し、及び、「血糖コントロールの改善並びに／或いは微小血管疾患及び大血管疾患から選択される糖尿病合併症の予防、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延又は治療のため」に用いられることについては、前記（８）及び（９）に説示したとおりである。 よって、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１７の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （２１）本件発明１８について 本件発明１８は、本件発明１２～１７のいずれかについて、更に「適切な治療効果に必要なインスリン用量の減少が達成される」と特定するものである。 そして、「適切な治療効果に必要なインスリン用量の減少が達成される」ことについては、前記（１３）に説示したとおりである。 よって、前記（１５）～（２０）において本件発明１２～１７について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１８の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （２２）本件発明１９について 本件発明１９は、本件発明１２～１８のいずれかについて、更に「インスリン治療に関連する低血糖症及び／又は体重増加が低減される」と特定をするものである。 そして、「インスリン治療に関連する低血糖症及び／又は体重増加が低減される」ことについては、前記（１４）に説示したとおりである。 よって、前記（１５）～（２１）において本件発明１２～１８について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明１９の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （２３）本件発明２０について 本件発明２０は、本件発明１～１９のいずれかについて、更に「患者が損なわれた又は低下した腎機能を有する」と特定するものである。 しかしながら、前記（３）アに説示したとおり、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、リナグリプチンが、腎臓を経て排出される量はわずかであることから、患者の腎機能に基づく用量修正の必要がなく、腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団において有意な利益と成り得ることを教示する薬理試験が記載されるうえ、リナグリプチン及び長時間作用性インスリンが、それぞれ、腎機能の低下や、低血糖のリスクが高い高齢患者に対して安全に使用できることは、本件特許の出願日当時の技術常識である（前記３（２）及び（３））。 よって、前記（４）～（２２）において本件発明１～１９について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明２０の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （２４）本件発明２１について 本件発明２１は、本件発明１～２０のいずれかについて、更に「高齢患者が≧60～65歳である」と特定するものである。 しかしながら、前記（２）で説示したように、本件発明における「高齢患者」は、「加齢や長期治療に伴う腎機能の低下、合併症や他の併存疾患が見られる割合の高い患者集団」ではあるが、「特定の年齢を境界として治療事情が大きく変化するような集団」ではないと解されるところ、リナグリプチン及び長時間作用性インスリンが、それぞれ、腎機能の低下や、低血糖のリスクが高い高齢患者に対して安全に使用できることは、本件特許の出願日当時の技術常識であるから（前記３（２）及び（３））、リナグリプチン及び長時間作用性インスリンが、「≧60～65歳である」「高齢患者」に用いられることは、当業者に明らかである。 よって、前記（４）～（２３）において本件発明１～２０について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明２１の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （２５）本件発明２２について 本件発明２２は、本件発明１～２１のいずれかについて、更に「リナグリプチンが1日の経口量5mgで投与される」との特定するものである。 しかしながら、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、「1日の経口量5mgのBI 1356を1日1回の投与計画」（前記２（５）段落【００７６】）と記載され、「12日間1日1回複数の経口用量1、2.5、5又は10mgのBI 1356を受ける2型糖尿病患者において」、「約≧5mgの低用量にもかかわらず、BI 1356は、完全に24時間DPP-4阻害が持続する真の1日1回経口薬として作用する」ことを確認した薬理試験結果（前記２（５）段落【００７７】～【００７８】）が記載されており、リナグリプチンの経口用量が1日5mgであることは本件特許の出願日当時の技術常識でもある（前記第６の１甲１ｄ、及び第６の６乙７ｂ）。 よって、前記（４）～（２４）において本件発明１～２１について説示したものと同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、発明の詳細な説明の記載及び本件特許の出願日当時の技術常識に基づいて、本件発明２２の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されているといえる。 （２５）小括 以上のとおりであるから、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、本件発明１～２２について、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているといえ、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たすものである。 ５ 無効理由２（サポート要件）について （１）特許法第３６条第６項第１号の判断基準について 特許法第３６条第６項第１号には、特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであることが規定されているところ、特許請求の範囲の記載が、当該要件（サポート要件）を満たすか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載を対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載又はその示唆により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。 （２）本件発明の有する課題について 本件発明は、前記４（１）で説示したとおり、本件発明は、抗糖尿病薬として公知の化合物である「リナグリプチン」について、その投与対象を「高齢患者」に特定し、「長時間作用性インスリンと組み合わせて」使用するという用法を特定したことに技術的特徴を有する医薬用途発明であるといえる。 そして、本件特許明細書の発明の詳細な説明（前記２（１））には、本件発明が、「慢性かつ進行性疾患である」「2型糖尿病」の「多くの患者では、」「現存する薬物療法は治療にもかかわらず代謝コントロールの進行的悪化という結果となり、特に長期にわたって代謝状態を十分にコントロールせず、ひいては通常の経口又は非経口抗糖尿病薬物療法にもかかわらず血糖コントロールが不適切な糖尿病を含めた進行型又は後期2型糖尿病において血糖コントロールを達成及び維持し損なう。従って、高血糖の集中治療は慢性障害の発生率を減らすことができるが、多くの2型糖尿病患者は、部分的に通常の抗高血糖療法の長期効力の限界、耐容性及び投与の不便さのため不適切に治療された状態のままである」（段落【０００３】）、「従来の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬の使用は種々の有害作用を伴う可能性がある」（段落【０００４】）といった背景技術の下でなされたことが記載され、段落【０００５】には、発明が解決しようとする課題として、「従って、当技術分野では有効、安全かつ耐えられる抗糖尿療法を提供することが依然として要望されている。」と記載されていることに基づけば、本件発明は、慢性かつ進行性の疾患であり、長期にわたって薬物療法を受けることが求められる糖尿病の「高齢患者」において「有効、安全かつ耐えられる抗糖尿療法を提供すること」を解決しようとする課題として有するものといえる。 （３）判断 本件発明１～２２では、「リナグリプチンであるDPP-4阻害剤」の投与対象として「高齢患者」を、用法として「基礎インスリンである長時間作用性インスリン」と「組み合わせて」使用することを発明特定事項とするところ、本件特許明細書の発明の詳細な説明において、本件発明１～２２の特定の投与対象及び特定の用法で「リナグリプチン」を使用できることを当業者が理解できるように記載されていることは、前記４において説示したとおりである。 したがって、本件発明１～２２は、発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識に照らし、当業者が前記（２）に記載の課題を解決できると認識できる範囲のものといえる。 （４） 請求人の主張について 請求人は、審判請求書において、「特許・実用新案審査基準第ＩＩ部第１章第１節 サポート要件２．２（合議体注：「第ＩＩ部第２章第２節」の誤記と認める。）」の類型（１）乃至（４）を挙げ、本件発明がサポート要件を充足しない旨主張している（審判請求書３９頁１８行～６０頁１１行）。 しかしながら、特許法第３６項第６項第１号に基づく判断基準は、前記（１）に説示したとおりであり、請求人の主張を採用することはできない。 （５） 小括 以上のとおりであるから、本件発明１～２２は本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載された発明であり、本件特許は、特許法第３６条第６項第１号の要件を満たすものである。 第８ むすび 上記のとおりであるから、特許６１８９３７４号の特許請求の範囲の請求項１～２２に係る発明についての特許を、無効理由１及び２によって無効とすることはできないから、特許６１８９３７４号の特許請求の範囲の請求項１～２２に係る発明に対する審判請求は成り立たない。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人が負担とする。 よって、結論のとおり審決する。