2024-007618

特願２０２０－５６８３９０「β－ラクタム化合物とプロベネシドの組み合わせとその使用」拒絶査定不服審判事件〔令和元年１２月１２日国際公開、ＷＯ２０１９／２３４２４０、令和３年９月２７日国内公表、特表２０２１－５２５７８７〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、令和元年（２０１９年）６月７日（パリ条約による優先権主張 ２０１８年６月７日、２０１９年２月１３日、いずれも（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和 ４年 ６月 ７日 手続補正書の提出 令和 ５年 ５月２５日付け 拒絶理由通知書 同年１１月２９日 意見書及び手続補正書の提出 同年１２月２６日付け 拒絶査定 令和 ６年 ５月 ８日 審判請求書及び手続補正書の提出 同年 ６月２７日 手続補正書（方式）の提出 第２ 令和６年５月８日提出の手続補正書による手続補正についての補正の却下の決定 ［補正の却下の決定の結論］ 令和６年５月８日提出の手続補正書による手続補正（以下、「本件補正」という。）を却下する。 ［理由］ １ 本件補正の内容 （１）本件補正後の特許請求の範囲の記載 本件補正により、特許請求の範囲の請求項１の記載は、次のとおり補正された。（下線部は補正箇所を示す。） 「【請求項１】 疾患を治療または予防するための組合せ医薬であって、β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩を含み、 約400mg～約600mgの前記β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、約400mg～約600mgの前記プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩は１日より長い期間にわたり１日あたり２回同時に経口投与され、 当該β-ラクタム化合物は式（III－２）： 【化１】 ［図：0001436579000001.jpg］ で示される化合物またはその医薬として許容可能な塩であり、 前記疾患は、単純性尿路感染症、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病足病性感染症、感染性下痢である、 当該組合せ医薬。」 （２）本件補正前の特許請求の範囲の記載 本件補正前の、令和５年１１月２９日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１の記載は、次のとおりである。 「【請求項１】 疾患を治療または予防するための組合せ医薬であって、β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩を含み、 前記β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、前記プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩は１日より長い期間にわたり経口投与され、 当該β-ラクタム化合物は式（I）： 【化１】 ［図：0001436579000002.jpg］ で示され、式中、Ｒ１はＨ又は置換されていてもよいアルキルである、 当該組合せ医薬。」 ２ 本件補正の適否 （１）補正の目的 請求項１についての補正は、以下の補正事項１～４を含むものである。 ア 補正事項１ 本件補正前の請求項１に記載された発明を特定するために必要な事項である「式（I）： 【化１】 ［図：0001436579000003.jpg］ で示され、式中、Ｒ１はＨ又は置換されていてもよいアルキルである」「β－ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩」を、「式（III－２）： 【化１】 ［図：0001436579000004.jpg］ で示される化合物またはその医薬として許容可能な塩であ」る「β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩」に限定する。 イ 補正事項２ 本件補正前の請求項１に記載された発明を特定するために必要な事項である「β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩」と、「プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩」を、「約400mg～約600mgの」「β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩」と、「約400mg～約600mgの」「プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩」に限定する。 ウ 補正事項３ 本件補正前の請求項１に記載された発明を特定するために必要な事項である「１日より長い期間にわたり経口投与」を、「１日より長い期間にわたり１日あたり２回同時に経口投与」に限定する。 エ 補正事項４ 本件補正前の請求項１に記載された発明を特定するために必要な事項である「疾患」を、「疾患は、単純性尿路感染症、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病足病性感染症、感染性下痢である」に限定する。 上記補正事項１～４は、いずれも、本件補正前の請求項１に記載された発明を特定するために必要な事項を限定する補正であって、補正前の請求項１に記載された発明と補正後の請求項１に記載される発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題は同一であるから、特許法第１７条の２第５項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。 そこで、本件補正後の、請求項１に記載された発明（以下、「本件補正発明」という。）が同条第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に適合するか（特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか）について、以下、検討する。 （２）本件補正発明 本件補正発明は、上記１（１）に記載したとおりのものである。 （３）引用文献の記載事項 ア 引用文献１ 令和５年１２月２６日付け拒絶査定（以下「原査定」という。）における拒絶の理由において「引用文献１」として引用され、本願優先日前に公開された、「特表２００９－５４２６１６号公報」（以下「引用文献１」という。）には、以下の記載がある。なお、原文にない下線は、当審が付した。（以下同様。） （摘記１ａ）「【請求項１】 下式の化合物。 【化１】 ［図：0001436579000005.jpg］ ・・・ 【請求項７】 １種または複数の賦形剤および／または１種または複数の他の活性成分を用いてまたは用いずに経口投与用に製剤化された、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。 【請求項８】 １種または複数の賦形剤および／または１種または複数の他の活性成分を用いてまたは用いずに経口投与用に製剤化された、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物およびプロベネシドを含む医薬組成物。 ・・・」（特許請求の範囲） （摘記１ｂ）「【技術分野】 【０００１】 本発明は、抗感染剤、抗生物質、経口抗生物質、およびプロドラッグ、特にスロペネム（ｓｕｌｏｐｅｎｅｍ）プロドラッグ、それらの調製、ならびに使用に関する。」（【０００１】） （摘記１ｃ）「【発明を実施するための形態】 【００１１】 化合物 本発明は、上に示し記載した、式ＩおよびＩＩのプロドラッグ化合物を包含する。立体中心でのＲおよびＳ立体配置の両方を可能にし、それらを含む、上図に示したすべての立体異性体およびその混合物が企図され包含される。 ・・・ 【００１５】 例えば、（２－エチル－１－オキソブトキシ）メチル（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－７－オキソ－３－［［（１Ｒ，３Ｓ）－テトラヒドロ－１－オキシド－３－チエニル］チオ］－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシラート（本明細書では化合物１）が提供され、これを下に図示する。 【００１６】 【化５】 ［図：0001436579000006.jpg］ 」（【００１１】～【００１５】） （摘記１ｄ）「【００２１】 使用 本発明のプロドラッグは、ヒトにおいて、気道、外科、中枢神経系、胃腸、泌尿生殖器、婦人科、皮膚軟組織、および眼の感染、ならびに市中肺炎などの多様な院内および市中感染を治療するために用いることができる。これらのプロドラッグの抗菌活性は、予防的使用にも有利に利用することができる。経口投与が好ましい。生物活性データは以下に示す。」（【００２１】） （摘記１ｅ）「【００２７】 プロドラッグの使用は、他の活性剤と併用できる。スロペネムまたはスロペネムプロドラッグの使用は、腎尿細管分泌の抑制作用を有するプロベネシドまたは類似の活性剤と併用できる。」（【００２７】） （摘記１ｆ）「【００３７】 プロドラッグ経口有効性 化合物を、３種の異なるｉｎ ｖｉｖｏ感染モデルで、経口有効性に関してプロファイルした。それぞれの感染を確立するために用いた細菌性病原体は、それらの耐性プロファイル、およびヒト疾患に関連するモデルで感染を引き起こす能力に基づいて選択した。クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）分離菌１１０９および６４８５は、基質拡張型β－ラクタマーゼ陽性（ＥＳＢＬ＋）株の最近の臨床分離菌のコレクションに由来し、シプロフロキサシンおよびセフタジジム、ならびに他のβ－ラクタム抗生物質に対して高いＭＩＣを有している。両分離菌は、マウスで致死性全身感染を引き起こす能力が実証されている。ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１０９５は、マウス全身および気道感染モデルにおいて病原性である、ペニシリン耐性、マクロライド耐性株である。ヘモフィルス・インフルエンザ株Ｒｄ／ＡＨ５－３は実験室株Ｒｄから得たものであり、ＰＢＰ３での特定部位変異はこのβ－ラクタマーゼ陰性株をアンピシリン耐性にする（ＢＬＮＡＲ）。この株は、この疾患のスナネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ ｇｅｒｂｉｌ）モデルで中耳炎を起こすことができる。結果を下の表２に要約する。 【００３８】 マウス急性全身感染モデル：このモデルでは、ＣＦ－１マウスを、致死接種源のクレブシエラ・ニューモニエ１１０９、６４８５、またはストレプトコッカス・ニューモニエ１０９５の腹腔内注射によって感染させた。広範囲の用量レベルを網羅するために、群当たり８から１０頭のマウスからなる４つの用量群を感染および処置した。マウスに感染後３０分／４時間、または感染後１／５時間にＢＩＤ療法を投与し、感染後第４日の生存動物数に基づいて、ＰＤ５０（感染、処置マウスの５０％が生存する用量）を算出した。 【００３９】 マウス気道感染モデル：このモデルは致死惹起（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）のストレプトコッカス・ニューモニエ１０９５の鼻腔内接種によって開始し、肺炎を引き起こした。広範囲の用量レベルを網羅するために、群当たり８から１０頭のマウスからなる４つの用量群を感染および処置した。感染後１８時間にＢＩＤ療法を開始し、２日間継続した。感染後第１０日に各用量群で生存しているマウスの数を用いて、ＰＤ５０を求めた。 【００４０】 スナネズミ中耳炎モデル：中耳炎を確立するために、スナネズミを、ヘモフィルス・インフルエンザのＢＬＮＡＲ株で胞内（ｉｎｔｒａｂｕｌｌａ）接種によって感染させた。広範囲の用量レベルを網羅するために、群当たり５頭のスナネズミからなる４つの用量群を感染および処置した。感染後１８時間にＴＩＤ療法を開始し、２日間継続した。感染後第４日に、動物を安楽死させ、中耳液洗浄物を収集し、そこに含有される細菌数を求めた。細菌レベルに基づいてＥＤ５０を算出し、１００コロニー形成単位／ｍｌ未満のカウント数を有する中耳液洗浄試料は浄化されているとみなした。 【００４１】 化合物１および２の化合物、化合物Ａ（下に示す）、および下に示すスロペネムのピバロイルオキシメチルエステル（ＰＯＭ－エステル）（（１Ｒ，３Ｓ）オキソチオラン立体化学）である化合物Ｂ１に関してデータを収集した。化合物Ｂ２は、ジアステレオマー混合物である（下に示す）。 ・・・ 【００４５】 【表２】 ［図：0001436579000007.jpg］ 」（【００３７】～【００４５】） イ 引用文献２ 原査定における拒絶の理由において「引用文献２」として引用され、本願優先日前に公開された、「"1839. A PHASE 1 STUDY TO ASSESS THE PHARMACOKINETICS OF SULOPENEM ETZADROXIL (PF-03709270)"，［ONLINE］，2017年，PAGE(S):S525-S526，https://academic.oup.com/ofid/article/4/suppl_1/S525/4295836」（以下「引用文献２」という。）には、以下の記載がある。なお、原文が外国語のため、表を除き、日本語訳で示す。 （摘記２ａ）「１８３９．スロペネムエトザドロキシル（ＰＦ－０３７０９２７０）の薬物動態を評価する第１相試験」（Ｓ５２５頁の表題） （摘記２ｂ）「背景．スロペネムエトザドロキシルは、スロペネム（ＣＰ－７０，４２９）のプロドラッグであり、その生物学的利用能を高めるために設計されている。スロペネムエトザドロキシルの薬物動態、安全性、及び忍容性に対する食事及びプロベネシドの影響を評価するため、第１相試験を実施した。 方法．本試験は、健康なボランティアを対象に、プロベネシドを併用又は併用せずに、ＰＦ－０３７０９２７０を食後又は空腹時に投与する、プラセボ対照、多回投与試験の無作為化二重盲検（治験責任医師及び被験者は盲検、治験依頼者はオープン）である。被験者は６日間にわたり１日２回、７日目に１回投与された。食後投与の治療群では、食事開始から約３０分後に投与された。薬物動態学的検査は、各治療群８名で実施された。」（Ｓ５２５頁の「Background.」及び「Methods.」の項目） （摘記２ｃ）「結果． ［図：0001436579000008.jpg］ 」（Ｓ５２６頁の「Results.」の項目） （摘記２ｄ）「結論．食物とプロベネシドは、いずれもＰＦ－０３７０９２７０の吸収を増加させ、結果として、スロペネムの血清中濃度を上昇させた。食物とプロベネシドの併用は、スロペネムの血清中曝露量をさらに増加させた。プロベネシド、食物、又は、両者の併用は、いずれも、スロペネムのＴ＞ＭＩＣを有意に延長させた。これらのデータは、第ＩＩＩ相試験における用量設定におけるＰＫＰＤモデルの構築に役立つであろう。」（Ｓ５２６頁の「Conclusion.」の項目） ウ 引用文献３ 原査定の拒絶の理由において「引用文献３」として引用され、本願優先日前に公開された「R. CHANDRA; ET AL，PHARMACOKINETICS (PK), SAFETY AND TOLERABILITY OF SINGLE ORAL DOSES OF PF-03709270，［ONLINE］，2008年10月25日，1 PAGE，https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_676e5c2d77aec9723e22234a059ba464/iterumtx/db/395/2620/pdf/Chandra+et+al+-+PHARMACOKINETICS+%28PK%29%2C+SAFETY+AND+TOLERABILITY+OF+SINGLE+ORAL+DOSES+OF+PF-03709270%2C+WITH+AND+WITHOUT+CO-ADMINISTRATION+OF+PROBENEC，WITH AND WITHOUT CO-ADMINISTRATION OF PROBENECID 」（以下「引用文献３」という。）には、以下の記載がある。なお、原文が外国語のため、図及び表を除き、日本語訳で示す。 （摘記３ａ）「要約 ・背景 ＰＦ－０３７０９２７０は、院内感染及び市中感染を対象として開発中の注射用ペネム系抗生物質であるスロペネム（スロペネム）の新規経口プロドラッグである。経口吸収後、ＰＦ－０３７０９２７０は加水分解され、活性スロペネムを生成することが期待される。ペネム系抗生物質の有効性のＰＫ／薬力学的決定因子である最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）超過時間は、その有効性と相関する。スロペネムの有効性の目標ＭＩＣ値は、市中感染及び院内感染において、それぞれ０．５μｇ／ｍＬ及び１μｇ／ｍＬである。」（左欄の「ＡＢＳＴＲＡＣＴ」の「Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ」の項目） （摘記３ｂ）「はじめに ・スロペネム（スロペネム）は、一般的な院内及び市中病原体による感染症の治療を目的として開発されている、広域スペクトルの注射用ペネム系抗生物質である。 ・スロペネムは、一般的な呼吸器病原体（ペニシリン耐性肺炎球菌を含む）、腸内細菌科細菌（ＥＳＢＬ産生株及びキノロン耐性株を含む）、及び特定の臨床的に重要な嫌気性菌に対して活性を示す。」（左欄の「ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ」の項目の１～２番目の記載事項） （摘記３ｃ）「・カルバペネム系薬剤と同様に、スロペネムは経口投与では生物学的利用能がない。しかし、スロペネムの経口エステルプロドラッグ（ＰＦ－０３７０９２７０）が開発されており（図１）、吸収されると循環血中にスロペネムを速やかに放出することが期待される。 ［図：0001436579000009.jpg］ 」（左欄の「ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ」の項目の６番目の記載事項） （摘記３ｄ）「・プロベネシド併用の影響：プロベネシド５００ｍｇ及び１０００ｍｇをＰＦ－０３０７２９０と併用した場合、プラセボ併用投与と比較して、スロペネムの総平均ＡＵＣｌａｓｔはそれぞれ３３．８％及び６５．１％増加した。５００ｍｇ群の個体間変動は、プロベネシド１０００ｍｇ群と比較して大きかった。本試験では、プロベネシドとの併用又は非併用で、ＰＦ－０３７０９２７０ ６００ｍｇを投与したところ、血漿中濃度を１μｇ／ｍＬ以上で平均２．８時間以上維持することができた。プロベネシドとの併用により、ＭＩＣ超過時間が約２０～３０％延長した（図４）。 結果（続き） 図４ プロベネシド（５００ｍｇ及び１０００ｍｇ）が、ＰＦ－０３７０９２７０ ６００ｍｇとの併用投与後のスロペネムの曝露パラメータ（ＣＭＡＸ及びＡＵＣ）に及ぼす影響 ［図：0001436579000010.jpg］ 表中の５００ｍｇ及び１０００ｍｇの用量はプロベネシドの用量を示す。ＰＦ－０３７０９２７０は、各投与期間において６００ｍｇ投与された。」（右から２番目の欄～右欄の「・Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ Ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」の項目） （摘記３ｅ）「考察 ・ スロペネムは、その経口プロドラッグであるＰＦ－０３７０９２７０と共に、市中肺炎、医療関連肺炎、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、骨盤内炎症性疾患、複雑性皮膚・皮膚構造感染症、糖尿病性足病、淋病など、様々な感染症における感受性菌の治療に、静脈投与から経口までの投与レジメンを提供できる可能性がある。」（右欄の「ＤＩＳＣＵＳＳＩＯＮ」の項目の１番目の記載事項） （摘記３ｆ）「・ 他のベータラクタム系薬剤と同様に、尿酸排泄促進剤であるプロベネシドは、腎クリアランス（スロペネムの主な排泄経路）を低下させ、スロペネムの全身曝露を増加させるために、必要に応じてＰＦ－０３７０９２７０と併用することができる。」（右欄の「ＤＩＳＣＵＳＳＩＯＮ」の項目の４番目の記載事項） エ 引用文献４ 原査定の拒絶の理由において「引用文献４」として引用され、本願優先日前に公開された文献である、「米国特許出願公開第２００５／００３１６８５号明細書」（以下「引用文献４」という。）には、以下の記載がある。なお、原文が外国語のため、日本語訳で示す。 （摘記４ａ）「［０００１］本発明は、周辺及び促進条件で、活性物質の制御された放出を提供し、保存時に溶解特性を維持することができる、ベータラクタム抗生物質、又はその薬学的に許容される水和物、塩若しくはエステルを含む有効成分の放出が改変された錠剤の、改善された安定化医薬組成物に関する。本発明の安定化された組成物は、また、胃及び小腸の蠕動圧力に抵抗することができ、組成物の完全性を維持し、それにより、急速放出現象の問題を回避するのに適している。有利には、本発明の組成物は、医薬組成物の１日１回又は２回の投与に適した速度での治療的に有効な活性成分の所望の放出を有利に選択的に提供することができる。組成物は任意に、プロベネシドを抗生物質アジュバントとして含む。」（［０００１］） （摘記４ｂ）「［００３１］多くの薬物及び薬物代謝物は、近位尿細管の能動輸送機構によって能動的に分泌されており、これらの機構をめぐる競合から相互作用が生じることがある。特に抗生物質療法では、能動尿細管分泌は重要な排泄経路である。尿細管で同じ能動輸送機構を利用する薬物は、分泌をめぐって競合する可能性がある。プロベネシドはこのクラスの薬物に属し、尿細管での能動分泌機構をめぐって他の薬物とうまく競合することができる。これにより、薬物が尿細管濾液に分泌されるのを防ぐ。プロベネシドはその後、尿細管から受動的に再吸収される。プロベネシドは、ペニシリンが登場した初期の頃、この併用によりペニシリンの血漿中濃度が上昇し、その持続時間が長くなったため、非常に有用であった。ペニシリン及び一部のセファロスポリンの尿中排泄の阻害は、これらの薬剤の胆汁中排泄を増加させ、それによって胆道内の抗生物質濃度を上昇させる手段として使用されてきた。これは、抗生物質による治療の有効性を高めるために使用されてきた（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａｎｔｉ－ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ、第７版、Ｏ‘ｇｒａｄｙ Ｆ．、Ｆｉｎｃｈ Ｒ．Ｇ．、Ｌａｍｂｅｒｔ Ｈ．Ｐ．、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ Ｄ．編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９９７）。 ［００３２］本発明では、プロベネシドを抗生物質アジュバントとして用い、治療有効成分の消失速度を低下させ、半減期を延長させる。プロベネシドを添加することで、親水性ポリマーマトリックスに配合される有効成分の量を低減しつつ、所望の１日１回投与プロファイルを維持することができる。」（［００３１］～［００３２］） （摘記４ｃ）「［００９７］プロベネシド含有製剤 実施例１２ ［００９８］セファレキシン、均一に予備混合された親水性ポリマーと硫酸カルシウムの混合物と乳糖を均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムで滑沢剤を付与した。混合物を圧縮し、得られたスラグを粉砕して顆粒を作製した。整粒した顆粒を微粒及び残りの滑沢剤と混合した。 ［００９９］プロベネシド、微結晶性ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムを３０メッシュのふるいにかけて篩過した。混合物を圧縮し、得られたスラグを再び粉砕して顆粒を作製した。整粒した顆粒を残りのデンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び微粒と混合し、その後、予め圧縮したプロベネシド顆粒上にセファレキシン顆粒を圧縮した。 ・・・ 実施例１３ ［０１０３］セファレキシン、均一にプレブレンドされた親水性ポリマー、硫酸カルシウム、微結晶セルロースを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムで滑沢剤を付与した。混合物を圧縮し、得られたスラグを粉砕して顆粒を作製した。整粒した顆粒を微粉及び残りの滑沢剤と混合した。 ［０１０４］プロベネシド、乳糖、グリコール酸ナトリウムデンプンを３０メッシュのふるいにかけた。混合物を圧縮し、得られたスラグを粉砕して顆粒を作製した。整粒された顆粒は、残りのグリコール酸ナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウム及び微粉と混合され、続いて、予め圧縮されたプロベネシド顆粒の上にセファレキシン顆粒が圧縮された。 ・・・ 実施例１４ ［０１０８］セファレキシン、プロベネシド、均一に混合された親水性ポリマー、硫酸カルシウム、微結晶セルロースの混合物を３０メッシュの篩で篩い分け、ステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物を圧縮し、得られたスラグを粉砕して顆粒を得た。整粒した顆粒を微粉及び残りの滑沢剤と混合し、さらに圧縮して錠剤とした。 ・・・ 実施例１５ ［０１１１］セファクロル、均一に予混合された親水性ポリマーと硫酸カルシウム、微結晶セルロースの混合物は均一に混合され、ステアリン酸マグネシウムで滑沢剤が付与された。混合物を圧縮し、得られたスラグを粉砕して顆粒を作製した。整粒された顆粒は、残りの微粉及び滑沢剤と混合された。 ［０１１２］プロベネシド、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウムは、３０メッシュのふるいを通して篩い分けられた。混合物を圧縮し、得られたスラグを粉砕して顆粒を作製した。整粒された顆粒は、残りのグリコール酸デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び微粉と混合され、その後、予圧縮されたプロベネシド顆粒上にセファクロル顆粒が圧縮された。」（［００９７］～［０１１２］） オ 参考文献５（技術常識を示す文献） 本願優先日前に公開された文献である、「Ｒ Ｆ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ．ａｌ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、１９８１年、Ｍａｒ－Ａｐｒ；６（２）：ｐｐ．１３５－５１、ｄｏｉ： １０．２１６５／００００３０８８－１９８１０６０２０－００００４」（以下「参考文献５」という。）には、以下の記載がある。なお、原文が外国語のため、日本語訳で示す。 （摘記５ａ）「プロベネシドの臨床薬物動態」（標題） （摘記５ｂ）「要約 プロベネシドの臨床応用及びヒトにおける体内動態（薬物相互作用を含む）に関するレビューを示す。プロベネシドは、腎臓及び他の臓器における有機酸輸送の古典的な競合阻害剤である。プロベネシドの主な臨床用途は２つある。慢性痛風治療における尿酸排泄促進剤、及び抗生物質（ペニシリン系及びセファロスポリン系など）の血中濃度を高めるための補助剤である。プロベネシドは経口投与後、ほぼ完全に吸収される。本剤はグルクロン酸抱合及びアルキル側鎖の酸化によって広範に代謝されるが、芳香環の酸化は起こらない。血漿中のプロベネシドの半減期（４～１２時間）は用量依存的である。代謝物の主な排泄経路は腎排泄であり、親薬物の排泄はごくわずかで、尿ｐＨに依存する。プロベネシドとその酸化代謝物は、血漿タンパク質、特にアルブミンに広く結合する。動物実験に基づく組織濃度は、一般的に血漿濃度よりも低くなる。プロベネシドに関連する薬物間相互作用のほとんどは、腎臓における酸性薬物の輸送阻害によるものである。同様に、プロベネシドは腎臓による多くの酸性内因性物質の尿細管排泄にも影響を及ぼす。プロベネシドはまた、脳におけるカテコールアミンの酸性代謝物（例えばホモバニリン酸やヒドロキシインドール酢酸）の輸送阻害にも関与している。プロベネシドの分析には、分光光度法、分光蛍光法、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、放射免疫測定法に基づく様々な分析法がある。」（Ａｂｓｔｒａｃｔ） カ 参考文献６（技術常識を示す文献） 本願優先日前に公開された文献である、「Ｈ．Ｇ．Ｋａｍｐｆｆｍｅｙｅｒ ｅｔ．ａｌ．、Ｓｅｒｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ ａｎｄ ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ａｆｔｅｒｒｅｐｅａｔｅｄ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｉｖａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ－ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ ｓａｌｔ（ＭＫ－３５６）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７５年、Ｖｏｌ．９，ｐｐ．１２５－１２９」（以下「参考文献６」という。）には、以下の記載がある。なお、原文が外国語のため、日本語訳で示す。 （摘記６ａ）「ピバンピシリン－プロベネシド塩（ＭＫ－３５６）の反復経口投与後のアンピシリン及びプロベネシドの血清濃度とアンピシリン排泄」（標題） （摘記６ｂ）「要約 男性ボランティア２０名に、モル比１：１のピバンピシリン－プロベネシド塩（ＭＫ－３５６）を１２時間間隔で経口投与（２１００、１０５０、５２５ｍｇ）した。各投与後、プロベネシドの最高血清濃度はアンピシリンの最高血清濃度より２時間遅れて観察された。ＭＫ－３５６の初回投与後、アンピシリンの見かけの消失速度は用量依存的であり、一次速度論には従わなかった。これは、高用量投与後には見かけの半減期が長くなるためである。１２時間後に同量のＭＫ－３５６を投与したところ、前回の投与後のアンピシリン濃度から予想されるよりも大きな血清アンピシリン最高濃度の上昇が認められた。１２名の男性ボランティアにＭＫ－３５６を５２５ｍｇ又はピバンピシリンを３５０ｍｇ、それぞれ１日３回、４日間無作為に投与したところ、両薬剤の初回投与後及び最終投与後のアンピシリン濃度曲線下面積は同一であった。初回投与量としてＭＫ－３５６を２１００ｍｇ又は１０５０ｍｇ、投与した場合、投与後１２時間以内に尿からアンピシリンの３０～４０％が回収された。この結果は、プロベネシド４００ｍｇ以上をピバンピシリン（ＭＫ－３５６）７００ｍｇと併用して１日２回投与した場合、アンピシリンの最高血清濃度が上昇し、連続投与後の排泄速度が遅くなることを示している。」（Ｓｕｍｍａｒｙ） （４）引用文献２に記載された発明 引用文献２には、健康なボランティアを対象に、プロベネシドを併用又は併用せずに、ＰＦ－０３７０９２７０を食後又は空腹時に投与する試験が記載され、被験者は６日間にわたり１日２回、７日目に１回投与されたことが記載されている（摘記２ｂ）。 そして、上記試験の結果が記載された表の左端の「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」の上から３番目と４番目の項目によれば、５００ｍｇのＰＦ－０３７０９２７０と５００ｍｇのプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）を併用する試験が行われたことが記載されている（摘記２ｃ）。 以上によれば、引用文献２には、次の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているといえる。 ＜引用発明＞ 「健康なボランティアを対象に、５００ｍｇのＰＦ－０３７０９２７０と５００ｍｇのプロベネシドを併用して、食後又は空腹時に投与する医薬であって、６日間にわたり１日２回、７日目に１回投与するための医薬。」 （５）本件補正発明と引用発明の対比 ア 引用発明の「ＰＦ－０３７０９２７０」は、「スロペネムエトザドロキシル」であると引用文献２には記載されており（摘記２ａ）、引用文献３には、「ＰＦ－０３７０９２７０」は、スロペネムの経口エステルプロドラッグであり、化学構造式は以下のとおりであると記載されている（摘記３ｃ）。 ［図：0001436579000011.jpg］ そして、ＰＦ－０３７０９２７０（スロペネムエトザドロキシル）の化学構造式が上記のとおりであることは、本願明細書の【０２２３】に以下のとおり記載されていることと整合する。 「【０２２３】 いくつかの実施態様では、β-ラクタム化合物は、 【化１１】 ［図：0001436579000012.jpg］ である。」 すなわち、引用発明のＰＦ－０３７０９２７０（スロペネムエトザドロキシル）は、スロペネムの経口エステルプロドラッグであって、本件補正発明の「式（III－２）： 【化１】 ［図：0001436579000013.jpg］ で示される化合物」に相当する。 そうすると、引用発明の「ＰＦ－０３７０９２７０」は、本件補正発明の「β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩」であって、「当該β-ラクタム化合物は式（III－２）： 【化１】 ［図：0001436579000014.jpg］ で示される化合物またはその医薬として許容可能な塩」に相当する。 また、引用発明における「５００ｍｇのＰＦ－０３７０９２７０」は、本件補正発明の「約400mg～約600mgの前記β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩」に相当する。 イ 引用発明の「プロベネシド」は、本件補正発明の「プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩」に相当し、また、引用発明の「５００ｍｇのプロベネシド」は、本件補正発明の「約400mg～約600mgの前記プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩」に相当する。 ウ 引用発明は、ＰＦ－０３７０９２７０とプロベネシドを併用するものであるから、本件補正発明の「組合せ医薬」に相当する。 また、引用文献２は、「スロペネムエトザドロキシル（ＰＦ－０３７０９２７０）の薬物動態を評価する第１相試験」について記載されたものであり（摘記２ａ）、「薬物動態」を評価し、「第１相試験」、すなわち、医薬品の有効性と安全性を評価するための試験である以上、引用発明は、「疾患を治療又は予防するための」医薬であり、本件補正発明における「疾患を治療または予防するための」組合せ医薬に相当する。 エ 引用発明のＰＦ－０３７０９２７０は、「経口投与」されるプロドラッグであり（摘記１ａ、１ｂ、１ｆ、３ａ、３ｃ）、プロベネシドも「経口投与」されるものである（摘記４ｃ、５ｂ、６ｂ）。そして、引用発明は、「６日間にわたり１日２回」、ＰＦ－０３７０９２７０とプロベネシドを併用、すなわち、同時に投与するものであるから、本件補正発明の「１日あたり２回同時に経口投与され」るものに相当する。 オ 本件補正発明における「１日より長い期間にわたり１日あたり２回」投与とは、「１日あたり２回同時に経口投与」される期間が、「１日より長い期間にわたる」ことを特定していると認められるから、引用発明における「６日間にわたり１日２回」は、本件補正発明における「１日より長い期間にわたり１日あたり２回」に相当する。 カ 以上によれば、本件補正発明と引用発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ＜一致点＞ 「疾患を治療または予防するための組合せ医薬であって、β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩を含み、 約400mg～約600mgの前記β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、約400mg～約600mgの前記プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩は１日より長い期間にわたり１日あたり２回同時に経口投与され、 当該β-ラクタム化合物は式（III－２）： 【化１】 ［図：0001436579000015.jpg］ で示される化合物またはその医薬として許容可能な塩である、 当該組合せ医薬。」 ＜相違点＞ 対象とする疾患が、本件補正発明は、「単純性尿路感染症、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病足病性感染症、感染性下痢」であるのに対し、引用発明は、対象とする疾患が特定されていない点。 （６）判断 ア 相違点について （ア）引用文献１は、スロペネムの経口プロドラッグについて記載された文献であり（摘記１ａ、１ｂ）、当該プロドラッグは、市中肺炎などの多様な感染を治療するために用いることができること（摘記１ｄ）、具体例として、肺炎を引き起こしたマウス気道感染モデルや中耳炎のスナネズミモデルに対して、化合物１が有効であったこと（摘記１ｆ、特に、【００３９】、【００４０】、【表２】）、化合物１は、下式 ［図：0001436579000016.jpg］ で示されることが記載されている（摘記１ｃ）。 上記化合物１は、引用発明における「ＰＦ－０３７０９２７０」であるから（摘記３ｃ）、引用文献１には、スロペネムの経口プロドラッグであるＰＦ－０３７０９２７０の対象疾患として、肺炎や中耳炎が記載されているといえる。 （イ）また、引用文献３には、ＰＦ－０３７０９２７０は、院内感染及び市中感染を対象疾患とするスロペネムの経口プロドラッグであると記載され（摘記３ａ）、スロペネムとその経口プロドラッグであるＰＦ－０３７０９２７０の対象疾患として、市中肺炎、医療関連肺炎、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、骨盤内炎症性疾患、糖尿病性足病、淋病など、様々な感染症が記載されている（摘記３ｅ）。 （ウ）上記（ア）、（イ）によれば、スロペネムのプロドラッグであるＰＦ－０３７０９２７０の対象疾患として、「肺炎や中耳炎」、「市中肺炎、医療関連肺炎、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、骨盤内炎症性疾患、糖尿病性足病、淋病」が知られていたから、ＰＦ－０３７０９２７０を含む引用発明の対象疾患を「肺炎や中耳炎」、「市中肺炎、医療関連肺炎、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、骨盤内炎症性疾患、糖尿病性足病、淋病」、すなわち、「単純性尿路感染症、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病足病性感染症、感染性下痢」とすることは、当業者が容易に行うことである。 イ 本件補正発明の効果について （ア）対象疾患について ａ 上記（５）カのとおり、本件補正発明は、対象とする疾患を「単純性尿路感染症、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病足病性感染症、感染性下痢」に特定した点で引用発明とは相違している。 そこで、疾患を特定したことによる効果について検討すると、本願明細書には、対象とする疾患について、【０１７５】～【０２００】に、以下のとおり記載されている。 「【０１７５】 治療する対象と疾患 いくつかの実施態様では、上記それを必要とする対象は動物である。いくつかの実施態様では、上記それを必要とする対象はヒトである。 ・・・ 【０１７８】 いくつかの実施態様では、疾患は、対象における1つ以上の微生物（例えば細菌）の集団の増加または減少と関係している。 【０１７９】 いくつかの実施態様では、疾患は、対象における1つ以上の微生物（例えば細菌）の集団の増加と関係している。いくつかの実施態様では、本開示の方法を適用した結果として、対象において1つ以上の微生物（例えば細菌）の集団が減少する。 【０１８０】 いくつかの実施態様では、疾患は、対象における1つ以上の微生物（例えば細菌）の集団の減少と関係している。いくつかの実施態様では、本開示の方法を適用した結果として、対象において1つ以上の微生物（例えば細菌）の集団が増加する。 【０１８１】 いくつかの実施態様では、疾患は、1つ以上の細菌の集団の増加または減少と関係しており、その細菌の選択は、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター・クロアカ、クレブシエラ・オキシトカ、シトロバクター・フレウンディイコンプレックス、クロストリジウム・クロストリジオフォルム、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属の種、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・バクテロイデス・オバツス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・コプロコラ、プレボテラ・コプリ、ポルフィロモナス・アサッカロリチカ、プレボテラ・ビビアからなされるか、スクシニビブリオ属、アリスティペス属、プレボテラ属、パラプレボテラ属、パラバクテロイデス属、オドリバクター属の任意の細菌からなされる。 【０１８２】 いくつかの実施態様では、疾患は、スタフィロコッカス・エピデリミティス、肺炎レンサ球菌、黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿レンサ球菌から選択された1つ以上の細菌の集団の増加または減少と関係している。 【０１８３】 いくつかの実施態様では、疾患は、シトロバクター・フレウンディイ、シトロバクター ・コセリ、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、ヘモフィルス・インフルエンザ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ、モラクセラ・カタラーリス、モーガネラ・モーガニイ、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティイ、セラチア・マルセッセンスから選択された1つ以上の細菌の集団の増加または減少と関係している。 【０１８４】 いくつかの実施態様では、疾患は、バクテロイデス・ブルガリス、ウェルシュ菌、フソバクテリウム属の種から選択された1つ以上の細菌の集団の増加または減少と関係している。 【０１８５】 いくつかの実施態様では、疾患は感染症と関係している。いくつかの実施態様では、感染症はグラム陰性菌感染症である。いくつかの実施態様では、感染症はグラム陽性菌感染症である。 【０１８６】 いくつかの実施態様では、感染症は、プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩なしに投与するときの1つ以上の抗生剤に対して耐性である。 【０１８７】 いくつかの実施態様では、感染症は、プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩なしに投与するときの1つ以上のβ-ラクタム化合物に対して耐性である。 【０１８８】 いくつかの実施態様では、疾患は、単純性尿路感染症、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、単純性腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病足病性感染症、感染性下痢である。 【０１８９】 いくつかの実施態様では、疾患は、対象における微生物叢の変化と関係している（に起因する）。 【０１９０】 いくつかの実施態様では、疾患は、ヒト対象における微生物叢の変化と関係している（に起因する）。 【０１９１】 いくつかの実施態様では、疾患は神経変性疾患である。 【０１９２】 いくつかの実施態様では、疾患は、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン病のいずれかである。 【０１９３】 いくつかの実施態様では、疾患はアルツハイマー病である。プロベネシドは、脳脊髄液の中のβ-ラクタム化合物の濃度を増大させることが見いだされていることに注意されたい（Ralph G. DaceyとMerle A. Sande、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 第6巻：437～441ページ（1974年））。より最近になり、病原菌ポルフィロモナス・ジンジバリスが、脳においてアルツハイマー病と関係する病巣と関係していることが見いだされ（Dominy他、Sci.Adv.第5巻：eaau3333ページ（2019年））、スロペネムはこの細菌に対して活性である（Lois M. EdnieとPeter C. Appelbaum、Antimicrobial Agents and Chemotherapy第53巻：2163～2170ページ（2009年））。理論に囚われることを望まないため、β-ラクタム化合物（例えば化合物III-2b）は、プロベネシドとともに投与されるとき、スロペネムだけを用いた治療と比べて、この細菌による脳感染症のより効果的な治療につながる可能性がある。 【０１９４】 いくつかの実施態様では、疾患はがんである。 【０１９５】 いくつかの実施態様では、がんは固形腫瘍である（例えば卵巣がん、乳がん、頭頸部がん、腎臓がん、膀胱がん、肝細胞がん、大腸がん、リンパ腫のいずれか、またはこれらの任意の組み合わせ）。 【０１９６】 いくつかの実施態様では、がんは、肉腫または癌腫であり、その例は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管無い非肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸がん、膵臓がん、前立腺がん、扁平細胞がん、基底細胞がん、腺癌、汗腺がん、脂線がん、乳頭がん、乳頭腺癌、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、精上皮がん、胚性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫である。 【０１９７】 いくつかの実施態様では、がんは白血病であり、その例は、急性リンパ球性白血病と急性骨髄性白血病（骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病と慢性リンパ球性白血病）である。 【０１９８】 いくつかの実施態様では、がんは、真性多血症、リンパ腫（ホジキン病と非ホジキン病）、多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、重鎖病のいずれかである。 【０１９９】 いくつかの実施態様では、疾患は炎症性腸疾患である。 【０２００】 いくつかの実施態様では、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、鑑別が困難な大腸炎、過敏性腸症候群、顕微鏡的大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病のいずれかである。」 ｂ 上記ａのとおり、本願明細書には、様々な疾患が多数列挙され、そのうちの一つとして、本件補正発明で特定された疾患が記載されている（【０１８８】）。 しかしながら、実際に、本件補正発明で特定された疾患に対して効果があることを確認した具体例は記載されていない。 そうすると、本件補正発明で特定された疾患とすることで優れた効果を奏することは、本願明細書において、何ら確認されていない。 また、上記のとおり、本件補正発明で特定された疾患は、本願明細書中、多数列挙された様々な疾患のうちの一つとして記載されているにすぎず、多数列挙された様々な疾患の中でも、特に、本件補正発明の疾患に対して予測し得ないような優れた効果を奏するとの説明が記載されているものでもない。 そうすると、本件補正発明が、対象とする疾患を特定したことにより、引用文献２に記載された発明及び引用文献１～３に記載された事項から予測し得ないような優れた効果を奏するということはできない。 （イ）本願明細書記載の実施例について ａ 本願明細書の記載 本件補正発明は、式（ＩＩＩ－２）の化合物とプロベネシドを経口投与する組合せ医薬に関する発明であるところ、本願明細書には、式（ＩＩＩ－２）の化合物とプロベネシドを経口投与する組合せ医薬の具体例として、以下の実施例が記載されている。 「【実施例】 【０４７２】 実施例1：β-ラクタム化合物の血漿薬物動態パラメータに対するプロベネシドの効果の評価 無作為化二重盲検（治療者盲検、被験者盲検、治験依頼者非盲検）プラセボ対照多用量研究において、スロプネムとそのプロドラッグ、化合物III-2b、化合物III-1bの薬物動態に対するプロベネシドの効果を、給食状態または絶食状態にて、プロベネシドの共投与ありまたは共投与なしで調べた。192人の対象を無作為に複数の治療群に分け、給食状態または絶食状態にて、500mgのプロベネシドの共投与ありまたは共投与なしで、活性薬またはプラセボを与えた。 【０４７３】 対象に1日に2回（12時間ごと）、6日間にわたって投与した後、7日目に1回投与した。すべての治療群を並列または逐次的に走らせることができた。対象は無作為化リストに基づいて割り当てた。対象が研究への登録順に基づいて群に入るのに合わせて順番に無作為化番号を割り当てた。安全性に関係しない理由で辞退した対象は置き換えることができた可能性がある。血液サンプルをあらかじめ決められた間隔で取得し、薬物動態を特徴づけた。この研究の結果を表1～表3に示す。 【表１】 ［図：0001436579000017.jpg］ 17日目についてだけ表示 Tmaxは中央値（最小-最大）として記録。 AUCinf＝無限遠まで外挿した濃度-時間曲線よりも下の面積；AUClast＝時刻0から最後の時刻（1日目）までの定量可能な濃度のAUC；AUCtau＝時刻0から12時間までの濃度-時間曲線よりも下の面積；％CV＝変動係数；Cmax＝観察された最大濃度；SD＝標準偏差；t1/2＝半減期；Tmax＝観察された最大濃度までの時間 【表２】 ［図：0001436579000018.jpg］ 17日目についてだけ表示 Tmaxは中央値（最小-最大）として記録。 AUCinf＝無限遠まで外挿した濃度-時間曲線よりも下の面積；AUClast＝時刻0から最後の時刻（1日目）までの定量可能な濃度のAUC；AUCtau＝時刻0から12時間までの濃度-時間曲線よりも下の面積；％CV＝変動係数；Cmax＝観察された最大濃度；SD＝標準偏差；t1/2＝半減期；Tmax＝観察された最大濃度までの時間 【表３】 ［図：0001436579000019.jpg］ 1線形モデルで使用した各治療に曝露した対象の数を示している。 AUCtau＝時刻0から12時間までの濃度-時間曲線よりも下の面積；CI＝信頼区間；Cmax＝観察された最大濃度；GM＝幾何平均；GMR＝幾何平均の比 【０４７４】 化合物III-2bの第1相、無作為化、治療者盲検、被験者盲検、治験依頼者非盲検、プラセボ対照、単回投与と多数回投与研究をさらに実施した。対象に関する計画されたコホートが6つ存在していた。計画された合計で72人の対象について、各コホートに12人の対象が登録されるようにした。多数回投与コホートの対象には10日間投与し；各コホートのために新たな対象を募集した。コホート2と3からの結果を下記の表4に示す。これらコホートの対象は、1日目から9日目までほぼ08時00と20時00にBID投与された（12時間間隔）。10日目、対象にはほぼ08時00にだけ1回投与された。血液サンプルをあらかじめ決められた間隔で取得し、薬物動態を特徴づけた。 【表４】 ［図：0001436579000020.jpg］ aAUCinf、AUCtau、Cmax、CL/Rに関しては幾何平均（％CV）；t1/2、AE％に関しては算術平均（％CV）；Tmax、Tlast、TAMIC1、TAMIC2に関する中央値（範囲）。 AE24＝投与後に尿中に排泄されて24時間にわたって変化しなかったスロペネムの量、AE％＝尿中に排泄されるスロペネムの割合、AUCinf＝時刻0から無限遠の時刻までの濃度-時間曲線よりも下の面積；AUCtau＝時刻0から時刻τ（投与間隔）までの濃度-時間曲線よりも下の面積；BID＝1日に2回、CL/R＝腎クリアランス、Cmax＝単回投与後に観察された薬濃度の最大値（ピーク）、Ctrough＝観察された薬濃度の最小値（谷）、MIC0.5＝血漿中濃度が0.5μg/mlを超えていた時間、MIC1.0＝血漿中濃度が1.0μg/mlを超えていた時間、N＝対象の数；n＝平均に寄与する対象の数、NC＝まとめた統計値を計算せず、Rac＝蓄積比、t1/2＝消失半減期、TAMIC1＝最小濃度が0.5μg/mlのとき、最小阻止濃度を超えていた時間、TAMIC2＝最小濃度が1.0μg/mlのとき、最小阻止濃度を超えていた時間、Tmax＝薬を投与した後にピーク濃度または最大濃度に達するまでの時間。 【０４７５】 実施例2：経口投与と連続輸液によるβ-ラクタム化合物の血漿薬物動態パラメータに対するプロベネシドの効果の比較 無作為化、被験者盲検、治療者非盲検、治験依頼者非盲検、プラセボ対照、多数回投与研究を並列なコホートで実施し、化合物III-2bの薬物動態を調べた。それぞれ約10人の対象（4：1＝活性化合物：プラセボ）からなるコホートが7つ存在していた。対象にはBID（12時間ごと）で6日間投与した後、7日目には1回だけ投与した。血液サンプルをあらかじめ決められた間隔で取得し、薬物動態を特徴づけた。結果を表5に示す。 【表５】 ［図：0001436579000021.jpg］ a中央値（範囲）。 b算術平均（CV％）。 cコホート1と2だけについて回収。 dスロペネム（MW＝349.45）と化合物III-2b（MW＝477.62）の間のMWの差を調整した比。コホート1は、給食状態で化合物III-2bを1gBIDであった。 コホート2は、絶食状態で化合物III-2bを1gBIDであった。 コホート3は、給食状態で化合物III-2bを1.5gBIDであった。 コホート4は、絶食状態で化合物III-2bを0.5gBIDであった。 コホート6は、絶食状態で化合物III-2bを1g＋プロベネシドを1gBIDであった。 コホート7は、給食状態で化合物III-2bを1gTIDであった。 N＝示されている集団内の治療群に含まれる対象の総数。n＝AUCinfとt1/2を推定した対象の数。CV＝変動係数；Cmax＝投与期間内に観察された血漿中濃度の最大値；AUCinf＝時刻0から無限遠まで外挿した濃度-時間曲線よりも下の面積；AUClast＝時刻0から最後に定量可能な濃度であった時刻までの濃度-時間曲線よりも下の面積；Tmax＝Cmaxに到達するまでの時間；t1/2＝消失半減期；TAMIC0.5＝血漿中薬濃度が0.5μg/mlを超えていた時間；TAMIC1.0＝血漿中薬濃度が1.0μg/mlを超えていた時間；Rac＝蓄積比；Ae24＝投与後に尿中に排泄されて24時間にわたって変化しなかった薬の量；Ae24％＝投与してから24時間後までに尿の中で回収された変化しなかった薬の累積量（投与した用量に対する％として表示）；CLr＝腎クリアランス；BID＝1日に2回；TID＝1日に3回；MW＝分子量。 【０４７６】 静脈内投与されたスロペネムの薬物動態を、無作為化、治療者盲検、被験者盲検、治験依頼者非盲検、プラセボ対照、多数回投与研究で調べた。 ・・・ 【０４７７】 実施例3：実施例1と実施例2におけるさまざまな研究のまとめ 実施例1と実施例2に記載したさまざまな研究の結果を下記の表7A～表7Cにまとめ、それをさらに図1にまとめた。経口経路を通じて化合物III-1bまたは化合物III-2bを単独で投与したときには、7日目のスロペネムのAUCは1日目よりも小さいことが観察された。さらに、化合物III-1bまたは化合物III-2bをプロベネシドとともに投与したときには、スロペネムのAUCは、7日目には1日目に見られたよりも大きいことが観察された。 【表７Ａ】 ［図：0001436579000022.jpg］ AUCtau＝時刻0から12時間までの濃度-時間曲線よりも下の面積。 【表７Ｂ】 ［図：0001436579000023.jpg］ AUCtau＝時刻0から12時間までの濃度-時間曲線よりも下の面積。 【表７Ｃ】 ［図：0001436579000024.jpg］ AUCinf＝時刻0から無限遠までの濃度-時間曲線よりも下の面積。 【０４７８】 実施例4：同じ投与経路でβ-ラクタム化合物とプロベネシドを投与することの効果 正常で健康な対照にβ-ラクタム化合物（化合物III-2b；スロペネムエトザドロキシル）とプロベネシドを2つの別々の研究で与えた。研究1では、対象に500mgのスロペネムエトザドロキシルを経口懸濁液のための粉末として投与すると同時に、500mgのプロベネシドを単層錠剤として投与した。研究2では、対象に500mgのスロペネムエトザドロキシルと500mgのプロベネシドを経口合剤にして投与した。これら2つの研究の結果を図2～図5と下記の表8に示す。 【表８】 ［図：0001436579000025.jpg］ 【０４７９】 合剤にしたスロペネムエトザドロキシルとプロベネシドを投与すると、別々の製剤にしたそれぞれの薬の投与と比べて血液中のスロペネムの量が増加することが観察される。 【０４８０】 絶食状態でスロペネムエトザドロキシルとプロベネシドの組み合わせを合剤にして投与すると、曲線下の面積によって測定するとき、瓶の中の粉末としての同量のスロペネムエトザドロキシルを単層錠剤中のプロベネシドとともに送達する場合と比べて血液中のスロペネムの量が17.9％増加する。 【０４８１】 同様に、給食状態でスロペネムエトザドロキシルとプロベネシドの組み合わせを合剤にして投与すると、曲線下の面積によって測定するとき、瓶の中の粉末としての同量のスロペネムエトザドロキシルを単層錠剤中のプロベネシドとともに送達する場合と比べて血液中のスロペネムの量が11.3％増加する。」 「【図１】 ［図：0001436579000026.jpg］ 【図２】 ［図：0001436579000027.jpg］ 【図３】 ［図：0001436579000028.jpg］ 【図４】 ［図：0001436579000029.jpg］ 【図５】 ［図：0001436579000030.jpg］ 」 「【図面の簡単な説明】 【００３１】 【図１】図1は、経口経路を通じて経口スロペネムのプロドラッグを送達したときの血漿中スロペネムの曲線下面積（AUC）に対するプロベネシドの効果を示すグラフである。 【００３２】 【図２】図2は、絶食状態でのβ-ラクタム化合物（化合物III-2b）とプロベネシドの投与がβ-ラクタム化合物（化合物IIb）の血漿中レベルに及ぼす効果を示すダイヤグラムである。 【００３３】 【図３】図3は、給食状態でのβ-ラクタム化合物（化合物III-2b）とプロベネシドの投がβ-ラクタム化合物（化合物IIb）の血漿中レベルに及ぼす効果を示すダイヤグラムである。 【００３４】 【図４】図4は、同じ投与経路によるβ-ラクタム化合物（化合物III-2b）とプロベネシドの投与がβ-ラクタム化合物（化合物IIb）の曲線下面積（AUC）に及ぼす効果を（異なるさまざまな投与経路による場合と比較して）示すグラフである。 【００３５】 【図５】図5は、同じ投与経路によるβ-ラクタム化合物（化合物III-2b）とプロベネシドの投与がβ-ラクタム化合物（化合物III-2b）の最大血漿中濃度（Cmax）に及ぼす効果を（異なるさまざまな投与経路による場合と比較して）示すグラフである。」 ｂ 本件補正発明の具体例 そこで、上記ａの実施例について検討すると、上記（ア）のとおり、本件補正発明で特定される疾患の実施例は存在しないことに加えて、以下の（ａ）～（ｄ）のとおり、実施例は、いずれも、「約400mg～約600mgの前記β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩」と「約400mg～約600mgの前記プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩」を含む組合せ医薬ではない点でも、本件補正発明の具体例であるとはいえない。 （ａ）実施例１ 本件補正発明は、式（ＩＩＩ－２）で示されるβ－ラクタム化合物の用量が、「約４００ｍｇ～約６００ｍｇ」に特定された発明であるところ、実施例１のうち、【０４７２】～【０４７３】に記載された試験は、式（ＩＩＩ－２）で示されるβ－ラクタム化合物の用量について記載されておらず不明であるから、本件補正発明の具体例であるとはいえない。 また、【０４７４】に記載された試験は、式（ＩＩＩ－２）で示されるβ－ラクタム化合物を１２００ｍｇ、プロベネシドを１０００ｍｇで組み合わせた試験と、式（ＩＩＩ－２）で示されるβ－ラクタム化合物を単独で２０００ｍｇ投与した試験であるから、いずれも、本件補正発明の具体例ではない。 （ｂ）実施例２ 実施例２のうち、【０４７５】に記載された試験は、式（ＩＩＩ－２）で示されるβ－ラクタム化合物を１ｇ、プロベネシドを１ｇで組み合わせた試験（コホート６）と、式（ＩＩＩ－２）で示されるβ－ラクタム化合物を単独で投与した試験（コホート１～５、７）であるから、いずれも、本件補正発明の具体例ではない。 また、【０４７６】に記載された試験は、静脈投与であって、経口投与ではないから、本件補正発明の具体例ではない。 （ｃ）実施例３ 実施例３は、実施例１と実施例２をまとめたものであり、【０４７７】には、本件補正発明の具体例は記載されていない。また、【０４７７】には、「実施例1と実施例2に記載したさまざまな研究の結果を下記の表7A～表7Cにまとめ、それをさらに図1にまとめた。」と記載され、【００３１】の図１の説明には、「図1は、経口経路を通じて経口スロペネムのプロドラッグを送達したときの血漿中スロペネムの曲線下面積（AUC）に対するプロベネシドの効果を示すグラフである。」と記載され、図１には、「プロベネシドあり」であって、「化合物ＩＩＩ－１ｂまたは化合物ＩＩＩ－２ｂの用量（ｍｇ）」が「５００」の項目が存在する。仮に、上記「５００」の項目が、化合物ＩＩＩ－２ｂの用量が５００ｍｇである試験のデータであると解釈したとしても、併用するプロベネシドの用量は図１からは不明である。そして、図１は、実施例１と２の結果をまとめた表であるから、実施例１～２におけるプロベネシドの用量を検討してみても、実施例１～２には、プロベネシドの用量が１０００ｍｇ（１ｇ）の試験（【０４７４】の表４、実施例２のコホート６）が記載されており、必ずしも「約４００ｍｇ～約６００ｍｇ」ではないから、図１のデータにおけるプロベネシドの用量が、本件補正発明で特定される「約４００ｍｇ～約６００ｍｇ」であると理解することもできない。そうすると、図１のデータも、本件補正発明の具体例であるとはいえない。 （ｄ）実施例４ 本件補正発明は、「１日より長い期間にわたり１日あたり２回同時に経口投与」されることが特定された発明であるところ、実施例４は、式（ＩＩＩ－２）で示されるβ－ラクタム化合物を５００ｍｇ、プロベネシドを５００ｍｇで組み合わせていても、「１日より長い期間にわたり１日あたり２回同時に経口投与」された試験であるか否かは不明であるから、本件補正発明の具体例ではない。むしろ、実施例４の結果を示す図２～図５、表８を検討すると、図２、３は、横軸の「投与後の名目時間（ｈｒ）」が１２時間までしかなく、図４、表８は、時刻０から最後の時刻（１日目）までの定量可能な濃度のＡＵＣであるＡＵＣｌａｓｔ（本願明細書【０４７３】の表１、２の脚注参照。）の値を検討しており、図５からも「１日より長い期間にわたり投与された」と理解できる事情は見いだせないことから、実施例４は、１日より長い期間にわたり投与された試験ではないと解するのが自然である。 したがって、本願明細書記載の実施例は、いずれも、本件補正発明の具体例ではない。 ｃ 式（ＩＩＩ－２）の化合物とプロベネシドの併用について 上記ｂのとおり、本願明細書記載の実施例は、いずれも、本件補正発明の具体例ではないが、実施例３には、実施例１と実施例２の結果から、「化合物III-2bを単独で投与したときには、7日目のスロペネムのAUCは1日目よりも小さいことが観察された」にもかかわらず、「化合物III-2bをプロベネシドとともに投与したときには、スロペネムのAUCは、7日目には1日目に見られたよりも大きいことが観察された」ことが記載されているから（【０４７７】）、化合物ＩＩＩ－２ｂ、すなわち、本件補正発明における式（ＩＩＩ－２）の化合物を単独で投与するよりも、プロベネシドと併用することで、７日目のＡＵＣが大きくなるとの効果を奏することは理解できる。 しかしながら、引用発明も、ＰＦ－０３７０９２７０、すなわち、式（ＩＩＩ－２）の化合物をプロベネシドと併用する医薬であるから、本件補正発明と同様に、式（ＩＩＩ－２）の化合物を単独で投与するよりも、プロベネシドと併用することで、７日目のＡＵＣが大きくなるという効果を奏するものといえる。 したがって、上記【０４７７】に記載された効果を検討しても、本件補正発明が、引用発明からは予測し得ないような優れた効果を奏するということはできない。 ｄ プロベネシドについて また、引用文献２には、プロベネシドが、ＰＦ－０３７０９２７０の吸収を増加させ、結果として、スロペネムの血清中濃度を上昇させることが記載されているところ（摘記２ｄ）、本件優先日当時、プロベネシドは、腎尿細管分泌を抑制する作用を有し、ペニシリン系、セファロスポリン系などのβラクタム系抗生物質の血中濃度を高める補助剤として広く知られており（摘記１ｅ、３ｆ、４ａ～４ｃ、５ｂ）、βラクタム系抗生物質であるアンピシリンのプロドラッグであるピバンピシリンと併用することで、親化合物であるアンピシリンの血清濃度が上昇し、連続投与後の排泄速度が遅くなることも知られていた（摘記６ｂ）。 そうすると、本件優先日当時の技術常識によれば、スロペネムのプロドラッグであるＰＦ－０３７０９２７０（式（ＩＩＩ－２）の化合物）をプロベネシドと併用することで、スロペネムの血清濃度が上昇するとともに、腎尿細管分泌が抑制されて連続投与後の排泄濃度が遅くなる結果、７日目にはＡＵＣが大きくなることは、当業者が予測し得ないような優れた効果であるとはいえない。 （ウ）本件補正発明の効果についてまとめ 上記（ア）のとおり、本件補正発明は、対象とする疾患を特定したことにより、引用文献２に記載された発明及び引用文献１～３に記載された事項から予測し得ないような優れた効果を奏するということはできない。 そして、上記（イ）ｂのとおり、本願明細書には、本件補正発明の具体例は記載されておらず、上記（イ）ｃのとおり、引用発明も、式（ＩＩＩ－２）の化合物とプロベネシドを併用する医薬であるから、本件補正発明と同様に、７日目のＡＵＣが大きくなるという効果を奏するものである。また、上記（イ）ｄのとおり、本件優先日当時の技術常識によれば、式（ＩＩＩ－２）の化合物をプロベネシドと併用することで、スロペネムの血清濃度が上昇するとともに、連続投与後の排泄濃度が遅くなる結果、７日目にはＡＵＣが大きくなることは、当業者が予測し得ないような優れた効果であるとはいえない。 したがって、本件補正発明は、引用文献２に記載された発明及び引用文献１～４に記載された事項から予測し得ないような優れた効果を奏するものとはいえない。 （７）請求人の主張について ア 請求人は、以下の主張（１）、（２）を挙げて、本件補正発明は、引用文献２に記載された発明及び引用文献１～４に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではないと主張している。 主張（１） 以下の「参考資料」は、β-ラクタム化合物である500mgの化合物III－2ｂと500mgのプロベネシドとを、７日間（１日より長い期間）にわたり１日あたり２回同時に経口投与した結果に基づくものであり、参考資料によれば、『増強されたAUC（予測された）』（バツ印を点線で結んだもの）は、投与１日目から７日目にかけてマイナス方向に大きく変化するのに対して、『増強されたAUC（観察された）』（黒塗りの正方形を実線で結んだもの）は投与１日目から７日目にかけてプラス方向に大きく変化するので、「プロベネシド」と併用することにより格別顕著な効果が奏されたと結論することができる。 したがって、本件補正発明は、β-ラクタム化合物である500mgの化合物III－2ｂと500mgのプロベネシドとを併用することにより、格別顕著な効果を示すものであるから、本件補正発明は、引用文献１～４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。（審判請求書の請求の理由「その１ ２剤併用が奏する格別顕著な効果について」の項目、意見書の「（４）併用が奏する格別顕著な効果について」の項目） ［図：0001436579000031.jpg］ 主張（２） 引用文献２には、本件補正発明で特定された、治療対象としての、単純性尿路感染症、複雑性尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病足病性感染症、感染性下痢のいずれも記載されていない。そして、引用文献２では、薬理動態などの検討のため、健常な志願者に対する投与は行われていても、上記の疾患のみならず、その他の疾患についても、それらを、治療や予防をするという課題は存在しない。また、引用文献２には、「参考資料」に示すような、顕著な効果を示唆するデータは存在しない。 したがって、引用文献２には、スロペネムとプロベネシドとの併用が顕著な効果を奏することは記載も示唆もされておらず、また、引用文献２に接した当業者が、「参考資料」に示されるような顕著な効果を認識することは困難である。 更に、言うまでもなく、好ましい投与形態（投与経路や投与時期、投与頻度など）は、投与の目的により異なるのであり、具体的には、本件補正発明の目的は、特定の疾患を治療することであり、引用文献２の目的は、投与した物質の薬理動態を試験することである。したがって、本件補正発明の投与形態である「１日より長い期間にわたり、１日あたり２回同時に経口投与され」ることを、目的を異にする、引用文献２に記載の投与形態に基づいて想到することは、当業者にとって極めて困難である。（審判請求書の請求の理由「その２ 個別の引用文献に対する反論」中、「（２）引用文献に対する対応」の「引用文献２に対して」の項目） イ 上記主張（１）について検討する。 請求人は、「参考資料」を提示して、β-ラクタム化合物である500mgの化合物III－2ｂと500mgのプロベネシドとを併用することによる格別顕著な効果を主張するが、上記（６）イ（イ）ｃのとおり、引用発明も、β-ラクタム化合物である500mgの化合物III－2ｂと500mgのプロベネシドとを併用するものであるから、同じ効果を奏するものである。また、上記（６）イ（イ）ｄのとおり、本件優先日当時の技術常識によれば、プロベネシドにより、スロペネムの血清濃度が上昇するとともに、腎尿細管分泌が抑制されることで連続投与後の排泄濃度が遅くなる結果、７日目にはＡＵＣが大きくなることは、当業者が予測し得ないほど優れた効果とはいえない。 したがって、請求人の主張（１）は、採用することができない。 ウ 上記主張（２）について検討する。 請求人は、引用文献２には、本件補正発明で特定された疾患が記載されていないこと、引用文献２には、薬物動態などの検討のため、健常な志願者に対する投与が行われているだけであり、疾患を治療又は予防するという課題は存在しないことから、上記特定の疾患を対象とすることは、当業者が容易に行うことではないと主張する。 しかしながら、上記（５）ウのとおり、引用文献２に記載された試験は、「薬物動態」を評価し、医薬品の有効性と安全性を評価するための「第１相試験」であるから、引用発明は、「疾患を治療又は予防するための」医薬であり、医薬である以上、引用文献２には、疾患を治療又は予防するという課題が存在するといえる。 そして、引用文献２に「参考資料」に示すようなデータが存在しなくとも、「参考資料」に示される効果は、当業者が予測し得ないほど優れた効果とはいえないことは、上記イのとおりである。 さらに、請求人は、本件補正発明の投与形態である「１日より長い期間にわたり、１日あたり２回同時に経口投与され」ることを、引用文献２に記載の投与形態に基づいて想到することは、当業者にとって極めて困難であると主張するが、上記（４）及び（５）エ、オのとおり、引用文献２に記載された、経口投与されるＰＦ－０３７０９２７０を「６日間にわたり１日２回、７日目に１回投与」は、本件補正発明の「１日より長い期間にわたり、１日あたり２回同時に経口投与」に相当するから、「１日より長い期間にわたり、１日あたり２回同時に経口投与され」る点は、本件補正発明と引用発明の一致点である。すなわち、引用発明において、「１日より長い期間にわたり、１日あたり２回同時に経口投与され」ることを想到することが極めて困難であるか否かを検討するまでもなく、引用発明自体が「１日より長い期間にわたり、１日あたり２回同時に経口投与され」るものである。 そして、この投与形態を、本件補正発明で特定された疾患に対して適用することが極めて困難であるとの理由も見いだせず、上記（６）アのとおり、引用発明の対象疾患を、本件補正発明で特定された疾患とすることは、当業者が容易に行うことである。 したがって、請求人の主張（２）は、採用することができない。 エ 以上のとおりであるから、請求人の主張（１）、（２）は、採用することができない。 （８）小括 したがって、本件補正発明は、引用文献２に記載された発明及び引用文献１～４に記載された事項に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができるものではない。 ３ 本件補正についてのむすび 以上のとおり、本件補正発明は、特許法第２９条第２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができるものではないから、本件補正は、特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に違反するものであり、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下されるべきものである。 よって、上記補正の却下の決定の結論のとおり決定する。 第３ 本願発明について １ 本願発明 上記第２のとおり、本件補正は却下されたので、本願の請求項１～２９に係る発明は、令和５年１１月２９日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～２９に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。 「【請求項１】 疾患を治療または予防するための組合せ医薬であって、β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩を含み、 前記β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、前記プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩は１日より長い期間にわたり経口投与され、 当該β-ラクタム化合物は式（I）： 【化１】 ［図：0001436579000032.jpg］ で示され、式中、Ｒ１はＨ又は置換されていてもよいアルキルである、 当該組合せ医薬。」 ２ 原査定の拒絶の理由 原査定の拒絶の理由のうち、本願発明に対応する請求項１に係る発明についての拒絶の理由（Ｃ）は、次のとおりのものである。 本願の請求項１に係る発明は、本願の出願前に頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった引用文献２、１、４に記載された発明に基づいて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 ３ 当審の判断 （１）引用文献の記載事項 原査定の拒絶の理由で引用された引用文献２、１、４の記載事項は、上記第２の２（３）のとおりである。 （２）本願発明と引用発明の対比 本願発明と引用発明を対比する。 ア 引用発明の「ＰＦ－０３７０９２７０」は、「スロペネムエトザドロキシル」であると引用文献２には記載されているところ（摘記２ａ）、本願明細書の【０２２３】には、スロペネムエトザドロキシルの化学構造は、以下のとおりであると記載されている。 「【０２２３】 いくつかの実施態様では、β-ラクタム化合物は、 【化１１】 ［図：0001436579000033.jpg］ である。」 すなわち、引用発明の「ＰＦ－０３７０９２７０」は、 「 ［図：0001436579000034.jpg］ 」 であって、本願発明の 「式（I）： 【化１】 ［図：0001436579000035.jpg］ で示され、式中、Ｒ１はＨ又は置換されていてもよいアルキルである」化合物において、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルである化合物に相当する。 そうすると、引用発明の「ＰＦ－０３７０９２７０」は、本願発明の「β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩」であって、「当該β-ラクタム化合物は式（I）： 【化１】 ［図：0001436579000036.jpg］ で示され、式中、Ｒ１はＨ又は置換されていてもよいアルキルである」化合物に相当する。 イ 上記第２の２（５）イと同様に、引用発明の「プロベネシド」は、本願発明の「プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩」に相当する。 ウ 上記第２の２（５）ウと同様に、引用発明は、本願発明の「組合せ医薬」及び「疾患を治療または予防するための」組合せ医薬に相当する。 エ 上記第２の２（５）エと同様に、引用発明のＰＦ－０３７０９２７０は、「経口投与」されるプロドラッグであり（摘記１ａ、１ｂ、１ｆ）、プロベネシドも「経口投与」されるものであるから（摘記４ｃ）、引用発明における「ＰＦ－０３７０９２７０」と「プロベネシド」を投与する医薬は、本願発明における「β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩」と、「プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩」は「経口投与され」る医薬に相当する。 オ 以上によれば、本願発明と引用発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ＜一致点＞ 「疾患を治療または予防するための組合せ医薬であって、β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩を含み、 前記β-ラクタム化合物またはその医薬として許容可能な塩と、前記プロベネシドまたはその医薬として許容可能な塩は経口投与され、 当該β-ラクタム化合物は式（I）： 【化１】 ［図：0001436579000037.jpg］ で示され、式中、Ｒ１はＨ又は置換されていてもよいアルキルである、 当該組合せ医薬。」 ＜相違点＞ 本願発明は、「１日より長い期間にわたり」投与されるものであるのに対し、引用発明は、そのようなものであるか不明な点。 （３）判断 本願発明における「１日より長い期間にわたり」について、本願明細書には、特に定義が記載されていないところ、請求人は、本願発明における「１日より長い期間にわたり」とは、連続する期間ではなく、投与の間隔を意味すると説明している（令和５年１１月２９日提出の意見書４．（３）の「引用文献２」のアの項目）。 そこで、本願発明における「１日より長い期間にわたり」投与されるとは、投与の間隔が１日より長い期間であると解釈して検討すると、医薬の投与にあたり、有効性や安全性を考慮して、投与の間隔を好ましい範囲とすることは、当業者が容易に行うことであるから、引用発明において、「１日より長い期間」にわたる投与の間隔とすることは、当業者が適宜行うことである。 そして、「１日より長い期間」にわたる投与の間隔とすることにより、当業者が予測し得ないような優れた効果を奏するか、について検討しても、本願明細書には、「１日より長い期間」にわたる投与の間隔とすることにより優れた効果を奏することは記載されていない。むしろ、本願明細書に記載された実施例は、引用発明と同様に１日２回投与した例であるから、実施例で示された効果は、引用発明も同様に奏するものといえる。そして、本願明細書に記載された実施例を検討しても、当業者が予測し得ないほど優れた効果を奏するといえないことは、上記第２の２（６）イのとおりである。 （４）小括 したがって、本願発明は、引用文献２、１及び４に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである。 第４ むすび 以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は、引用文献２、１及び４に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。