2023-012696

特願２０２０－５０７０９６「抗ＣＤ８抗体及びその使用」拒絶査定不服審判事件〔平成３１年 ２月１４日国際公開、ＷＯ２０１９／０３３０４３、令和 ２年１０月２２日国内公表、特表２０２０－５３０２９７〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、平成３０年８月１０日（パリ条約による優先権主張２０１７年８月１１日及び同年１２月１１日 いずれも（ＵＳ）米国）を国際出願日とする出願であって、その主な手続の経緯は次のとおりである。 令和４年 ７月 ６日付け：拒絶理由通知書 同年１２月１２日 ：意見書、手続補正書の提出 令和５年 ３月２２日付け：拒絶査定 同年 ７月２８日 ：審判請求書、手続補正書の提出 同年 ９月 ７日 ：手続補正書（方式）の提出 （審判請求書の「請求の理由」を補正するもの） 令和７年 ７月 ８日付け：拒絶理由通知書 同年１２月２３日 ：意見書、手続補正書の提出 第２ 本願発明 本願請求項１～５９に係る発明は、令和７年１２月２３日提出の手続補正書の特許請求の範囲１～５９に記載された事項により特定されたものであるところ、そのうち請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりである。 「【請求項１】 ヒトＣＤ８と結合し、かつＣＤ８＋細胞障害性Ｔ細胞の活性化を刺激または阻害しない、対象においてＣＤ８＋細胞障害性Ｔ細胞を検出するための抗ＣＤ８抗体であって、 前記抗体が、第１のＦｃドメインを含む抗体重鎖、抗体軽鎖、及び第２のＦｃドメインを含む一価抗体であり、 前記抗体重鎖が、前記抗体軽鎖と対合し、前記第１のＦｃドメイン及び前記第２のＦｃドメインが、二量体を形成し、 前記第１のＦｃドメインが、空洞を含み、前記第２のＦｃドメインが、前記第１のＦｃドメイン内の前記空洞に配置可能である突起部を含むか、または前記第２のＦｃドメインが、空洞を含み、前記第１のＦｃドメインが、前記第２のＦｃドメイン内の前記空洞に配置可能である突起部を含み、 前記抗体が、 （１）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１と、（２）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２と、（３）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３と、を含む、重鎖可変ドメイン、及び（１）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１と、（２）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２と、（３）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３と、を含む、軽鎖可変ドメインを含む；または 配列番号２０に記載される重鎖可変ドメイン、及び配列番号２１に記載される軽鎖可変ドメインを含む、抗ＣＤ８抗体。」 第３ 当審が通知した拒絶の理由 当審が令和５年７月２８日提出の手続補正書による補正前の請求項１に関して令和７年７月８日付けで通知した拒絶の理由のうち、理由２は以下のとおりである。 理由２ 本願は、請求項１に記載される「ＣＤ８＋Ｔ細胞」が血液中に存在し免疫系を担う「ＣＤ８＋Ｔ細胞」である細胞障害性Ｔ細胞と、存在態様が大きく異なるその他の「ＣＤ８＋Ｔ細胞」のいずれか、又はこれらの両方のいずれの場合であっても、本願の発明の詳細な説明の記載では本願発明により解決されるべき課題が解決できたものと理解することができないため、特許請求の範囲の記載が特許法３６条６項１号に規定する要件を満たしていない。 第４ 当審の判断 上記拒絶理由通知に対し、請求人は令和７年１２月２３日に手続補正書を提出して、請求項１の記載を上記「第２」で示したとおり補正した。 本願発明に関し、上記理由２が解消したか否かを、以下検討する。 １ 発明の詳細な説明の記載事項 本願発明に関し、発明の詳細な説明及び図面には、以下の記載がある。なお、下線は当審で付した。 （１）【０００３】～【０００５】 「【０００３】 腫瘍組織中の免疫細胞の数、タイプ、及び空間分布の特性評価は、がんの診断、予後、療法選択、及び療法への応答に関する極めて重要な情報を提供することができる。具体的には、ＣＤ８＋細胞毒性リンパ球は、様々ながんにおける診断上及び予後診断上で意義を有することが一貫して報告されている。ＣＤ８＋細胞を検出する現行の方法は、末梢血からの細胞または対象となる組織の単離を必要とする。このようなサンプリング法はエラーが生じやすく、インビボでＣＤ８＋細胞の数、局在化、及び移動に反映する動的情報を提供しない。インビボで免疫細胞を検出するための１つの例示的な非侵襲的方法は、放射性標識トレーサーを使用する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）である。しかしながら、そのようなトレーサーの使用は、インビボでプローブの希釈をもたらす、放射性同位体の半減期及び細胞分裂によって制限される。したがって、当該技術分野には、インビボでＣＤ８＋細胞の量及び時間の分布の変化をモニタリングするための方法及び試薬に対する必要性が残されている。 【０００４】 いくつかの実施形態において、ヒトＣＤ８と結合し、かつＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を刺激または阻害しない抗ＣＤ８抗体が、本明細書で提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導しない。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞によるＩＦＮ－γ産生を誘導しない。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ４＋Ｔ細胞と結合しない。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ３－細胞と結合しない。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させない。 【０００５】 上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、一価抗体は、第１のＦｃドメインを含む抗体重鎖、抗体軽鎖、及び第２のＦｃドメインを含み、抗体重鎖は、抗体軽鎖と対合し、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、二量体を形成する。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、第１のＦｃドメインは、空洞を含み、第２のＦｃドメインは、第１のＦｃドメイン内の空洞に配置可能である突起部を含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、第１のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、及びＹ４０７Ｖ変異を含み、第２のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｗ変異を含み、ここでアミノ酸残基は、ＥＵ付番方式に従って付番される。……」 （２） 【００１４】 「【００１４】 対象におけるＣＤ８＋細胞を検出する方法であって、ａ）対象に、上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）標識された抗ＣＤ８抗体を投与することと、ｂ）対象におけるＣＤ８＋細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合を検出することと、を含み、結合の検出は、ＣＤ８＋細胞の存在を示す、方法が、提供される。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象におけるＣＤ８＋細胞への標識された抗ＣＤ８抗体の結合の検出は、対象におけるＣＤ８＋細胞を画像化することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象におけるＣＤ８＋細胞の画像化は、対象における陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたは陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンを実施することを含む。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、ＣＤ８＋細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象は、ヒトまたは非ヒト霊長類である。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、非ヒト霊長類は、カニクイザルまたはアカゲザルである。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象は、ヒトである。上記の実施形態のうちのいずれかに従う（またはそれに適用される）ある特定の実施形態において、対象は、がんに罹患している。」 （３） 【００２２】 「【００２２】 定義 本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性、すなわち、ＣＤ８（ヒトＣＤ８、カニクイザルＣＤ８、及び／またはアカゲザルＣＤ８）への結合を呈する限り、モノクローナル抗体、一価抗体（例えば、ワンアームド抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。」 （４） 【００５０】 「【００５０】 抗ＣＤ８抗体 ａ．機能的特性 本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を有する：（ａ）抗体はＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を阻害または刺激しない、（ｂ）抗体はＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導しない、（ｃ）抗体はＩＦＮγ産生を誘導しない、（ｄ）抗体はヒトＣＤ８と特異的に結合する、（ｅ）抗体はアカゲザルＣＤ８と特異的に結合する、（ｆ）抗体はカニクイザルＣＤ８と特異的に結合する、（ｇ）抗体はＣＤ４＋細胞と結合しない、（ｇ）抗体はＣＤ３－細胞と結合しない、及び（ｈ）抗体は循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させない。このような特性は、公知の方法、例えば、以下の実施例に使用される方法を使用して評価され得る。……」 （５） 【００６３】 「【００６３】 いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１と、（ｂ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２と、（ｃ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３と、（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１と、（ｅ）配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２と、（ｆ）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３と、を含む、抗ＣＤ８抗体が、提供される。」 （６） 【００７１】～【００７２】 「【００７１】 いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号１４及び配列番号１５に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号１６及び配列番号１７に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号１８及び配列番号１９に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２０及び配列番号２１に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２２及び配列番号２３に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２４及び配列番号２５に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、それぞれ、配列番号２６及び配列番号２７に記載される、ＶＨ及びＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。 【００７２】 配列番号１４～２７のアミノ酸配列が、以下に提供される。 …… ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＮＤＮＴＬＹＡＳＫ ＦＱＧＲＡＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＹＧＹＹＶＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳ ＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴ（配列番号２０） ＤＶＱＩＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＴＳＲＳＩＳＱＹＬＡＷＹＱＥＫＰＧＫＴＮＫＬＬＩＹＳＧＳＴＬＱＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳ ＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＶＮＥＦＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶ ＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥ ＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２１） ……」 （７） 【００７４】～【００７５】 「【００７４】 ｃ．一価抗ＣＤ８抗体 いくつかの実施形態において、抗ＣＤ８抗体は、一価抗体である。いくつかの実施形態において、一価抗体は、完全長重鎖、軽鎖、及びＦｃを含むワンアームド抗体である。いくつかの実施形態において、ワンアームド抗体は、配列番号１４、１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のうちの任意の１つに記載されるアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む完全長重鎖を含む。さらにまたはあるいは、ワンアームド抗体は、配列番号１５、１７、１９、２１、２３、２５、及び２７のうちの任意の１つに記載されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む完全長軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号１４に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号１５に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号１６に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号１７に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号１８に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号１９に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号２０に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号２１に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号２２に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号２３に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号２４に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号２５に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、配列番号２６に記載されるＶＨ配列を含み、完全長軽鎖は、配列番号２７に記載されるＶＬ配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾を含む。 【００７５】 いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、１つ以上の「ノブ」変異を含み、Ｆｃは、１つ以上の「ホール」変異を含む。いくつかの実施形態において、完全長重鎖は、１つ以上の「ホール」変異を含み、Ｆｃは、１つ以上の「ノブ」変異を含む。本明細書で提供されるワンアームド抗ＣＤ８抗体の例示的な概略図を、図１に提供する。」 （８） 【０１０１】 「【０１０１】 ｇ．「ノブ・イン・ホール」バリアント ある特定の実施形態において、本明細書で提供される抗ＣＤ８抗体のＦｃドメインは、「ノブ・イン・ホール」変異を含む。「ノブ・イン・ホール」は、ヘテロ二量化のための抗体重鎖ホモ二量体を操作するために（例えば、二重特異性抗体、多特異性抗体、またはワンアームド抗体の十分な産生のための）設計戦略である。一般に、かかる技術は、第１のポリペプチド（第１の抗体重鎖中の第１のＣＨ３ドメインなど）の界面で突起部（「ノブ」）、及び第２のポリペプチド（第２の抗体重鎖中の第２のＣＨ３ドメインなど）の界面で対応する空洞（「ホール」）を導入することを含み、そのため、突起部は、ヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げるように、空洞中に位置付けられ得る。突起部は、第１のポリペプチド（第１の抗体重鎖中の第１のＣＨ３ドメインなど）の界面からのアミノ酸側鎖を、より大きい側鎖（例えば、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、またはトリプトファン）で置き換えることによって構築される。突起部への同一のまたは類似のサイズの代償性空洞が、大型アミノ酸側鎖をより小さなもの（例えば、アラニン、セリン、バリン、またはトレオニン）で置き換えることによって第２のポリペプチド（第２の抗体重鎖中の第２のＣＨ３ドメインなど）の界面中に形成される。突起部及び空洞は、ポリペプチドをコードする核酸を改変することによって、例えば、部位特異的変異誘発によって、またはペプチド合成によって作製され得る。いくつかの実施形態において、ノブ修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの１つにアミノ酸置換Ｔ３６６Ｗを含み、ホール修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの他方にアミノ酸置換Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。いくつかの実施形態において、ノブ修飾を含むＦｃドメインのサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃをさらに含み、ホール修飾を含むＦｃドメインのサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃをさらに含む。これらの２つのシステイン残基の導入は、Ｆｃ領域の２つのサブユニット間のジスルフィド架橋の形成をもたらし、それ故に、二量体をさらに安定化する（Ｃａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８，７－１５（２００１））。ノブ・イントゥ・ホール変異の例示的なセットには、以下の表３に示されるものが含まれるが、これらに限定されない。 ［図：0001438603000001.jpg］ 」 （９） 【０１２６】～【０１２７】 「【０１２６】 いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋細胞の検出、局在化、及び／または画像化は、例えば、本明細書に他の箇所にさらなる詳細の技術を使用して、インビボで行われる。 【０１２７】 いくつかの実施形態において、インビボでＣＤ８の存在の検出は、臓器または組織に、ＣＤ８（ＣＤ８＋細胞など）を局在化することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、対象における臓器または組織中のＣＤ８＋細胞の数を決定することを含む。ある特定の実施形態において、対象は、がんに罹患しており、インビボでのＣＤ８の存在の検出は、腫瘍へのＣＤ８＋細胞を局在化することを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ８＋細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、例えば、腫瘍を浸潤するＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、本方法は、がんに罹患している対象における腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞の数を決定することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、複数の連続する時点でがんに罹患している対象における腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞の数を決定することを含む。」 （１０） 実施例１（【０１７８】～【０１７９】） 「【０１７８】 実施例１：ＯＫＴ８のヒト化及び親和性成熟 ＯＫＴ８抗体のマウス可変領域を、ヒトカッパＩを使用するヒトフレームワーク／ＶＨ１フレームワークにマウスＣＤＲを移植することによってヒト化した。ヒト化ＯＫＴ８抗体は、改善された結合性能を有するバリアントを生成するために、インビトロファージディスプレイに基づいた親和性成熟の基準としての役割を果たした。このようなバリアントを、以下の表４及び５に示す。 ［図：0001438603000002.jpg］ ［図：0001438603000003.jpg］ 【０１７９】 バリアントｈｕＯＫＴ８．ｖ９～ｈｕＯＫＴ８．ｖ１２及びｈｕＯＫＴ８．Ａ～ｈｕＯＫＴ８．ＭのＫＤを、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を介して決定した。ＳＰＲ分析の結果を、表６に示す。 ［図：0001438603000004.jpg］ ｈｕＯＫＴ８．ｖ９及びｈｕＯＫＴ８．ｖ１１を、さらなる特徴付けのために選択した。」 （１１） 実施例２（【０１８０】～【０１９２】） 「【０１８０】 実施例２：ヒト化親和性成熟ＯＫＴ８バリアント抗体の特徴付け ヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、及びカニクイザルＣＤ８のアミノ酸配列のアライメントを提供する、図２Ａは、ヒトＣＤ８とカニクイザルＣＤ８（すなわち、カニクイザルＣＤ８）との間に９４％のアミノ酸同一性、ならびにヒトＣＤ８とアカゲザルＣＤ８との間に９４％のアミノ酸同一性があることを示す。 【０１８１】 ＯＫＴ８．ｖ９及びＯＫＴ８．ｖ１１抗体を、一連の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及びＦＡＣＳ分析において、ヒトＣＤ８と比較して、カニクイザルＣＤ８及びアカゲザルＣＤ８に対する結合について評価した。結果を以下の表７に示す。 ［図：0001438603000005.jpg］ 【０１８２】 ＳＰＲによって決定されたように、ＯＫＴ．ｖ９ Ｆａｂは、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１（すなわち、早期の親和性成熟中に生成されたバリアント）と比較して、ヒトＣＤ８への結合において３７倍の改善、及びカニクイザルＣＤ８への結合において５０倍の改善を示した。ＳＰＲによって決定されたように、ＯＫＴ．ｖ１１ Ｆａｂは、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１と比較して、ヒトＣＤ８への結合において５５倍の改善、及びカニクイザルＣＤ８への結合において２３０倍の改善を示した。マウス血液またはラット血液から単離されたＣＤ８＋細胞を用いたＦＡＣＳを介して決定して、ＯＫＴ８．ｖ１１は、マウスＣＤ８またはラットＣＤ８との交差活性を示さなかった。 【０１８３】 相補的なＳＰＲ及びＦＡＣＳ分析を、ヒト、アカゲザル、またはカニクイザルから得られた新鮮な血液から単離された一次末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用して実施した。図２Ｂに示すように、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１は、ヒトＣＤ８、カニクイザルＣＤ８、及びアカゲザルＣＤ８と結合する。 【０１８４】 ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１を、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧを産生するために、ノブ・イン・ホール変異（すなわち、「ホール」重鎖内のＴ３６６Ｓ Ｌ３５８Ａ Ｙ４０７Ｖ及び「ノブ」Ｆｃ内のＴ３６６Ｗ）、ならびにＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇエフェクター機能変異を含む、ワンアームドＩｇＧ１抗体として再形成した。次いで、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧを、一連のインビトロでのＴ細胞機能及びサイトカイン放出アッセイにおいてさらに特徴付けた。 【０１８５】 第一に、抗ＣＤ３によるポリクローナルＴ細胞刺激へのＣＤ８＋Ｔ細胞応答を、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの存在下で評価した。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、製造業者の取扱説明書に従ってヒトＣＤ８＋Ｔ細胞濃縮キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を使用してヒト軟膜から単離した。……単離されたＣＤ８＋細胞集団の純度を、フローサイトメトリーによって評価した。細胞を、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）からの抗ＣＤ８抗体（クローンＲＰＡ Ｔ８）フィコエリトリン（ＰＥ）で染色した。細胞を、４℃暗所中で２０分間インキュベートし、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）染色緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で２回洗浄した。……ＥＬＩＳＡを、ＤｕｏＳｅｔヒトＩＦＮ－γキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用して実施した。次に、５０μＬの体積で１μＣｉ［３Ｈ］チミジンを、ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに戻した。１６時間の一晩培養後、細胞を収穫し、［３Ｈ］チミジンの取り込みを、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの効果は、１００μｇ／ｍＬの高濃度でのみ試験した。 【０１８６】 精製されたＣＤ８＋Ｔ細胞を、１００μｇ／ｍｌのＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは１００μｇ／ｍｌのアイソタイプ対照（抗糖タンパク質Ｄ－ＯＡまたは「抗ｇＤ－ＯＡ」）の存在下で抗ＣＤ３抗体の様々な濃度でインビトロにて活性化した。ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧは、いかなる抗ＣＤ３の濃度でもＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖（図３Ａ）またはＣＤ８＋Ｔ細胞によるＩＦＮ－γ応答（図３Ｂ）に影響を及ぼさなかった。ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの存在下でＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖及びＩＦＮ－γ応答は、試験したすべての濃度でアイソタイプ対照と同等であった。 【０１８７】 次に、ＣＤ８＋Ｔ細胞を、抗原提示細胞依存性の様式で抗原特異的な刺激においてＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの効果を評価するために、破傷風トキソイドでインビトロにて活性化した。簡言すれば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、上述のように軟膜から単離した。……細胞を、それぞれ、抗ＣＤ８ ＰＥで共染色して、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を評価した。細胞を、抗ＣＤ２５（クローンＭ－Ａ２５１）アロフィコシアニン（ＡＰＣ）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でさらに染色して、ＣＤ２５高発現マーキングの活性化を有する、細胞の活性化状態を評価した。 【０１８８】 ＣＤ８＋Ｔ細胞を、ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたはアイソタイプ対照抗ｇＤ－ＯＡの存在下で、図３Ｃ及び３Ｄに示された濃度にて、破傷風トキソイドで刺激した。図３Ｃに示す、増殖応答を、カルボキシフルオセイン二酢酸サクシニミジルエステル（ＣＦＳＥ）の希釈によって評価した。１ラウンドを超えるＣＦＳＥの希釈を行う細胞によって決定して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を増殖する頻度を、ビヒクル処理した細胞に対して正規化し、データは、ビヒクルに対する割合（％）として表す。ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧは、試験した最高濃度（１００μｇ／ｍＬ）で増殖に影響を及ぼさなかった。図３Ｃを参照されたい。ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ及び抗ｇＤ－ＯＡの効果は、すべての濃度で同等であった。図３Ｄにおいて、ＣＤ８＋Ｔ細胞を増殖する活性化状態を、活性化のためのマーカーとしてＣＤ２５発現を測定することによって評価した。ＣＤ２５高細胞の頻度を、ビヒクル処理した細胞に対して正規化し、データは、ビヒクルに対する割合（％）として表す。ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ－ＯＡはいずれも、試験したいかなる濃度でもＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化に影響を及ぼさなかった。 …… 【０１９１】 さらなる実験を、ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧが循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させるかどうかを決定するために実施した。簡言すれば、血液試料を、１００ｍｇ／ｋｇのＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧで注射する前に、注射してから１日目及び注射してから１５日目に、カニクイザルから得た。試料分析中、全リンパ球集団を、リンパ球集団を限界するために、ＣＤ４５蛍光染料及び側方散乱光特性（ＳＳＣ）限界（ＣＤ４５明ＳＳＣ暗）からなるリンパ球ゲーティング戦略を使用してフローサイトメトリーを介して特定した。次に、Ｂ細胞集団を、蛍光標識された抗ＣＤ８または蛍光標識された抗ＣＤ４抗体の使用を通して特定した。図３Ｅに示すように、経時的にＣＤ８＋ゲートに対して平均蛍光強度（ＭＩＦ）の有意な差がなく、ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧが循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させることを示す。 【０１９２】 さらなるＦＡＣＳ分析は、ＯＫＴ８．ｖ１１が、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ３－Ｔ細胞と結合しないことを確認した（図３Ｆを参照のこと）。」 （１２） 実施例３（【０１９３】～【０１９８】） 「【０１９３】 実施例３：分子画像化のために様々な抗体フォーマットの評価 パイロット免疫ＰＥＴ試験を、標識された抗ＣＤ８抗体を使用して実施して、マウスにおける分子画像化のための異なる抗体フォーマットの適合性を評価した。 【０１９４】 ２つのマウス抗ＣＤ８構築物、すなわち、８９Ｚｒ－ｍＣＤ８－ＤＡＮＡ（すなわち、ＤＡＮＡエフェクター機能変異を有するＩｇＧ１フォーマット）または８９Ｚｒ－ｍＣＤ８－（Ｆａｂ’）２を、２１ＥＤ３、すなわちハムスター抗マウス抗体を使用して作製した。各構築物を、ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤の増加によって特徴付けられる、マウスＣＴ２６結腸がん腫瘍を担持するマウスに注射した。ＣＤ８＋Ｔ細胞の腫瘍浸潤は、ＤＡＮＡ及び（Ｆａｂ’）２ フォーマットの不良な安定性のため検出されなかった。 【０１９５】 ヒトＣＤ８モデルにおいて、１８Ｆ－ＯＫＴ８．ｖ１１－Ｆａｂを、ＳＣＩＤベージュマウスへのヒトＰＢＭＣの膵臓内注射後に試験した。しかしながら、１８Ｆ－ＣＤ８－Ｆａｂの可視的取り込みが、ヒトＰＢＭＣ移植マウスの膵臓内に検出されなかった。 【０１９６】 さらなるヒトＣＤ８モデルにおいて、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡ（すなわち、ワンアームド抗体）を、ＨＰＢ－ＡＬＬ（ヒトＴ細胞性白血病）ＣＤ８＋異種移植片腫瘍またはＤａｕｄｉ（ヒトバーキットリンパ腫）ＣＤ８－異種移植片腫瘍を担持するマウスに注射した。次いで、マウスを、初期投与から１日目、２日目、及び５日目の投与でＰＥＴスキャンを介してモニタリングした。図５Ａ及び５Ｂは、それぞれ、腫瘍組織及び心臓組織における時間の関数としての組織中の１グラム当たり初期投与の割合（％）として８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡの取り込みを示す。８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡは、腫瘍組織中のＣＤ８依存性の取り込みを示した。図５Ａを参照されたい。それと対照的に、８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８．ｖ１の最小取り込みが、ＨＰＢ－ＡＬＬ異種移植片マウスまたはＤａｕｄｉ異種移植片マウスのいずれかで非腫瘍組織中で測定された。図５Ｂを参照されたい。 【０１９７】 ８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡの取り込みのＣＤ８特異性を確認するために、相補的実験を、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡ、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ９－ＯＡ、または糖タンパク質Ｄを標的とする対照抗体、８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡを注射したＨＰＢ－ＡＬＬ異種移植片マウスにおいて実施した。注射後、マウスを、初期投与から１日目、２日目、及び５日目の投与でＰＥＴスキャンを介してモニタリングした。最小の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡ、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ９－ＯＡ、または８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡが、２日後血液プール中で検出された。血液中の時間の関数としての組織中の１グラム当たり初期投与の割合（％）として８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡ、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ９－ＯＡ、及び８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの取り込みを示す図６Ａ及び７Ａを参照されたい。８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡの取り込みが、約２５％のピーク取り込みで、ＣＤ８＋ＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍組織中で観察された。図６Ｂを参照されたい。同等のピークの取り込みが、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ９－ＯＡで観察された。図７Ｂを参照されたい。それと対照的に、対照８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの唯一の残渣の取り込みが、ＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍組織中で観察された。図６Ｂ及び７Ｂを参照されたい。さらに、腎臓による８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡ及び８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ９－ＯＡのクリアランスが主であった（８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡについては、図４Ｃを参照されたい）。肝臓により主に除去されている画像化ツールとは異なって、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡまたは８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ９－ＯＡの使用は、肝臓または腹部領域内のＣＤ８＋細胞の検出が明確であり得る。さらに、バックグラウンドマウス組織への交差応答性は、観察されなかった（図６Ｃを参照されたい）。 【０１９８】 ８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８－ＦｖＦｃ、すなわち、一価単一鎖Ｆｃ－Ｆｖ融合物もまた、上記のように、試験された。８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８－ＦｖＦｃは、ＣＤ８＋腫瘍組織中の取り込みを示したが、心臓組織中の取り込みを示さなかった。図８Ａを参照されたい。腫瘍組織中の８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８－ＦｖＦｃのピークの取り込みは、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡ及び８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ９－ＯＡの取り込みと同等である。しかしながら、腎臓よりも肝臓による８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８－ＦｖＦｃのクリアランスが主であり（図８Ｂを参照のこと）、８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８－ＦｖＦｃが肝臓または腹部領域内のＣＤ８＋細胞の検出を曖昧にし得ることを示した。」 （１３） 実施例４（【０１９９】～【０２０５】） 「【０１９９】 実施例４：マウスモデルにおける８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの検出の感受性及び範囲の評価 上に論じられたように、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１は、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧを産生するために、ノブ・イン・ホール変異（すなわち、「ホール」重鎖内のＴ３６６Ｓ Ｌ３５８Ａ Ｙ４０７Ｖ及び「ノブ」Ｆｃ内のＴ３６６Ｗ）、ならびにＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇエフェクター機能変異を含む、ワンアームドＩｇＧ１抗体として再形成された（概略図については図１を参照のこと）。放射性標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの検出の感受性及び範囲を、キメラＨＰＢ－ＡＬＬ／Ｄａｕｄｉ異種移植片を使用して一連の免疫ＰＥＴ実験において評価した。簡言すれば、表８に示すように、特定された比のＨＰＢ－ＡＬＬ細胞とＤａｕｄｉ細胞を注射したマウスは、異なるレベルでＣＤ８を発現する腫瘍を発症することを示す。 【０２００】 ［図：0001438603000006.jpg］ 【０２０１】 １００％のＨＰＢ－ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ－ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウス（ｎ＝４／群）に、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡを注射した。注射後、マウスを、初期投与から１日目、２日目、５日目、７日目、及び９日目の投与でＰＥＴスキャンを介してモニタリングし、腫瘍組織、肝臓組織、腎臓組織、及び血液プール中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの取り込みを、測定した。図９Ｂに示すように、腫瘍組織中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの取り込みは、腫瘍組織中のＣＤ８＋細胞のレベルに応じて異なった。８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧのピーク取り込みは、１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍で４０％超、２５％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍で約２０％、５％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍で約１５％、及び０％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍で０％であった。８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの最小取り込みが、キメラ腫瘍の組織で検出された。最小８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡが、キメラＨＰＢ－ＡＬＬ／Ｄａｕｄｉ腫瘍を担持するマウスの血液中で検出された。図９Ａを参照されたい。９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの中程度の取り込みが、キメラＨＰＢ－ＡＬＬ／Ｄａｕｄｉ腫瘍を担持するマウスの腎臓組織で検出され（図９Ｃを参照のこと）、一方、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの最小取り込みが、肝臓組織で検出された（図９Ｄを参照のこと）。図９Ｃ及び９Ｄに示す結果は、腎臓による８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡのクリアランスが主であることを示す。図９Ｅは、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡを注射した１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ－ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウス（ｎ＝４／群）のＰＥＴ画像を提供する。ＰＥＴは、注射から７日目に行われた。総合すれば、図９Ａ～９Ｅに示す結果は、ＣＤ８濃度の２倍の変化を、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧを使用して測定することができることを示す。 【０２０２】 相補的実験を、ＳＣＩＤマウス、及び１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍のレベルの約２０％でＣＤ８を発現する、ＰＦ３８２（ヒトＴ細胞白血病）異種移植片腫瘍を担持するヌードマウスにおいて実施した。マウス（ｎ＝４／群）に、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡを注射し、初期投与から１日目、２日目、５日目、７日目、及び９日目の投与でＰＥＴスキャンを介してモニタリングした。図１０Ａに示すように、ＳＣＩＤ及びヌード異種移植片マウスの両方からのＰＦ３８２腫瘍組織中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧのレベルは、時間の関数として増加し、５日目に約１５％のピーク取り込みを有した。それと対照的に、８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの最小取り込みが、ＰＦ３８２腫瘍組織で検出された。血液プール中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡのレベルは、経時的に減少した（図１０Ｂを参照のこと）。 【０２０３】 図１１Ａは、異種移植片マウスにおけるＨＰＢ－ＡＬＬ、ＰＦ３８２、ＴＡＬＬ－１、及びＤａｕｄｉ腫瘍中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの取り込みの直接比較を提供する。ＴＡＬＬ－１腫瘍中のＣＤ８レベルは、ＰＦ３８２腫瘍中のものよりも低い。８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧのピーク取り込みは、ＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍で４０％超、ＰＦ３８２腫瘍で約１５％、ＴＡＬＬ－１腫瘍で約１２％、及びＤａｕｄｉ腫瘍で５％未満であった。８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡを使用した対照実験の結果を、図１１Ｂに示す。異種移植片マウスからの血液プール中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ及び８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡのレベルは、最小であり、経時的に減少した（図１１Ｃ及び１１Ｄを参照のこと）。 【０２０４】 総合すれば、上で論じられた結果は、組織のＣＤ８濃度を８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧで測定することができることを確認する。 【０２０５】 さらなる画像化実験を、８９Ｚｒで標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１７ベースの試薬または１２４Ｉで標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１７ベースの試薬を使用してＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍異種移植片を担持するマウスにおいて実施した。３ｍｇ／ｋｇで標識された抗体を、各マウスに投与した。ＨＰＢ－ＡＬＬ－異種移植片マウスが３ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ－ｇＤまたは１２４Ｉ－ｇＤを施されたアイソタイプ対照実験を、並行して実施した。図１２に示すように、８９Ｚｒで標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１７及び１２４Ｉで標識されたｈｕＯＫＴ８．ｖ１７の両方が、ＣＤ８＋腫瘍組織で両方とも検出可能であった。非特異的シグナルは、１２４Ｉで標識された抗体を施されたマウスにおいてはあまり観察されなかった。」 （１４） 実施例５（【０２０６】～【０２０８】） 「【０２０６】 実施例５：８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧを用いた非ヒト霊長類における分子画像化 画像化実験を、取り込みが、通常、ＣＤ８に富む組織中で検出され得るかどうかを決定するために、アカゲザルにおいて８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧで実施した。アカゲザル（５ｋｇ）に、１ｍＣｉの放射線量を含む１０ｍｇの８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧを注射した。図１３Ａは、２ｍｇ／ｋｇの初期投与から７日目のＰＥＴ ＭＩＰ画像を示す。ＣＤ８に富むリンパ節、脾臓、及び胸腺は、明確に可視化され得る。肝臓及び腎臓への８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧのクリアランスもまた、可視である。それと対照的に、ＣＤ８に富む組織は、８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡを注射してから５日目にＰＥＴ ＭＩＰ画像において可視ではない。（図１３Ｂを参照のこと）。肝臓及び腎臓へのクリアランスのみが、見られ得る。 【０２０７】 さらなる組織分布画像化実験もまた、表９に概説されるように、画像化感受性のためのダイナミックレンジを見出すために、カニクイザルにおいて実施した。 ［図：0001438603000007.jpg］ 【０２０８】 ０．０５ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ、０．２３ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ、及び８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡを初期投与してから５日目におけるＰＥＴ ＭＩＰ画像を、それぞれ、図１４Ａ、１４Ｂ、及び１４Ｃに提供する。ＣＤ８に富むリンパ節及び脾臓は、図１４Ａ及び１４Ｂに使用された公称投与の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧで使用して可視化され得る。このようなＣＤ８に富む組織は、０．３ｍｇ／ｋｇの８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡを注射したサルにおいて可視的ではない（図１４Ｃを参照のこと）。」 （１５） 実施例６（【０２０９】～【０２１３】） 「【０２０９】 実施例６：マウス及び非ヒト霊長類における薬物動態及び毒物動態分析 ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ、ｈｕＯＫＴ８．ｖ９－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ、及びｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの薬物動態試験を、マウスにおいて実施した。表１０に示すように、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、ＣＬ、半減期、及びＶｓｓは、３つすべてのバリアントに対して同様であった。 ［図：0001438603000008.jpg］ 【０２１０】 カニクイザルにおいて実施されたさらなる薬物動態試験の結果を、以下の表１１に提供する。 ［図：0001438603000009.jpg］ 【０２１１】 ８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧは、０．０５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって線形薬物動態を示した。ＣＬは、約１５ｍＬ／日／ｋｇであった。サイトカイン血漿中濃度の変化は、観察されなかった。 【０２１２】 次に、実験を、カニクイザルにおける非標識ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ（すなわち、Ｎ－スクシニル－デスフェリオキサミンリンカーを含むｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ）の毒性及び毒物動態を評価するために実施した。非標識ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧを、表１２に示す用量レベル及び用量濃度で遅延ボーラス静脈内注入を介して１日目及び１５日目に１回、サルに投与した。 ［図：0001438603000010.jpg］ 【０２１３】 ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧは、最大１００ｍｇ／ｋｇの濃度（すなわち、試験された最高用量）で良好な耐容性を示し、無影響量（ＮＯＡＥＬ）が少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ／用量であることを示した。測定された安全エンドポイントのうちのいずれの効果も、観察されなかった。ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧを投与した１２匹のサルのうちの１０匹のサルが、抗薬物抗体（ＡＤＡ）に対して陽性であった。」 （１６） 実施例７（【０２１５】～【０２１６】） 「【０２１４】 実施例７：ヒト薬物動態の予測及び安全因子の推定 ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧは、ＣＬの０．８５及び分布容積の１．０の固定指数の、種－不変時間法（ｓｐｅｃｉｅｓ－ｉｎｖａｒｉａｔｅ ｔｉｍｅ ｍｅｔｈｏｄ）によるカニクイザルの薬物動態パラメータからの予測に基づいて、ヒトにおいて約６．３ｍＬ／日／ｋｇのＣＬ及び１０．４日の半減期を有すると予測される。これらの予測は、ヒトの約７０ｋｇの仮定体重及びカニクイザルの約３．０ｋｇの仮定体重に基づいている。 【０２１５】 ヒトにおけるｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの、さらに予測された薬物動態計量値（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｍｅｔｒｉｃｓ）を、下の表１３に提供する。 ［図：0001438603000011.jpg］ 【０２１６】 表１２中の予測は、０．８５の指数での種－不変時間法を使用した実施例６のカニクイザルＴＫデータに基づいている。これらの予測は、ヒトの約７０ｋｇの仮定体重及びカニクイザルの約３．０ｋｇの仮定体重に基づいている。カニクイザルにおける用量及び用量レジメン＝１００ｍｇ／ｋｇ；２週１回；ヒト用量レジメン＝３週１回。安定因子の推定は、必要とされる安全を網羅する因子（１０倍）及び親和性補償（１３倍）に及ぶ。」 （１７） 実施例８（【０２１７】～【０２２７】） 「【０２１７】 実施例８：微生物叢研究及び免疫表現型の特定のためにＣＤ８画像化を使用する方法 （例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分を、ＣＤ８＋細胞による腫瘍及びリンパ節の浸潤を評価するために使用することができる。そのような画像化は、患者の予後及び／またはがん免疫療法に対する応答を予測する微生物叢シグネチャの根底にある免疫表現型を特定するために使用される。 …… 【０２２３】 微生物叢研究及び発見と併せて使用されるＣＤ８画像化剤は、本明細書に開示されている任意の抗ＣＤ８抗体（例えば、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１、ｈｕＯＫＴ８ｖ．９、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１０、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１１、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１２、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１５、及びｈｕＯＫＴ８ｖ．１７）であり得る。 【０２２４】 ある特定の実施形態において、がん免疫療法は、チェックポイント阻害剤である。ある特定の実施形態において、がん免疫療法は、Ｔ細胞標的療法剤である。ある特定の実施形態において、Ｔ細胞標的療法剤は、Ｔ細胞二特異性、三特異性、もしくは多重特異性抗体またはこれらの抗原結合断片である。ある特定の実施形態において、がん免疫療法は、ＮＫ細胞標的療法剤である。ある特定の実施形態において、ＮＫ細胞標的療法剤は、二特異性、三特異性、もしくは多重特異性抗体またはこれらの抗原結合断片である。 【０２２５】 ある特定の実施形態において、（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分を使用するＣＤ８画像化は、ＣＤ１６またはＣＤ３標的部分などのチェックポイント阻害剤または免疫調節分子の投与前、投与中、及び投与後の腫瘍及びリンパ節ＣＤ８＋浸潤を評価するために使用することができる。このような画像化は、ＣＤ１６またはＣＤ３標的部分などのチェックポイント阻害剤または免疫調節分子の有効性と関連する微生物叢を決定するために使用される。 【０２２６】 この実施例において使用されるチェックポイント阻害剤は、任意のチェックポイント阻害剤であり得る。ある特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である。ある特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））である。 【０２２７】 免疫調節分子は、ＣＤ８細胞の増殖及び浸潤に影響を及ぼす任意の分子であり得る。例には、Ｔ細胞二特異性分子、例えば、ＣＤ３と結合する抗体、ＣＤ１６と結合する腫瘍関連抗原及び分子、ならびに腫瘍関連抗原を含む。」 （１８） 実施例９（【０２２８】～【０２３０】） 「【０２２８】 実施例９：がん免疫療法の有効性を決定するためのＣＤ８画像化を使用する方法 （例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分は、ＣＤ８＋細胞による腫瘍及びリンパ節への浸潤を評価するために使用される。このような画像化は、患者の予後及び／またはがん免疫療法に対する応答を予測する免疫表現型を特定するために使用される。このような画像化は、例えば、腫瘍及び他のリンパ節におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を決定するために使用される。このような画像化は、免疫療法剤、または１つ以上のがん免疫療法剤を含むがん併用がん薬剤を選択するために使用される。 …… 【０２３０】 ある特定の実施形態において、（例えば、本明細書に記載される）抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分を使用するＣＤ８画像化は、本明細書に記載される、がんの治療、診断、予後、併用診断、及び進行／寛解のモニタリングのために使用することができる。」 （１９） 図１及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図１部分 「【図１】 ［図：0001438603000012.jpg］ 【図１】ノブ・イン・ホール変異及びＬＡＬＡＰＧエフェクター機能変異を含むワンアームド抗ＣＤ８抗体の例示的な概略図を提供する。」 （２０） 図２Ｂ及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図２Ｂ部分 「【図２Ｂ】 ［図：0001438603000013.jpg］ 【図２Ｂ】ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１が組換えヒトＣＤ８、アカゲザルＣＤ８、またはカニクイザルＣＤ８を発現するＣＨＯ細胞に結合することができるかどうかを決定するために実施された実験の結果を示す。」 （２１） 図３Ａ～Ｅ及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図３Ａ～Ｅ部分 「【図３Ａ】 ［図：0001438603000014.jpg］ 【図３Ａ】ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ－ＯＡ（アイソタイプ対照）の存在下での、抗ＣＤ３を介したポリクローナルＴ細胞の刺激に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を評価するために実施された実験の結果を提供する。 【図３Ｂ】 ［図：0001438603000015.jpg］ 【図３Ｂ】ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ－ＯＡ（アイソタイプ対照）の存在下での、抗ＣＤ３を介したポリクローナルＴ細胞の刺激に対するＣＤ８＋Ｔ細胞のＩＦＮ－ガンマ応答を評価するために実施された実験の結果を提供する。 【図３Ｃ】 ［図：0001438603000016.jpg］ 【図３Ｃ】破傷風トキソイド刺激後のＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ－ＯＡ（アイソタイプ対照）の存在下で、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を評価するために実施された実験の結果を提供する。 【図３Ｄ】 ［図：0001438603000017.jpg］ 【図３Ｄ】破傷風トキソイド刺激後のＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは抗ｇＤ－ＯＡ（アイソタイプ対照）と共にインキュベートされたＣＤ８＋Ｔ細胞のＣＤ２５発現のレベルを評価するために実施された実験の結果を提供する。 【図３Ｅ】 ［図：0001438603000018.jpg］ 【図３Ｅ】ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧが循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させるかどうかを決定するために実施された実験の結果を提供する。」 （２２） 図５Ａ～Ｂ及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図５Ａ～Ｂ部分 「【図５Ａ】 ［図：0001438603000019.jpg］ 【図５Ａ】ＨＰＢ－ＡＬＬ－またはＤａｕｄｉ－異種移植マウスの血液プール中に存在する８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図５Ｂ】 ［図：0001438603000020.jpg］ 【図５Ｂ】ＨＰＢ－ＡＬＬ－またはＤａｕｄｉ－異種移植マウスの腫瘍組織に存在する８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。」 （２３） 図６Ａ～Ｃ及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図６Ａ～Ｃ部分 「【図６Ａ】 ［図：0001438603000021.jpg］ 【図６Ａ】ＨＰＢ－ＡＬＬ－異種移植マウスの血液プール中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図６Ｂ】 ［図：0001438603000022.jpg］ 【図６Ｂ】ＨＰＢ－ＡＬＬ－異種移植マウスの腫瘍組織によって取り込まれた８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図６Ｃ】 ［図：0001438603000023.jpg］ 【図６Ｃ】８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡを注射したＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍異種移植マウスのＰＥＴ ＭＩＰを示す。ＰＥＴスキャンは、注射してから５日目に行われた。」 （２４） 図７Ａ～Ｂ及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図７Ａ～Ｂ部分 「【図７Ａ】 ［図：0001438603000024.jpg］ 【図７Ａ】ＨＰＢ－ＡＬＬ－異種移植マウスの血液プール中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ９－ＯＡまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図７Ｂ】 ［図：0001438603000025.jpg］ 【図７Ｂ】ＨＰＢ－ＡＬＬ－異種移植マウスの腫瘍組織によって取り込まれた８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。」 （２５） 図８Ａ～Ｂ及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図８Ａ～Ｂ部分 「【図８Ａ】 ［図：0001438603000026.jpg］ 【図８Ａ】ＨＰＢ－ＡＬＬ－異種移植マウスの腫瘍組織及び血液プール（心臓含有量）中に存在する８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８－ＦｖＦｃの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図８Ｂ】 ［図：0001438603000027.jpg］ 【図８Ｂ】８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８－ＦｖＦｃで注射してから０日目、１日目、２日目、及び５日目の、ＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍異種移植マウスのＰＥＴ ＭＩＰを示す。」 （２６） 図９Ａ～Ｅ及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図９Ａ～Ｅ部分 「【図９Ａ】 ［図：0001438603000028.jpg］ 【図９Ａ】１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ－ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスの血液プール中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図９Ｂ】 ［図：0001438603000029.jpg］ 【図９Ｂ】１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ－ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスにおける腫瘍組織によって取り込まれた８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図９Ｃ】 ［図：0001438603000030.jpg］ 【図９Ｃ】１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ－ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスの腎臓組織によって取り込まれた８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図９Ｄ】 ［図：0001438603000031.jpg］ 【図９Ｄ】１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ－ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスの肝臓組織によって取り込まれた８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図９Ｅ】 ［図：0001438603000032.jpg］ 【図９Ｅ】８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡを注射した１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ、２５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、５％のＨＰＢ－ＡＬＬ、または０％のＨＰＢ－ＡＬＬキメラ腫瘍を担持するマウスのＰＥＴ画像を提供する。ＰＥＴスキャンは、注射してから７日目に行われた。 （２７） 図１０Ａ～Ｂ及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図１０Ａ～Ｂ部分 「【図１０Ａ】 ［図：0001438603000033.jpg］ 【図１０Ａ】ＰＦ３８２－異種移植ヌードマウスまたはＳＣＩＤマウスの腫瘍組織によって取り込まれた８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８－ＦｖＦｃの量を決定するために実施された実験の結果を示す。 【図１０Ｂ】 ［図：0001438603000034.jpg］ 【図１０Ｂ】ＰＦ３８２－異種移植ヌードマウスまたはＳＣＩＤマウスからの血液プール中の８９Ｚｒ－ＯＡ－ＣＤ８－ＦｖＦｃの量を決定するために実施された実験の結果を示す。」 （２８） 図１１Ａ～Ｂ及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図１１Ａ～Ｂ部分 「【図１１Ａ】 ［図：0001438603000035.jpg］ 【図１１Ａ】異種移植マウスにおけるＨＰＢ－ＡＬＬ、ＰＦ３８２、ＴＡＬＬ－１、及びＤａｕｄｉ腫瘍内の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの取り込みの直接比較を提供する。 【図１１Ｂ】 ［図：0001438603000036.jpg］ 【図１１Ｂ】異種移植マウスにおけるＨＰＢ－ＡＬＬ、ＰＦ３８２、ＴＡＬＬ－１、及びＤａｕｄｉ腫瘍内の８９Ｚｒ－ｇＤ－ＯＡの取り込みの直接比較を提供する。」 （２９） 図１２及び「図面の簡単な説明」（【００２０】）の図１２部分 「【図１２】 ［図：0001438603000037.jpg］ 【図１２】８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧまたは１２４Ｉ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧが、ＨＢＰ－ＡＬＬ－異種移植マウスにおけるＣＤ８＋腫瘍組織中で検出可能であるかどうかを評価するために実施された実験の結果を示す。」 ２ サポート要件（特許法３６条６項１号）に関する判断 （１） サポート要件の判断規範 特許請求の範囲の記載が、明細書のサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明であって、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識等に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものであり、本願明細書のサポート要件の存在は、本願出願人すなわち審判請求人が証明責任を負うと解するのが相当である。 （２） 本願発明が解決しようとする課題について 上記１の【０００３】の記載からみて、本願発明で解決されるべき課題（以下、「本願課題」という。）は、 「腫瘍組織中の免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞の量及び時間の分布の変化をモニタリングするための方法及び試薬の提供」 と認められる。 また、モニタリング対象を「腫瘍組織中の免疫細胞」に限定しない形として、 「がんの診断、予後、療法選択、及び療法への応答に関する情報を提供することができる、インビボで免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞の量及び時間の分布の変化をモニタリングするための方法及び試薬の提供」 と課題を認定することも考えられることから、このように認定した場合についても予備的に検討する。 本願発明が特許法３６条６項１号に規定されるサポート要件を満足するためには、いずれの課題認定であっても、発明の詳細な説明の記載と当業者における技術常識を踏まえ、本願発明の抗ＣＤ８抗体が、腫瘍と区別してインビボで免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞の量及び時間の分布の変化をモニタリングできることを認識できる必要がある。 （３） 発明の詳細な説明の記載 上記（２）の観点で、以下、発明の詳細な説明における記載を検討する。 ア 実施例１では、ＯＫＴ８抗体のマウス可変領域を、ヒトカッパＩを使用するヒトフレームワーク／ＶＨ１フレームワークにマウスＣＤＲを移植することによってヒト化したことが記載され、種々のバリアントを表４及び表５で挙げ、これらのＫＤ値を、表面プラズモン共鳴を介して決定したことが記載される。また、バリアントのうち「ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１」のＣＤＲ－Ｌ１～Ｌ３及びＣＤＲ－Ｈ１～Ｈ３のアミノ酸配列は、それぞれ、本願発明の軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインに含まれるＣＤＲ部分のアミノ酸配列、【００６３】に記載のＣＤＲ－Ｌ１～Ｌ３及びＣＤＲ－Ｈ１～Ｈ３と一致する。 イ 実施例２では、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１を、ノブ・イン・ホール変異、ならびにＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇエフェクター機能変異を含む、ワンアームドＩｇＧ１抗体として再形成してｈｕＯＫＴ８．ｖ１１-ＯＡ-ＬＡＬＡＰＧを産生したことが記載される。また、ヒト化親和性成熟ＯＫＴ８バリアント抗体の特徴付けに関する試験として、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１-ＯＡ-ＬＡＬＡＰＧ存在下での「抗ＣＤ３によるポリクローナルＴ細胞刺激へのＣＤ８＋Ｔ細胞応答」は、いかなる抗ＣＤ３の濃度でもＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖またはＣＤ８＋Ｔ細胞によるＩＦＮ－γ応答に影響を及ぼさなかったこと、破傷風トキソイドで活性化したＣＤ８＋Ｔ細胞を用いた「抗原提示細胞依存性の様式で抗原特異的な刺激における、ＯＫＴ８．ｖ１１-ＯＡ-ＬＡＬＡＰＧの効果」は、試験したいかなる濃度でもＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化に影響を及ぼさなかったことが記載されている。 また、「ＯＫＴ８．ｖ１１-ＯＡ-ＬＡＬＡＰＧが循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させるかどうか」について、【０１９１】ではＯＫＴ８．ｖ１１-ＯＡ-ＬＡＬＡＰＧが循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を「枯渇させることを示す。」との記載があるが、これは、同段落で挙げられた図３Ｅとして示される「ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧが循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させるかどうかを決定するために実施された実験の結果」において、経時的にＣＤ８＋ゲートに対して平均蛍光強度（ＭＩＦ）の有意な差がないことが示されこと、及び、本願の原文には「OKT8.v11-OA-LALAPG does not deplete CD8+T cells from circulation.」と記載されていることからみて、ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧは循環からＣＤ８＋Ｔ細胞を「枯渇させないことを示す。」と記載されるべきものの誤記であると認められる。 したがって、実施例２では、ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧが「ＣＤ８＋細胞障害性Ｔ細胞の活性化を刺激または阻害しない」ことが示されている。 ウ 実施例３をみると、１８Ｆ－ＯＫＴ８．ｖ１１－Ｆａｂや、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１-ＯＡ-ＬＡＬＡＰＧと構造が類似し、８９Ｚｒが結合した、ワンアームド抗体である８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１－ＯＡに関連して以下の（ａ）～（ｃ）の記載がある。 （ａ）ヒトＣＤ８モデルにおいて、１８Ｆ－ＯＫＴ８．ｖ１１－Ｆａｂを、ＳＣＩＤベージュマウスへのヒトＰＢＭＣの膵臓内注射後に試験したところ、１８Ｆ－ＣＤ８－Ｆａｂの可視的取り込みが、ヒトＰＢＭＣ移植マウスの膵臓内に検出されなかった（【０１９５】）。 （ｂ）ヒトＣＤ８モデルにおいて、８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡ（すなわち、ワンアームド抗体）を、ＨＰＢ-ＡＬＬ（ヒトＴ細胞性白血病）ＣＤ８＋異種移植片腫瘍またはＤａｕｄｉ（ヒトバーキットリンパ腫）ＣＤ８-異種移植片腫瘍を担持するマウスに注射したところ、腫瘍組織中のＣＤ８依存性の取り込みがみられる一方、非腫瘍組織中での取り込みは最小であることが測定された。（【０１９６】） （ｃ）８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡの取り込みのＣＤ８特異性を確認するために、ＨＰＢ-ＡＬＬ異種移植片マウスにおいて相補的実験を実施したところ、２日後血液プール中では、８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡの検出が最小であり、ＣＤ８＋ＨＰＢ-ＡＬＬ腫瘍組織中では、８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡが、約２５％の取り込みがピークとして観察され、腎臓において８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡ及び８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ９-ＯＡがクリアランスを受け、肝臓または腹部領域内では、８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡまたは８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ９-ＯＡの使用によりＣＤ８＋細胞が検出された。（【０１９７】） しかし、（ａ）では、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１-ＯＡ-ＬＡＬＡＰＧとＣＤＲ－Ｌ１～Ｌ３及びＣＤＲ－Ｈ１～Ｈ３のアミノ酸配列が共通している抗ＣＤ８抗体である１８Ｆ－ＯＫＴ８．ｖ１１－Ｆａｂの可視的取り込みは、ヒトＰＢＭＣ移植ヒトＣＤ８モデルの膵臓内に検出されなかったことが示されており、当該ＣＤＲのセットを有する抗ＣＤ８抗体では、ヒトＣＤ８モデルにおけるＣＤ８＋Ｔ細胞を検出できなかったものといえる。 また、（ｂ）や（ｃ）では、使用されているものがＣＤ８＋異種移植片腫瘍であるＨＰＢ-ＡＬＬとＣＤ８-異種移植片腫瘍であるＤａｕｄｉであり、その測定結果は、ＣＤ８＋異種移植片腫瘍であるＨＰＢ-ＡＬＬを含む腫瘍組織において、ＣＤ８-異種移植片腫瘍であるＤａｕｄｉを含む腫瘍組織より多くの８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡが長期にわたり検出されたものであって（図５Ｂ）、８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡがＣＤ８＋腫瘍組織を検出できることが示されたものと理解でき、ＨＰＢ－ＡＬＬ－またはＤａｕｄｉ－異種移植マウスの血液プール中に存在する８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡは速やかに減少しており（図５Ａ）、腫瘍組織以外では腫瘍組織と比べて取り込みの程度が明らかに低い水準であることがわかるから、腫瘍細胞を特異的に検出されたことを示しているといえる。しかし、免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞の検出という観点からは、上記（ｂ）、（ｃ）の試験系では腫瘍細胞とは別に腫瘍細胞を標的とする免疫細胞がいるわけではなく、ＨＰＢ-ＡＬＬにおけるＣＤ８＋細胞が免疫細胞のモデルであると考える場合には、腫瘍に対応する細胞が存在しないことになるから、この試験においては、「腫瘍組織中の免疫細胞」又は「がんの診断、予後、療法選択、及び療法への応答に関する情報を提供することができる、インビボで免疫細胞」としてのＣＤ８＋細胞を検出できるかどうかは不明である。仮に検出できるものとしても、移植片に含まれるＣＤ８＋である腫瘍細胞と免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞とを区別しないまま検出することとなるのは明らかである。 したがって、実施例３の結果では、腫瘍と区別して免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞をモニタリングできると理解することができない。 エ 実施例４をみると、ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１-ＯＡ-ＬＡＬＡＰＧに８９Ｚｒが結合した、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧに関連して以下の（ｄ）～（ｉ）の記載がある。 （ｄ）腫瘍組織中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの取り込みは、腫瘍組織中のＣＤ８＋細胞のレベルに応じて異なり、取り込みのピークは、１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍で４０％超、２５％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍で約２０％、５％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍で約１５％であり、０％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍では０％であった。（【０１９９】～【０２０１】） （ｅ）キメラＨＰＢ－ＡＬＬ／Ｄａｕｄｉ腫瘍を担持するマウスの肝臓組織や血液中で、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの検出は最小であった。（【０２０１】） （ｆ）キメラＨＰＢ－ＡＬＬ／Ｄａｕｄｉ腫瘍を担持するマウスの腎臓組織で、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの取り込みの検出は中程度であった。（【０２０１】） （ｇ）１００％のＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍の約２０％のレベルでＣＤ８を発現する、ＰＦ３８２（ヒトＴ細胞白血病）異種移植片腫瘍を担持するヌードマウスにおいて相補的実験を実施したところ、ＰＦ３８２腫瘍組織中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの取り込みレベルは時間の関数として増加し、５日目に約１５％のピークであった一方、血液プール中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの取り込みレベルは、経時的に減少した。（【０２０２】） （ｈ）異種移植片マウスにおけるＨＰＢ－ＡＬＬ、ＰＦ３８２、ＴＡＬＬ－１（ＴＡＬＬ－１腫瘍中のＣＤ８レベルは、ＰＦ３８２腫瘍中のものよりも低い）、及びＤａｕｄｉ腫瘍中の８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの取り込みを直接比較すると、取り込みのピークでＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍で４０％超、ＰＦ３８２腫瘍で約１５％、ＴＡＬＬ－１腫瘍で約１２％、及びＤａｕｄｉ腫瘍で５％未満であった。（【０２０３】） （ｉ）組織のＣＤ８濃度を８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧで測定することができることを確認した。（【０２０４】） 上記（ｄ）～（ｉ）では、実施例３で挙げられたＣＤ８＋異種移植片腫瘍であるＨＰＢ-ＡＬＬとＣＤ８-異種移植片腫瘍であるＤａｕｄｉが使用されているのに加え、（ｇ）、（ｈ）ではＨＰＢ－ＡＬＬ腫瘍の約２０％のレベルでＣＤ８を発現する、ＰＦ３８２（ヒトＴ細胞白血病）異種移植片腫瘍が、（ｈ）ではＰＦ３８２腫瘍中のものよりも低いレベルでＣＤ８を発現するＴＡＬＬ－１腫瘍が使用されている。これらのものを用いた測定結果は、ＣＤ８＋異種移植片腫瘍であるＨＰＢ-ＡＬＬとＣＤ８-異種移植片腫瘍であるＤａｕｄｉが混在したキメラ腫瘍では、キメラ腫瘍に占めるＨＰＢ-ＡＬＬの割合が高いほど、高い割合で８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧが検出されたのに対し、血液プール中に存在する８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡは速やかに減少しており（表８、図９Ａ～Ｂ）、また、ＰＦ３８２やＴＡＬＬ－１をＣＤ８＋異種移植片腫瘍として用いた場合も、８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡがＣＤ８＋腫瘍組織を検出できることが示されたものと理解できるとともに、ＨＰＢ-ＡＬＬと比較して、その程度はＣＤ８の発現割合と対応する関係にあること、血液プール中に存在する８９Ｚｒ-ｈｕＯＫＴ８．ｖ１-ＯＡは速やかに減少していること（図１０Ａ～Ｂ、図１１ａ、図１１Ｃ）がわかり、腫瘍細胞を特異的に検出されたことを示しているといえる。 しかし、免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞の検出という観点からは、上記（ｄ）～（ｉ）の試験系では腫瘍細胞とは別に腫瘍細胞を標的とする免疫細胞がいるわけではなく、ＨＰＢ-ＡＬＬ、ＰＦ３８２、及びＴＡＬＬ－１におけるＣＤ８＋細胞が免疫細胞のモデルとであると考える場合には、腫瘍に対応する細胞が存在しないことになるから、この試験においては、「腫瘍組織中の免疫細胞」又は「がんの診断、予後、療法選択、及び療法への応答に関する情報を提供することができる、インビボで免疫細胞」としてのＣＤ８＋細胞を検出できるかどうかは不明である。仮に検出できるものとしても、移植片に含まれるＣＤ８＋である腫瘍細胞と免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞とを区別しないまま検出することとなるのは明らかである。 したがって、実施例４の結果では、腫瘍と区別して免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞をモニタリングできると理解することができない。 オ 実施例５をみると、８９Ｚｒ－ｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧを用いたアカゲザルにおける分子画像化について、リンパ節、脾臓、及び胸腺における可視化、肝臓及び腎臓へのクリアランスが可視されたことが記載されている（図１３～１４）。 実施例２には、ＯＫＴ８．ｖ１１は、ヒトＣＤ８、カニクイザルＣＤ８、及びアカゲザルＣＤ８と結合することが記載されており（表７、図２Ｂ）、上記実施例５の結果はアカゲザルの組織中に含まれるＣＤ８＋細胞の分布を測定したものと考えられるところ、リンパ節、脾臓、胸腺はＣＤ８に富む臓器であるから可視化できたこと、肝臓や腎臓は代謝や排泄に関わる臓器であり、代謝、排泄を受けるＣＤ８＋細胞が画像に反映されたことが理解でき、免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞をモニタリングしたものということはできる。 しかしながら、分子画像化試験に用いられたアカゲザルは、腫瘍組織を有していたり、腫瘍組織が移植されたものではないから、実施例５はアカゲザルの体内で「腫瘍組織中の免疫細胞」又は「がんの診断、予後、療法選択、及び療法への応答に関する情報を提供することができる、インビボで免疫細胞」がどのように検出されるかについては記載されたものではない。また、実施例３、４のように、腫瘍組織が体内に存在する場合、腫瘍組織と血液プール等の他の組織との間で、抗体による検出状況が大きく変わってしまうことがあることを踏まえると、正常な個体におけるモニタリング結果が示されるのみでは、「腫瘍組織中の免疫細胞」又は「がんの診断、予後、療法選択、及び療法への応答に関する情報を提供することができる、インビボで免疫細胞」をモニタリングできたことを示すものとはいえない。 したがって、実施例５の結果では、腫瘍と区別して免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞をモニタリングできると理解することができない。 カ 実施例６をみると、マウス及びカニクイザルにおけるｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの薬物動態試験及び毒物動態に関する試験について記載されている。 実施例７をみると、ヒトにおけるｈｕＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧの薬物動態の予測及び安全因子の推定について記載されている。 実施例８をみると、微生物叢研究及び免疫表現型の特定のためにＣＤ８画像化を使用する方法として、使用されるＣＤ８画像化剤は、本明細書に開示されている任意の抗ＣＤ８抗体（例えば、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１、ｈｕＯＫＴ８ｖ．９、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１０、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１１、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１２、ｈｕＯＫＴ８ｖ．１５、及びｈｕＯＫＴ８ｖ．１７）であり得ることが記載されている。 実施例９をみると、例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ８抗体または他のＣＤ８画像化部分は、ＣＤ８＋細胞による腫瘍及びリンパ節への浸潤を評価するために使用できることが記載されている。 しかしながら、実施例６や７で示された結果はあくまで抗体に関する薬物動態に関する試験結果であって、免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞の量及び時間の分布の変化をモニタリングしたものではなく、腫瘍組織を対象としたものでもない。また、実施例８、９は具体的な試験結果が示されているわけでもない。そうすると、いずれの場合であっても、腫瘍と区別して免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞をモニタリングしたことを示したものではない。 キ 実施例以外の発明の詳細な説明をみると、請求項１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１～Ｌ３及びＣＤＲ－Ｈ１～Ｈ３のアミノ酸配列の組み合わせや、配列番号２０及び２１でアミノ酸配列が表されるＶＨ及びＶＬ配列、「ノブ」変異及び「ホール」変異を用いたワンアームド抗体の構築、製造された抗ＣＤ８抗体を用いたＣＤ８＋細胞の検出、局在化、及び／または画像化、がんに罹患している対象における腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞の数の決定について記載されている。 しかしながら、いずれの場合であっても、免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞の量及び時間の分布の変化をモニタリングした結果が示されておらず、腫瘍組織を対象として試験を行った結果が示されているわけでもない。そうすると、いずれの場合であっても、腫瘍と区別して免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞をモニタリングしたことを示したものではない。 （４） サポート要件の適否に関する検討 本願発明は「ヒトＣＤ８と結合し、かつＣＤ８＋細胞障害性Ｔ細胞の活性化を刺激または阻害しない、対象においてＣＤ８＋細胞障害性Ｔ細胞を検出するための抗ＣＤ８抗体」であるところ、（３）で検討したように、実施例３～５や他の実施例、発明の詳細な説明における記載や当業者における技術常識を踏まえても、腫瘍と区別して免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞をモニタリングできると理解することができない。 したがって、本願発明について、発明の詳細な説明の記載と当業者における技術常識を踏まえても、本願発明の抗体を用いて、本願課題を解決できたとはいえず、サポート要件の判断規範を満足できたとはいえない。 （５） 小括 以上検討したとおり、発明の詳細な説明は、技術常識を踏まえても、本願発明によって本願課題を解決できると当業者が認識できるように記載されたとはいえず、本願発明は、特許法３６条６項１号に規定されるサポート要件を満足するものではない。 ３ 請求人の主張について （１） 本願発明に関して当審が検討した上記２の点について、請求人は、令和７年１２月２３日提出の意見書において、以下の旨を主張して、本願が特許法３６条６項１号に規定する要件を満たすことは明らかであると主張する。 本願明細書は、本願ＣＤ８＋Ｔ細胞が、免疫系を担う「ＣＤ８＋Ｔ細胞」である「細胞障害性Ｔ細胞」が存在する血液から単離され、抗ＣＤ３によるポリクローナルＴ細胞刺激へのＣＤ８＋Ｔ細胞応答、ＣＤ８＋Ｔ細胞の破傷風トキソイドによるインビトロでの活性化、及びＣＤ８抗体である抗ＯＫＴ８．ｖ１１－ＯＡ－ＬＡＬＡＰＧ等による循環からのＣＤ８＋Ｔ細胞の枯渇についての試験等に使用されたことを実証しており、これらの試験は、実施例２等、対象におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の検出に関する検討に関連している。 （２） しかしながら、２で検討したとおり、請求人が根拠として主張する上記試験からは、「腫瘍組織中の免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞の量及び時間の分布の変化をモニタリングするための方法及び試薬の提供」又は「がんの診断、予後、療法選択、及び療法への応答に関する情報を提供することができる、インビボで免疫細胞としてのＣＤ８＋細胞の量及び時間の分布の変化をモニタリングするための方法及び試薬の提供」という本願課題が解決できることを理解できるものではないから、上記主張は採用することができない。 第５ むすび 以上のとおりであるから、本願は、特許法３６条６項１号に規定する要件を満たしておらず、特許を受けることができないものである。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。