2023-021369

特願２０２０－５３４２０２「ＰＥＴおよびチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆ標識ペプチドリガンド」拒絶査定不服審判事件〔令和 １年 ６月２７日国際公開、ＷＯ２０１９／１２６４９７、令和 ３年 ２月２２日国内公表、特表２０２１－５０６８８６〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、平成３０年１２月２０日（パリ条約による優先権主張 ２０１７年１２月２２日 （ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、その主な手続の経緯は以下のとおりである。 令和 ４年１２月２３日付け：拒絶理由通知 令和 ５年 ７月 ７日 ：意見書及び手続補正書の提出 同年 ８月 ９日付け：拒絶査定 同年１２月１５日 ：審判請求書の提出 令和 ６年 ２月 ７日 ：審判請求書の手続補正書（方式）の提出 第２ 本願発明 本願の請求項に係る発明は、令和５年７月７日提出の手続補正書によって補正された特許請求の範囲における請求項１～１４に記載された事項により特定されるものと認められる。 そのうち請求項１に記載された発明については、以下の事情があるために発明を一意に認定することが直ちにはできないから、請求項１の次の独立請求項である請求項４に係る発明について、判断する。 １ 請求項１に記載された発明 請求項１に記載された発明の要部は、以下のとおりである。 「 【請求項１】 式Ｉによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物 【化１】 ［図：0001436497000001.jpg］ またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（・・・）。」（ただし、【化１】中の矢印は強調のため合議体が付した。） ここで、式Ｉの化学構造式は、マーカッシュ形式で記載されており、式Ｉそのものに示され選択肢によらない部分、すなわち、その基本骨格は、本願明細書【００５６】、【００５７】において「スキーム１で例示されたソマトスタチン」として示される化学構造式が対応しているものである。 ところで、ソマトスタチンは、ヒトにおいて天然に発現するペプチドホルモンであり、本願明細書【００５６】にも記載されるように「単一のプレプロタンパク質の選択的切断により産生される」ものである。すなわち、ソマトスタチンは、天然アミノ酸がペプチド結合及びジスルフィド結合により環状に結合されて構成されるものである。 しかしながら、請求項１の式Ｉの化学構造式には、矢印を付した箇所でペプチド結合になっておらず、ソマトスタチンとされるスキーム１の化学構造式でも矢印に対応する箇所が同様であるため、単なる誤記なのか、それとも、請求項１ではソマトスタチンのアナログとしてあえて式Ｉの化学構造式を規定しているのか、直ちには解釈できない。 そして、この点について、いずれの解釈で認定すべきであるのか手続の経緯から明らかにされているものでもない。 したがって、請求項１の記載からは判断対象となる発明を認定することが直ちにはできないため、当審においては、請求項１の次の独立請求項である請求項４に係る発明について、判断する。 ２ 本願発明（請求項４に係る発明） 令和５年７月７日提出の手続補正書によって補正された特許請求の範囲における請求項４に記載された発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりである。（下線は、上記手続補正書により補正された箇所である。） 「 【請求項４】 式ＩＩによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物 【化７】 ［図：0001436497000002.jpg］ またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、 Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり； Ｗ６はＨであり； Ｗ５が 【化８】 ［図：0001436497000003.jpg］ であり、Ｙ４がＯＨまたはＮＨ２であるか、または Ｙ４が 【化９】 ［図：0001436497000004.jpg］ であり、Ｗ５はＨである； ここで、Ｔ３は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、 Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１つならびにＲ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の１つは 【化１０】 ［図：0001436497000005.jpg］ であり、 Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の残りの２つは各々Ｈであり； Ｘ３は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり； ｍ’’およびａ’’は各々独立に０、１、２、または３であり； ｎ’は０または１であり； ｐ’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’が０である場合、Ｘ３は存在せず； ｑ’’は１または２であり； ｘ’’は、０、１、２、または３であり； ｙ’’は１または２である）。」 第３ 原査定の理由の概要 原査定の拒絶の理由の概要は、次のとおりである。 本願発明の化合物を製造し、さらに、各化合物のアゴニスト作用や受容体との結合性の具体的な確認、イメージング用途への適用について確認することは、当業者に期待しうる程度を超える試行錯誤や複雑高度な実験等を必要とするものであるから、この出願は、発明の詳細な説明の記載が、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。 第４ 本願明細書等の記載 願書に添付した明細書及び図面（以下「本願明細書等」という。）には、以下の記載がある（下線は当審が付与した。）。 明ア 発明の概要 「【発明の概要】 【０００３】 本発明の技術は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化などによる、例えば哺乳動物組織の画像化に有用な、１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを提供する。さらに、本発明の技術は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの容易で迅速な生産を可能にする先進的な中間体を提供して、使用前に本発明の技術の化合物を比較的容易に生産することを可能にする。 【０００４】 したがって、一態様において、本発明の技術は、例えば、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストを提供する。・・・」 明イ 発明を実施するための形態 「【発明を実施するための形態】 【００１８】 種々の態様において、本発明の技術は、哺乳動物組織を画像化するための化合物および方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法で、有用な医薬組成物および医薬に製剤化することができる。医薬製剤および医薬の調製における化合物の使用も提供される。 【００５６】 本発明の技術 スキーム１で例示されたソマトスタチンは、内分泌系を調節して、神経伝達およびＧタンパク質共役ソマトスタチン受容体との相互作用による細胞増殖および多数の二次ホルモンの放出の阻害に影響を及ぼすペプチドホルモンである。ソマトスタチンは、単一のプレプロタンパク質の選択的切断により産生される２通りの活性形態を有する。５種の知られているソマトスタチン受容体があり、全てＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体：ＳＳＴ１（ＳＳＴＲ１）；ＳＳＴ２（ＳＳＴＲ２）；ＳＳＴ３（ＳＳＴＲ３）；ＳＳＴ４（ＳＳＴＲ４）；およびＳＳＴ５（ＳＳＴＲ５）である。例示的なソマトスタチン受容体アゴニストは、ソマトスタチンそれ自体、ランレオチド、オクトレオテート、オクトレオチド、パシレオチド、およびバプレオチドを含む。 【００５７】 【化１２】 ［図：0001436497000006.jpg］ 【００５８】 多くの神経内分泌腫瘍は、ＳＳＴＲ２および他のソマトスタチン受容体を発現する。長く作用するソマトスタチンアゴニスト（例えば、オクトレオチド、ランレオチド）は、ＳＳＴＲ２受容体を刺激するために使用されて、したがって、さらなる腫瘍増殖を阻害する。Ｚａｔｅｌｌｉ ＭＣら、（Ａｐｒ ２００７）．「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｓ， ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ。１５６、Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ２９－３５ページを参照されたい。オクトレオチドは、天然のソマトスタチンを模倣するが、有意により長い半減期をインビボで有するオクタペプチドである。オクトレオチドは、成長ホルモンを産生する腫瘍（先端巨大症および巨人症）、手術が禁忌である場合に、甲状腺刺激ホルモンを分泌する（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ）下垂体腫瘍、類癌腫症候群と関連する下痢および顔面紅潮症状ならびに血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍（ＶＩＰオーマ）を有する人々における下痢の処置のために使用される。ランレオチドは、神経内分泌腫瘍、なかでも類癌腫症候群により引き起こされる先端巨大症および症状の管理において使用される。パシレオチドは、ＳＳＴＲ５に対する親和性が他のソマトスタチンアゴニストと比較して増大したソマトスタチン類似体であり、クッシング病および先端巨大症の処置のために承認されている。バプレオチドは、肝硬変およびＡＩＤＳに関連する下痢を有する患者における食道の静脈瘤の出血の処置で使用される。 【００６４】 本発明の技術は、１８Ｆで標識されたペプチドリガンドにより、例えば、疾患組織に対する親和性を有するペプチドの使用により疾患を画像化する必要性に取り組む。さらに、本発明の技術は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの容易で迅速な生産を可能にする先進的な中間体を提供して、使用前に本発明の技術の化合物を比較的容易に生産することを可能にする。 【００６５】 したがって、一態様において、本発明の技術は、例えば、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト（本明細書では、「本発明の技術の化合物」とも称される）を提供する。・・・」 明ウ 実施例 「【実施例】 【０１４４】 本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの合成 本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドのペプチドは、当技術分野で知られている任意の方法によって合成することができる。ペプチドを化学的に合成する例示的な非限定的な方法は、・・・にそれぞれに記載されたものなどの、分子生物学、タンパク質生化学、細胞生物学、および微生物学における従来の技法を使用して発生させることができる。 【０１４５】 ペプチドからの本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの合成も、本開示を考慮に入れた当業者によって容易に理解されるが、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの合成のための例示的なプロトコルは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号に記載されたものと同様なプロトコルを含み、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の実施例のより詳細な考察が下で提供される。 【０１４６】 国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号で提供された合成および実施例 国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の実施例のために、全ての溶媒はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、試薬規格品質であった。・・・ 【０１４８】 最終生成物は、薄層クロマトグラフィー、分析ＨＰＬＣ、質量分析法およびＮＭＲ分光法を使用して、同定し、キャラクタライズした。・・・。生物学的アッセイで評価した全ての化合物の純度は、ＬＣ－ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより判定して、＞９５％の純度であった。 【０１４９】 国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の中間体の代表的合成。代表的合成手順（経路ＡおよびＢ）を、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の例示的中間体を生成するためのスキーム２で下に示す。 【０１５０】 【化５６】 ［図：0001436497000007.jpg］ ａ．ＤＭＡＰ、ＣＤＩ、ＮＥｔ３；ｂ．ＭｅＯＴｆ、ＮＥｔ３、０℃；ｃ．Ｈ２Ｎ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ；ｄ．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ｅ．ＤＭＡＰ、ＣＤＩ、ＮＥｔ３；ｆ．ＭｅＯＴｆ、ＮＥｔ３、０℃；ｇ．２－もしくは４－（２－プロピン－１－イルオキシ）アニリンまたは３－エチニルアニリン、室温；ｈ．ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２；ｉ．ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２；ｊ．トリホスゲン、ＮＥｔ３、還流；ｋ．ＮＥｔ３、室温． 経路Ａおよび経路Ｂを通る例示的中間体の合成を、下で説明する。 【０１５３】 ・・・。次に混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１）を粘稠な油として得た（３６０ｍｇ、９２％収率）。 【０１５４】 経路Ａによる合成 ・・・ 【０１５８】 ・・・。揮発性溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、生じた粗残留物を凍結乾燥して、生成物、（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（６）を、白色粉末として得た（３．１ｍｇ、９８％収率）。・・・ 【０１５９】 （（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（７）。アルキン（４）を同じ方法により脱保護して表題の化合物を白色粉末として単離した（６１％）。 ・・・ 【０１６０】 （（１－カルボキシ－５－（３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（８）。アルキン（５）を、同じ方法により脱保護して表題の化合物を白色粉末として単離した（９６％）。・・・ 【０１６１】 経路Ｂによる合成 ・・・ 【０１６２】 ・・・。生成物を含有するピークを捕集して凍結乾燥して、（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１０）を白色粉末として得た（２７ｍｇ、３１％収率）。・・・ 【０１６３】 （（１－カルボキシ－５－（３－（３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（１１）。上記化合物を、同じ方法によって、アミン（９）および３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アニリンから合成して、薄い褐色粉末として単離した（１３％）。・・・ 【０１６４】 （（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（４－エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１２）。上記化合物を、同じ方法によって、アミン（９）および４－エチニルアニリンから合成して、青白い緑色の粉末として単離した（３８％）。・・・ 【０１６５】 代表的中間体からの国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の代表的１９Ｆ化合物 代表的合成手順を、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の１８Ｆ化合物の例示となる例示的１９Ｆ化合物を生成することにおける下のスキーム３で示し、続いてこれらの例示的１９Ｆ化合物の合成をより詳細に説明する。 【０１６６】 【化５７】 ［図：0001436497000008.jpg］ 【０１６７】 ２－フルオロエチルトシレート（１３）。・・・。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２－フルオロエチルトシレート（１３）を無色の油として得た（２２５ｍｇ、５２％収率）。・・・ 【０１６８】 （（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４２）。・・・。生成物を含有するピークを凍結乾燥して、ＲＰＳ－０４２を白色粉末として単離した（０．８ｍｇ、７５％収率）。・・・ 【０１６９】 （（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４０）。ＲＰＳ－０４０をアルキン（７）から、ＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（８２％収率）。・・・ 【０１７０】 （（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（４－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４１）。ＲＰＳ－０４１を、アルキン（８）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（５０％収率）。・・・ 【０１７１】 （（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－（（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０３９）。ＲＰＳ－０３９を、アルキン（１０）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（３４％収率）。・・・ 【０１７２】 （（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４３）。ＲＰＳ－０４３を、アルキン（１１）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（６０％収率）。・・・ 【０１７３】 （（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（４－（（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０３８）。ＲＰＳ－０３８を、アルキン（１２）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（７７％収率）。・・・ 【０１７４】 国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号におけるＤＣＦＰｙＬの合成 冷リガンドＤＣＦＰｙＬおよび前駆体トリメチルアンモニウム塩補欠基（２０）の合成を、各々参照により本明細書に組み込まれる、・・・に記載された手順に従って試みた。 【０１７７】 ２－（３－｛１－カルボキシ－５－［（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）－アミノ］－ペンチル｝－ウレイド）－ペンタン二酸（ＤＣＦＰｙＬ）。表題化合物を、活性化されたエステル（２１）から２ステップで、白色粉末として合成した（２．０ｍｇ、５５％収率）。・・・ 【０１７９】 国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の例示的１８Ｆ化合物の放射性合成 国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号のある例示的１８Ｆ化合物のための代表的合成スキームを、下のスキーム４で提供する。特定の手順の詳細はこの後に続く。 【０１８０】 【化５８】 ［図：0001436497000009.jpg］ 【０１８２】 ２－アジドエチルトシレート（１５）。・・・。油をシリカクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃヘキサン中）により精製して２－アジドエチルトシレート（１５）を無色の油として得た（２０４ｍｇ、４９％収率）。・・・ 【０１８３】 ２－［１８Ｆ］フルオロエチルアジド（１６）。・・・。２－［１８Ｆ］フルオロエチルアジドを、バイアルを１３０℃で加熱することによる蒸留により精製して、２－［１８Ｆ］フルオロエチルアジドを、０℃に冷却された１００μＬのＤＭＦを含有するバイアルで捕捉した。 【０１８４】 国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の代表的１８Ｆ化合物の例示的合成。ＤＭＦ（１００μＬ）中で予め混合された０．５ＭのＣｕＳＯ４（５０μＬ）および１．５Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（５０μＬ）の溶液を、２－［１８Ｆ］フルオロエチルアジド溶液を含有するバイアルに加え、続いてＤＭＳＯ（１００～１５０μＬ）中の１ｍｇのアルキン前駆体（６～８；１０～１２）を加えた。・・・。最適化された定組成ＨＰＬＣ精製方法（４ｍＬ／分；１５％Ｂ；３０分）を使用して、［１８Ｆ］ＲＰＳ－０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ－０４１を、減衰を補正された２０～４０％の放射化学的収率、９９％を超える放射化学的純度および３９１ＧＢｑ／μｍｏｌまでの特異的活性で単離した。 【０１８５】 ［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣ。表題の化合物を、参照により本明細書に組み込まれる、・・・に記載された手順に従って生成させた。・・・。［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣを食塩水中１０％ｖ／ｖのＥｔＯＨ溶液中に溶出させて、約１００ＭＢｑ／ｍＬの最終濃度に希釈した。減衰を補正した放射化学的収率は、９５％を超えて、放射化学的純度は９９％を超えた。 【０１８６】 ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ。・・・。乾燥された混合物に、１０μＬのＭｅＣＮ、５μＬのＮＥｔ３および１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｍｇのジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１）を加えた。反応混合物を２０分間４０℃で攪拌して、次に１０μＬのＭｅＣＮおよび５μＬのＮＥｔ３中の別の１ｍｇ（１）を加えた。反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を１００μＬのＴＦＡに溶解して、２０分間４０℃で攪拌した。・・・。合成時間の合計は２３０分であり、減衰を補正された放射化学的収率は０．９％であり、放射化学的純度は９６％を超え、特異的活性は３５ＧＢｑ／μｍｏｌを超えた。」 第５ 当審の判断 １ 本願発明について 本願発明の式ＩＩの化学構造式は、マーカッシュ形式で記載されており、式ＩＩそのもので示され選択肢によらない部分、すなわち、その基本骨格は、その化学構造からみて、本願明細書【００５６】においてソマトスタチン受容体アゴニストとして例示されている「ランレオチド」が有する化学構造に対応する。 ソマトスタチン受容体アゴニストは、例えばランレオチドであれば、ソマトスタチン受容体の一種であるＳＳＴＲ２受容体を刺激するために使用され、ＳＳＴＲ２受容体を発現する神経内分泌腫瘍で腫瘍増殖を阻害したり、類癌腫症候群により引き起こされる先端巨大症の管理をするために使用されるものである（明イ【００５８】）。本願発明は、このような疾患組織に対する親和性を有するペプチドの使用により疾患を画像化するというものであり（明イ【００６４】）、ソマトスタチン受容体アゴニストが有するソマトスタチン受容体への特異的な親和性を利用するものである。 ところで、本願の発明の詳細な説明の記載が実施可能要件に適合するというためには、明細書の発明の詳細な説明に、当業者が、明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、その発明を実施することができる程度に発明の構成等の記載があることを要する。 ここで、本願発明は、「ソマトスタチン受容体アゴニストである化合物」「またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物」という物質の発明であり、発明の詳細な説明（明ア【０００３】、明イ【００６４】）に記載されるように、当該物質の「ソマトスタチン受容体アゴニスト」としての特異的な親和性を利用して「哺乳動物組織の画像化に有用」なものとして使用することを念頭においた発明である。 したがって、本願発明について、過度の試行錯誤を要することなく、その発明を実施することができるというためには、式ＩＩで示される「化合物またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物」（以下、「化合物等」という。）が、「ソマトスタチン受容体アゴニスト」であることが理解できなくてはならないし、「ソマトスタチン受容体アゴニスト」としての性質の中でも特異的な親和性が、「哺乳動物組織の画像化に使用できる」程度のものであることが理解できなくてはならない。また、「ソマトスタチン受容体アゴニストである」化合物等の発明として、当業者が出願時の技術常識を参酌しながら、過度の試行錯誤を要することなく製造できる程度に明確かつ十分に発明の詳細な説明が記載されている必要もある。 以下ではこれらの観点から検討する。 ２ 使用できることについて （１）発明の詳細な説明の記載について 本願明細書の発明の詳細な説明では、本願発明の式ＩＩで示される化合物等について、直接的に哺乳動物組織の画像化性能を示すデータが記載されていないばかりか、ソマトスタチン受容体への特異的な親和性又は特異的なアゴニスト活性のデータといった、哺乳動物組織の画像化性能を推認させるようなデータについても記載はない。 また、本願明細書の発明の詳細な説明では、本願発明の式ＩＩで示される化合物等と、式ＩＩそのもので示される基本骨格において化学構造が共通するランレオチドについては、「ソマトスタチン受容体アゴニスト」であること、「長く作用するソマトスタチンアゴニスト」であること、「ＳＳＴＲ２受容体を刺激するために使用されて、したがって、さらなる腫瘍増殖を阻害する」こと、及び、「神経内分泌腫瘍、なかでも類癌腫症候群により引き起こされる先端巨大症および症状の管理において使用される」ことが記載されている（明イ【００５６】～【００５８】）。 しかしながら、本願発明の式ＩＩで示される化合物等は、ランレオチドとは化学構造を異にするから、ランレオチドと同様の特性を本願発明の式ＩＩで示される化合物等も有すると直ちにいうことはできない。 そうすると、発明の詳細な説明の記載だけでは、当業者といえども、式ＩＩで示される化合物等を、過度の試行錯誤を要することなく哺乳動物組織の画像化に使用できると理解することはできない。 （２）技術常識について そこで、本願出願時の技術常識を参酌すれば、当業者が過度の試行錯誤を要することなく哺乳動物組織の画像化に使用できると理解できるかについて検討する。 ア 参考文献の記載 （ア）参考文献１ 技術常識を示すための文献として引用するJ Radioanal Nucl Chem，2017年，Vol.313，pp.279-289（以下、「参考文献１」という。）は、本願優先日前に発行された総説論文であり、以下の記載がある（英文のため日本語訳で記す。下線は当審が付した。以下同様。）。 参１ａ 標題 「銅放射性同位体標識ソマトスタチンアナログ：現状」 参１ｂ 要約 「ペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）は、手術不能な腫瘍や転移性神経内分泌腫瘍の患者を治療する有望な方法である。この治療戦略は、がん細胞で過剰発現している受容体に選択的に結合する能力を持つ放射性標識ペプチドを利用している。PRRTで使用される受容体親和性ペプチド群の一つは、放射性核種（例：90Y、177Lu、111In）と結合したソマトスタチン（SST）のアナログである。多くの研究が、銅放射性同位元素を基盤とする放射性医薬品が、様々な癌の診断と治療において有望であることを示している。本ミニレビューは、最近の進展に焦点を当て、銅放射性同位元素で放射性標識されたSSTアゴニストおよびアンタゴニストに関する複数の研究結果をまとめるものである。」 参１ｃ 第２７９頁右欄第２～３段落 「SSTは、SST-14とSST-28の2つの生物活性型が存在し、2つのシステイン残基間のジスルフィド結合形成により生じる環状モチーフの存在を特徴とする（図1a, b）[4]。 環状モチーフに位置する4つのアミノ酸、Phe、Trp、Lys、Thr（図1）が、天然に存在するSSTの両方の型の生物学的活性を担っていることが示されている。Patel [2]の研究によれば、生物学的機能にはTrpとLysの存在が必要であるが、PheとThrは他のアミノ酸に置換しても（例えば、PheをTyrに、SerをThr又はValに）、生物学的活性に重大な影響を与えないことが示されている[2]。」 参１ｄ 図１ 「 ［図：0001436497000010.jpg］ 図1 模式構造 a SST-14、b SST-28[4]」 参１ｅ 第２８０頁左欄第２段落 「SSTの作用スペクトルは広範であるが、その半減期が1～3分と比較的短いため、生体内および生体外での応用は限られている[11]。この限界に対処するため、1980年代に半減期が長い効果的なSST類似体：オクレオチド、ランレオチド、バプレオチドが合成された（図2a、b、c）。これらの化合物は現在も様々な疾患の診断と治療に用いられている[4, 11-13]。これらの化合物の特徴は、天然ホルモンの生物学的活性を担うペプチド鎖断片を有することだ。ペプチド鎖を短縮しD-アミノ酸を挿入することで、タンパク質分解を抑制し半減期を延長できる。こうした改変により、SSTアナログの医療応用範囲は大幅に拡大した[14, 15]。」 参１ｆ 図２ 「 ［図：0001436497000011.jpg］ 図2 模式構造：a オクトレオチド、b ランレオチド、c バプレオチド [13]」 参１ｇ 第２８３頁左欄第３段落～同頁右欄第２段落 「アンダーソンらは[44]、64Cu錯体にコンジュゲートした4つのSSTアナログである、TETA-オクトレオチド（図6b）、TETA-Tyr3-オクトレオチド、TETA-Tyr3-オクトレオテート、及びTETA-オクトレオテート（図7a～c）を比較した研究を発表している。この研究では、3 番目の位置でのアミノ酸置換（フェニルアラニンのチロシンでの置換）とC末端での変化（Thr-olのThr-OHでの置換）のどちらが、64Cu-TETA-Tyr3-オクトレオテートのsstr結合に影響を及ぼすか特定した。in vitro研究では、全ての類似体が受容体に高い親和性で結合することが示された。しかし、最も高い結合効率は64Cu-TETA-オクトレオテート及び64Cu-TETA-Tyr3-オクトレオテートでみられた一方、64Cu-TETA-D-Phe1-オクトレオチドは最も低い結合効率を示した。したがって、C末端修飾は、第3位での置換よりも結合親和性を決定する上で重要であるように思われる。 ラットの生体内分布研究では、64Cu-TETA-Tyr3-オクトレオテート及び64Cu-TETA-Tyr3-オクトレオチドの取り込みが最も高かった。これはチロシンが生物学的活性の原因であるという仮説を支持するものである。64Cu-TETA-Tyr3-オクトレオテートの取り込みは下垂体と膵臓で最も高かった。64Cu-TETA-オクトレオテートと64Cu-TETA-Tyr3-オクトレオチドは類似の活性を示したが、64Cu-TETA-D-Phe1-オクトレオチドは最も低い活性を示した。したがって、この場合、C末端修飾と第3位置換は同程度の影響を与えた。これらの相反する結果から、結合親和性や生物活性にどの修飾がより影響を与えるかを明確に特定することは困難である。しかしながら、64Cu-TETA-Tyr3-オクトレオテートで一般的に最良の結果が観察され、標的放射線治療において最も有望な薬剤となっている[44]。」 参１ｈ 図６ 「 ［図：0001436497000012.jpg］ 図6 模式構造：a 64Cu-CPTA-D-Phe1-オクトレオチド [39]、b 64Cu-TETA-D-Phe1-オクトレオチド」 参１ｉ 図７ 「 ［図：0001436497000013.jpg］ 図7 模式構造：a 64Cu-TETA-Tyr3 -オクトレオテート、b 64Cu-TETA-Tyr3 -オクトレオチド、c 64Cu-TETA-オクトレオテート」 参１ｊ 図８ 「 ［図：0001436497000014.jpg］ 図8 CB-TE2A-Tyr3-オクトレオテートの構造[50]」 参１ｋ 図９ 「 ［図：0001436497000015.jpg］ 図9 CB-TE1A1P-Tyr3-オクトレオテートの構造[53]」 参１ｌ 図１０ 「 ［図：0001436497000016.jpg］ 図10 64Cu-DOTA-Tyr3-オクトレオテートの構造」 参１ｍ 図１１ 「 ［図：0001436497000017.jpg］ 図11 64Cu-SAR-Tyr3-オクトレオテートの構造[58]」 参１ｎ 図１２ 「 ［図：0001436497000018.jpg］ 図12 構造：a CB-TE1A1P-DBCO-Tyr3-オクトレオテート、b CB-TE1K1P-PEG4-DBCO-Tyr3-オクトレオテート[60]」 参１ｏ 図１４ 「 ［図：0001436497000019.jpg］ 図14 CB-TE2A-sstr-ANTの構造（フェニルアラニン部分が修飾されている）[64]」 参１ｐ 図１５ 「 ［図：0001436497000020.jpg］ 図15 LM3の構造（フェニルアラニン部分が修飾されている）[65]」 （イ）参考文献２ 技術常識を補足するための文献として引用するEndocrinology，1997年，Vol.138，No.1，pp.296-307（以下、「参考文献２」という。）には、以下の記載がある。 参２ａ 要約欄 「神経ペプチドがGタンパク質共役受容体に結合すると、受容体－リガンド複合体の内部化が生じ、その後リガンドが標的細胞内へ細胞内移動及び分解がされる可能性があることを示す証拠が増えている。テトラデカペプチドであるソマトスタチン（SRIF）におけるこのメカニズムの発生に関する文献上の結果が一致しないことから、我々は、sst1またはsst2A受容体サブタイプをコードするcDNAをトランスフェクトしたCOS-7細胞において、代謝的に安定なSRIFアナログである[D-Trp8]SRIFのヨウ素化及び蛍光誘導体の結合及び内部化を比較することにより、この問題を再検討した。[D-Trp8]SRIF-14のフルオレセイン誘導体及びボディピ誘導体シリーズをHPLCで精製し、質量分析法で純度を分析した後、膜結合アッセイで生物学的活性を評価した。・・・」 参２ｂ 第２９９頁右欄第３段落～第３００頁左欄第１段落 「蛍光標識[D-Trp8]SRIF誘導体の薬理学的特性評価 ラット大脳皮質膜への[125I]SRIFの特異的結合との競合能を試験したところ、α-フルオレセイン-[D-Trp8]SRIFは非標識[D-Trp8]SRIFと比較して16倍の競合阻害能を示した（図2Aおよび表1）。ε4-フルオレセイン-[D-Trp8]SRIFも特異的[125I]SRIF結合と競合したが、α-フルオレセインペプチドよりも2～3倍低い親和性を示した（図2Aおよび表1）。対照的に、ε9-アナログは[125I]SRIF結合との競合が極めて弱かった（図2A及び表1）。 α-ボディピ-[D-Trp8]SRIFは、試験した蛍光リガンドの中で最も高い親和性で[125I]SRIF結合と競合した（図2Bおよび表1 ）。しかし、この親和性は非標識ペプチドの4分の1であった。ε4-ボディピ誘導体は α-フルオレセイン化合物と同等の親和性で[125I]SRIF結合を競合した。しかしその溶解性はα-フルオレセイン誘導体よりも著しく低く、生物学的アッセイでの使用を妨げた。最後に、フルオレセインと同様に、ε9における[D-Trp8]SRIFのボディピ標識は、ペプチドが[125I]SRIF結合と競合する能力を完全に消失させた（図2B及び表1）。・・・」 イ 技術常識 参考文献１に記載されるように、本願出願時には、ソマトスタチン及びソマトスタチン受容体アゴニストに関して、次の事項が技術常識であったと認められる。 ・ソマトスタチンは、２つのシステイン残基間のジスルフィド結合形成により生じる環状モチーフの構造を特徴とし、その生物学的活性を担っている部分、すなわち、ソマトスタチン受容体への結合部分は、環状モチーフ上の4つのアミノ酸のうちPhe、Trp、Lys、Thrであり、このうちPheはTyrに、SerはThr又はValに、それぞれ置換しても生物学的活性に重大な影響を与えないものの、生物学的機能にはTrpとLysの存在が必要であること。（参１ｃ、参１ｄ） ・ランレオチド等のソマトスタチン受容体アゴニストは、天然型ソマトスタチンで生物学的活性を担っている４つアミノ酸の部分を概ね維持しながら改変されて合成されたものであること。（参１ｅ、参１ｆ） ・ソマトスタチン受容体アゴニストの標識化合物では、標識構造の付加位置は、マトスタチン受容体アゴニストのＮ末端とすることが一般的であること。（参１ａ、参１ｂ、参１ｈ～参１ｐ） ・オクトレオテート（Ｃ末端がThr-OHであり、カルボキシ基を有する。）とオクトレオチド（Ｃ末端がThr-olであり、Thrのカルボキシル基が-CH2OHになっている。）のＣ末端の化学構造の違いが、結合親和性や生物活性に与える影響を明確に特定することは困難であること。（参１ｇ～参１ｉ） （３）技術常識を踏まえた判断 ア 置換基「Ｗ５」について （ア）本願発明は式ＩＩそのもので示される基本骨格がランレオチドを含むものであることからみて、本願発明の化合物においては、式ＩＩの「Ｗ５」が結合するアミノ酸残基は、ソマトスタチン及びソマトスタチン受容体アゴニストにおいて共通して存在する生物学的活性を担う４アミノ酸中のLysに対応する部位である。そして、本願発明は、Ｗ５の選択肢として、【化８】に示される５員環や６員環を有する化学構造を含むものである。 上記（２）イで述べた技術常識を踏まえると、当業者であれば、本願発明の化合物等におけるＷ５を結合するアミノ酸残基は、ソマトスタチン受容体アゴニストとして生物学的活性を有するために重要な部位であり、かつ、その位置のアミノ酸としては元来Lysが必要とされていることを理解する。そうすると、そのような、生物学的活性に重要な部分の化学構造を、元来必要とされているLys以外に改変すれば、生物学的活性を損なう可能性があり、特に、構造上の改変の程度が大きいほど、生物学的活性を大きく損なうか失うに至るものと推認できる。 そうすると、本願発明の化合物等は、そのような重要な部位のLysに対して、５員環や６員環のような嵩高い構造を結合させた構造を有するものを含むから、天然型ソマトスタチンやランレオチド等が有する生物学的活性や特異的親和性が減少又は消失すると推認される化学構造を含むものである。 そして、本願発明の化合物等は、ソマトスタチン受容体アゴニストとしての生物学的活性の１つであるソマトスタチン受容体アゴニスト活性を有するものであり、かつ、ソマトスタチン受容体への特異的な親和性を利用して哺乳動物組織の画像化を行うことを念頭においた発明であるのだから、ソマトスタチン受容体アゴニストとしての特異的親和性が減少又は消失しては、哺乳動物組織の画像化に使用することができないことは明らかである。 それにも関わらず、本願の発明の詳細な説明は、本願発明の化合物等が哺乳動物の画像化に使用できる特異的な親和性を有することについて何ら明らかにしていないことは、上記（１）で述べたとおりであるから、本願の発明の詳細な説明は、当業者が本願発明を使用できる程度に明確かつ十分に記載されているということはできない。 （イ）実際、参考文献２には、テトラデカペプチドである14アミノ酸のソマトスタチン上に３つ存在するアミノ基に蛍光標識を結合させた誘導体を作成して、特異的結合活性を評価した試験の結果が示されているとおり、N末端のα位アミノ基、4位Lysのε位アミノ基へ結合させたものとは対照的に、9位Lysのε位アミノ基へフルオレセイン又はボディピーを結合させた蛍光標識ソマトスタチン誘導体は、競合が極めて弱いか、完全に消失してしまう程に、特異的親和性が滅失してしまう旨が示されている（参２ａ、参２ｂ）。ここでいう9位Lysのε位アミノ基は、本願発明の式ＩＩにおける置換基Ｗ５の結合位置であることを踏まえると、なおさら、本願発明のＷ５に５員環や６員環を有するような嵩高い置換基を結合させたものは、当業者であれば、特異的親和性が毀損され、哺乳動物組織の画像化に使用できないものと理解する。 イ 置換基「Ｙ４」について 本願発明は式ＩＩそのもので示される基本骨格がランレオチドを含むものであることからみて、本願発明の化合物においては、式ＩＩの「Ｙ４」が結合する位置は、ランレオチドのＣ末端に対応する位置である。そして、本願発明は、Ｙ４の選択肢として、【化９】に示される６員環や【化１０】に示される５員環を有する化学構造を含むものである。 上記（２）イで述べた技術常識を踏まえると、当業者であれば、本願発明の化合物等におけるＣ末端アミノ酸Thrのカルボキシル基由来の-CO-に結合するＹ４の部分に対応する構造は、-COOHか-CH2OHというわずかな構造の差異でも、ソマトスタチン受容体アゴニストとしての結合親和性及び生物学的活性に影響を与える部位であり、影響の仕組みが明らかにされていない部位であって、かつ、標識構造を付加する部位として一般的でないことを理解する。そのような中で、Ｃ末端Thrのわずかな構造の差異ですら影響の仕組みが明らかになっていない部位に対して、試験データがないような化学構造を付加するような改変をすれば、結合活性や生物学的活性がどのように変化するか、当業者といえども予測できるものではないというべきである。 そうすると、本願発明の化合物等は、そのような結合活性や生物学的活性の予測が難しいＣ末端において、５員環や６員環のような嵩高い構造を結合させた構造を有するものを含むものであり、それらの構造による影響は予測できないというべきであるから、天然型ソマトスタチンやランレオチド等が有する生物学的活性や特異的親和性が本願発明の化合物等においても維持されるとは、裏付けとなるデータ又は試験結果もなしに推認することはできない。 そして、本願発明の化合物等は、ソマトスタチン受容体アゴニストとしての生物学的活性の１つであるソマトスタチン受容体アゴニスト活性を有するものであり、かつ、ソマトスタチン受容体への特異的な親和性を利用して哺乳動物組織の画像化を行うことを念頭においた発明であるのだから、ソマトスタチン受容体アゴニストとしての特異的親和性を推認できない化合物等については、哺乳動物組織の画像化に使用できるかどうかも推認できないことは明らかである。 それにも関わらず、本願の発明の詳細な説明は、本願発明の化合物等が哺乳動物の画像化に使用できる特異的な親和性を有することについて何ら明らかにしていないことは、上記（１）で述べたとおりであるから、本願の発明の詳細な説明は、当業者が本願発明を使用できる程度に明確かつ十分に記載されているということはできない。 （４）小括 以上のとおり、本願の発明の詳細な説明は、本願発明を当業者が使用できる程度に明確かつ十分に記載されているものではない。 ３ 製造できることについて （１）発明の詳細な説明の記載について ア 本願明細書の発明の詳細な説明では、本願発明のソマトスタチン受容体アゴニストである化合物等の製造方法として、式ＩＩで示される化学構造式に至るような反応経路、原料物質及び反応条件等を、直接的に説明する記載はない。 本願明細書の発明の詳細な説明の「１８Ｆで標識されたペプチドリガンドのペプチドは、当技術分野で知られている任意の方法によって合成することができる」等との記載（明ウ【０１４４】）からは、当業者であれば、「ペプチド」部分、すなわち、本願発明の式ＩＩそのもので示される基本骨格については、当業者であれば技術常識を参酌しながら任意の方法を用いて合成することができると理解でき、実際、参考文献１にランレオチド等が記載されることからみても、当該基本骨格の製造方法は本願出願時の技術常識であったことが理解できる。しかしながら、当該ペプチド部分から、１８Ｆの標識部分を生成又は結合させて本願発明の式ＩＩで示される化学構造式に至るようにする製造方法は、発明の詳細な説明では、直接的に記載されないし、その製造方法に適用できる一般的な技術が記載されているわけでもない。ましてや、ソマトスタチン受容体アゴニストであるものを製造する方法は何ら記載がない。 イ 一方、本願明細書の発明の詳細な説明では、「１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの合成のための例示的なプロトコル」として、「国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号に記載されたものと同様なプロトコル」が含まれるとしており（明ウ【０１４５】）、以降の発明の詳細な説明の記載は、「国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号」の内容が記載されているから、その記載について、以下検討する。 （ア）明細書【０１４６】以降の記載の中で、１８Ｆを有する化合物、及び、その化合物にその対応する安定同位体１９Ｆを有する化合物に関する記載であって、かつ、本願発明において１８Ｆを含む化学構造部分である【化８】の右側の構造式又は【化１０】の構造式に対応する化学構造が含まれる化合物に関する記載としては、概略以下の［Ａ］～［Ｃ］に示した事項が記載されている。 ［Ａ］【０１５０】にスキーム２として示される、６つの「中間体」、すなわち、化合物（６）～（８）及び（１０）～（１２）を合成する手順、並びに、当該手順中の各反応の反応条件、得られた物質についての収率等の試験データ（明ウ【０１４６】～【０１６４】） ［Ｂ］【０１６６】にスキーム３として示される、前記「中間体」から６つの「１９Ｆ化合物」を合成する手順、並びに、当該手順中の各反応の反応条件、得られた物質についての収率等の試験データ（明ウ【０１６５】～【０１７３】） ［Ｃ］【０１８０】にスキーム４として示される、前記「中間体」から６つの「１８Ｆ化合物」を合成する手順、並びに、当該手順のうち「１８ＦＲＰＳ－０４０」及び「１８ＦＲＰＳ－０４１」を製造した際の各反応の反応条件、得られた物質についての収率等の試験データ（明ウ【０１７８】～【０１８４】） （イ）これらの手順［Ａ］～［Ｃ］で製造される全ての目的の「１８Ｆ化合物」及び対応するコールド化合物である「１９Ｆ化合物」は、必ず手順［Ａ］のスキーム２において反応経路が分割する直前の化合物（１）を経由して合成されているから、この化合物（１）の右上にあるアミノ基に対して、反応を施すことにより、前記「１８Ｆ化合物」又は前記「１９Ｆ化合物」において、本願発明での１８Ｆを含む【化８】の右側又は【化１０】の構造式に対応する化学構造を形成していることが理解できる。 しかしながら、 上記［Ａ］～［Ｃ］で製造された「中間体」、「１９Ｆ化合物」及び「１８Ｆ化合物」は、いずれもその化学構造の中心に尿素結合を有する尿素系化合物であり、本願発明において式ＩＩでそのもので示される基本骨格と類似する構造を見出すことすらできないものであるから、上記手順［Ａ］～［Ｃ］に記載されるような尿素系化合物で標識化合物を得られたからといって、本願発明の式ＩＩそのもので示される基本骨格を有する化合物等において、１８Ｆで標識された「ソマトスタチン受容体アゴニスト」が得られることが示されたことにはならない。 （ウ）したがって、上記（ア）、（イ）によれば、本願明細書の発明の詳細な説明において「国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号に記載されたものと同様なプロトコル」として記載された内容からは、せいぜい、アミノ基を有する化合物に対して、本願発明における【化８】の右側の構造式又は【化１０】の構造式に対応する化学構造を付加することができると理解できるのにとどまり、ソマトスタチン受容体アゴニストであるものを製造する方法については、当業者といえども直ちには理解できない。 （２）技術常識について そこで、本願出願時の技術常識を参酌すれば、「ソマトスタチン受容体アゴニストである」化合物等の発明として、過度の試行錯誤を要することなく製造できると理解できるかについて検討する。 本願出願時の技術常識については、２（２）イで述べたとおりである。 （３）技術常識を踏まえた判断 上記２（２）イで述べた技術常識を踏まえると、上記３（２）イで述べたとおり、当業者であれば、本願発明の化合物等におけるＣ末端アミノ酸Thrのカルボキシル基由来の-CO-に結合するＹ４の部分に対応する構造は、-COOHか-CH2OHというわずかな構造の差異でも、ソマトスタチン受容体アゴニストとしての結合親和性及び生物学的活性に影響を与える部位であり、影響の仕組みが明らかにされていない部位であって、かつ、標識構造を付加する部位として一般的でないことを理解する。そのような中で、Ｃ末端Thrのわずかな構造の差異ですら影響の仕組みが明らかになっていない部位に対して、試験データがないような化学構造を付加するような改変をすれば、結合活性や生物学的活性がどのように変化するか、当業者といえども予測できるものではないというべきである。 そうすると、本願発明の化合物等は、そのような結合活性や生物学的活性の予測が難しいＣ末端において、５員環や６員環のような嵩高い構造を結合させた構造を有するものを含むものであり、それらの構造による影響は予測できないというべきであるから、ソマトスタチン受容体アゴニストであるものを製造できるとは、裏付けとなる具体的な製造例もなしに推認することはできない。 したがって、本願の発明の詳細な説明は、本願発明のソマトスタチン受容体アゴニストである化合物等について、当業者が過度の試行錯誤を要することなく製造できる程度に明確かつ十分に記載されているということはできない。 （４）小括 以上のとおり、本願の発明の詳細な説明は、当業者が本願発明の化合物等を製造できる程度に明確かつ十分に記載されているということはできない。 ４ 請求人の主張について 請求人は、令和５年７月７日提出の意見書、及び、令和６年２月７日提出の手続補正書により補正された審判請求書において、発明の詳細な説明【０１４６】～【０１８９】に、本願発明に係る化合物等をどのように製造するかに関する十分なガイダンスが提供されており、特に【０１５０】に例示的中間体が記載され、【０１６６】、【０１８０】に代表的１８Ｆ化合物の合成経路が記載されている旨を主張する。 しかしながら、製造できることに関しては、上記３において述べたとおりであるから、当該主張は採用できない。 第６ むすび 以上のとおり、本願は、請求項４に係る発明について、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、特許を受けることができないものである。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。