2023-002769

特願２０１９－５４１３３８「多重特異性を有するキメラＴ細胞受容体タンパク質を用いた癌の治療」拒絶査定不服審判事件〔平成３０年 ８月 ９日国際公開、ＷＯ２０１８／１４４５３５、令和 ２年 ３月 ５日国内公表、特表２０２０－５０６７００〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、平成３０年 １月３１日（パリ条約による優先権主張 ２０１７年 １月３１日（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、その主な手続の経緯は以下のとおりである。 令和４年 ２月 ７日付け：拒絶理由通知書 令和４年 ７月１４日 ：意見書、手続補正書の提出 令和４年１０月 ７日付け：拒絶査定 令和５年 ２月１７日 ：審判請求書、手続補正書の提出 令和５年 ３月２９日 ：手続補正書（請求の理由）の提出 第２ 本願発明 本願の請求項１に係る発明は、令和５年２月１７日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。 「【請求項１】 第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ３γ、δ又はεの細胞外ドメインに由来する第１の細胞外ドメインとを含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びＣＤ３γ、δ又はε以外のタンパク質に由来する第１の細胞内共刺激ドメインを含む細胞内ドメインを含む第１のキメラ膜タンパク質と； 第２の抗原結合ドメインと、ＣＤ３γ、δ又はεの細胞外ドメインに由来する第２の細胞外ドメインとを含む細胞外ドメイン、及び膜貫通ドメインを含む第２のキメラ膜タンパク質と をコードする核酸構築物であって、前記第１の抗原結合ドメインと前記第２の抗原結合ドメインとは、同一ではなく、ＣＤ３γ、δ又はεの細胞外ドメインに由来する前記第１の細胞外ドメインと、ＣＤ３γ、δ又はεの細胞外ドメインに由来する前記第２の細胞外ドメインとは、同一ではない、核酸構築物。」（以下、「本願発明」という。） 第３ 原査定における拒絶の理由の概要 令和４年１０月７日付け拒絶査定は、この出願の請求項１に係る発明は、本願の優先権主張の日（以下、「本願優先日」という。）前に日本国内又は外国において頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった下記の引用例１に記載された発明に基いて、その本願優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、との理由を含むものである。 記 引用例１： 国際公開第２０１６／１８７３４９号 第４ 当審の判断 １ 引用文献の記載事項 （１）引用例１（国際公開第２０１６／１８７３４９号） 原査定の拒絶の理由で引用された、本願優先日前の２０１６年１１月２４日に公知となった引用例１には、以下の事項が記載されている。なお、引用例１は、英文で記載されているところ、以下の日本語訳による摘示は、引用例１のパテントファミリーである特表２０１８－５１５１２３号公報の記載に基づく（当審による訳文も含む）ものであり、その段落番号も便宜上そのまま記載した。下線は当審にて付記したものである（以下、同様である）。 ア 特許請求の範囲 「【請求項１】 Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、 （ａ）（ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び （ｉｉ）ＣＤ３イプシロンの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むＴＣＲの細胞内ドメインを含むＴＣＲサブユニット；ならびに （ｂ）抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み； 前記ＴＣＲサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する単離された組み換え核酸分子。 【請求項２】 Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、 （ａ）（ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び （ｉｉ）ＣＤ３ガンマの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むＴＣＲの細胞内ドメインを含むＴＣＲサブユニット；ならびに （ｂ）抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み； 前記ＴＣＲサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する単離された組み換え核酸分子。 【請求項３】 Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、 （ａ）（ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び （ｉｉ）ＣＤ３デルタの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むＴＣＲの細胞内ドメインを含むＴＣＲサブユニット；ならびに （ｂ）抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み； 前記ＴＣＲサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する単離された組み換え核酸分子。 ・・・ 【請求項１３】 前記ＴＣＲサブユニットが、ＴＣＲの膜貫通ドメインを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。 ・・・ 【請求項１６】 前記ＴＣＲサブユニットが、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、もしくはＣＤ３デルタの細胞内シグナル伝達ドメインから選択される刺激ドメイン、または少なくとも１つの修飾を有するアミノ酸配列を含むＴＣＲの細胞内ドメインを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。 ・・・ 【請求項２９】 さらに、共刺激ドメインをコードする配列を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。」 イ 背景技術 「【０００３】 がん細胞の適切な細胞表面分子に、遺伝子操作されたＴ細胞を向け直すことに頼るキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）変性自己Ｔ細胞治療を用いた最近の発展は、免疫系の力のＢ細胞悪性腫瘍の治療における利用に期待できる結果を示している（例えば、Ｓａｄｅｌａｉｎｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３：３８８－３９８ （２０１３）参照）。ＣＤ１９特異的ＣＡＲ Ｔ細胞（ＣＴＬ０１９と呼ばれる）での臨床結果は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）ならびに小児急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の患者に完全寛解を示した（例えば、Ｋａｌｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ３：９５ｒａ７３ （２０１１）， Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＮＥＪＭ ３６５：７２５－７３３ （２０１１）， Ｇｒｕｐｐ ｅｔ ａｌ．， ＮＥＪＭ ３６８：１５０９－１５１８ （２０１３）参照）。代替的な方法は、自己Ｔ細胞の遺伝子操作のために、腫瘍関連ペプチド抗原に選ばれたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）アルファ及びベータ鎖の使用である。これらのＴＣＲ鎖は、完全なＴＣＲ複合体を形成し、該Ｔ細胞に第二の定義された特異性に対するＴＣＲを与える。ＮＹ－ＥＳＯ－１特異的ＴＣＲアルファ及びベータ鎖を発現する改変自己Ｔ細胞によって、滑膜がんの患者で有望な結果が得られた。 【０００４】 ＣＡＲまたは第二のＴＣＲを発現する遺伝子組み換えＴ細胞に関するインビトロ／エキソビボでそれぞれの標的細胞を認識及び破壊する能力に加えて、改変Ｔ細胞での成功した患者の治療は、該Ｔ細胞に強力な活性化、増殖、経時的な持続性の能力があること、及び、再発性疾患の場合、「記憶」反応を有効にすることを要求する。ＣＡＲ Ｔ細胞の高く扱いやすい臨床効果は、現在のところＣＤ１９陽性Ｂ細胞悪性腫瘍及び、ＨＬＡ－Ａ２を発現するＮＹ－ＥＳＯ－１ペプチド発現滑膜肉腫患者に限られる。遺伝子操作されたＴ細胞を様々なヒトの悪性腫瘍に対してより広く作用するように改良する明確な必要性がある。本明細書では、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、及びＣＤ３デルタを含めたＴＣＲサブユニット、ならびに、既存の方法の限界を克服する可能性を有する細胞表面抗原に特異的な結合ドメインを備えたＴＣＲアルファ及びＴＣＲベータ鎖の新規な融合タンパク質を記載する。本明細書では、ＣＡＲより標的細胞を効率的に死滅させるが、炎症性サイトカインを同等またはより少ないレベルで放出する新規な融合タンパク質を記載する。これらサイトカイン値の上昇は、養子ＣＡＲ－Ｔ療法に対する用量制限毒性と関連しているため、これらの融合タンパク質及びそれらの使用方法は、ＣＡＲと比較してＴＦＰの有効性を表す。」 ウ 図面 「【００４３】 【図１】本発明のＴ細胞受容体融合ポリペプチド（ＴＦＰ）の使用を示す概略図である。例示的なＴＦＰは、（Ｇ４Ｓ）３リンカー配列を介して融合された抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ及び完全長ＣＤ３イプシロンポリペプチドを含む。Ｔ細胞によって産生またはＴ細胞に導入された場合、該ＴＦＰは、内因性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の他のポリペプチド（２つのＣＤ３イプシロンポリペプチド、１つのＣＤ３ガンマポリペプチド、１つのＣＤ３デルタポリペプチド、２つのＣＤ３ゼータポリペプチド、１つのＴＣＲアルファサブユニット、及び１つのＴＣＲベータサブユニットを含むことが示され、ここで横のグレーの部分は、原形質膜を表している）と会合し、内因性ＣＤ３イプシロンポリペプチドの一方または両方がＴＦＰで置換された再プログラム化されたＴＣＲを形成する。 ［図：0001422808000001.jpg］ 【図２】図２のＡは、本発明の再プログラム化されたＴ細胞受容体融合ポリペプチド（ＴＦＰ）の例示的な変形例を示す概略図を表す。図２のＡは、（Ｇ４Ｓ）３リンカー配列を介して融合された抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ及び完全長ＴＣＲ Ｖαポリペプチドを含むＴＦＰを含む例示的な再プログラム化されたＴＣＲを示す。図２のＢは、ｉ）（Ｇ４Ｓ）３リンカー配列を介して融合された抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ及び完全長ＴＣＲ Ｖαポリペプチドならびにｉｉ）（Ｇ４Ｓ）３リンカー配列を介して融合された抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ及び完全長ＴＣＲ Ｖβポリペプチドを含む複数のＴＦＰを含む一連の例示的な再プログラム化されたＴＣＲを示す。図２のＣは、ｉ）（Ｇ４Ｓ）３リンカー配列を介して融合された抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ及び欠失（Δ）ＴＣＲポリペプチドならびにｉｉ）（Ｇ４Ｓ）３リンカー配列を介して融合された抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ及び完全長ＣＤ３イプシロンポリペプチドを含む複数のＴＦＰを含む例示的な再プログラム化されたＴＣＲを示す。該欠失（Δ）ＴＣＲポリペプチドは、Ｖαの削除によって欠失している。図２のＤは、ｉ）（Ｇ４Ｓ）３リンカー配列を介して融合された抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ及び欠失（Δ）ＴＣＲ Ｖαポリペプチドならびにｉｉ）（Ｇ４Ｓ）３リンカー配列を介して融合された抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ及び欠失（Δ）ＴＣＲ Ｖβポリペプチドを含む複数のＴＦＰを含む例示的な再プログラム化されたＴＣＲを示す。該欠失（Δ）ＴＣＲポリペプチドは、Ｖβの削除によって欠失している。 ［図：0001422808000002.jpg］ 」 エ 発明を実施するための形態 「【０１１０】 本明細書で用いられる用語、「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、分子の細胞内部分を指す。該細胞内シグナル伝達ドメインは、ＴＦＰ含有細胞、例えば、ＴＦＰ発現Ｔ細胞の免疫エフェクター機能を促進するシグナルを生成する。例えば、ＴＦＰ発現Ｔ細胞における免疫エフェクター機能の例としては、細胞溶解反応及びサイトカインの分泌を含めたＴヘルパー細胞活性が挙げられる。実施形態では、該細胞内シグナル伝達ドメインは、一次細胞内シグナル伝達ドメインを含むことができる。例示的な一次細胞内シグナル伝達ドメインとしては、一次刺激、または抗原依存性刺激に関与する分子由来のものが挙げられる。実施形態では、該細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激細胞内ドメインを含むことができる。例示的な共刺激細胞内シグナル伝達ドメインとしては、共刺激シグナル、または抗原非依存性刺激に関与する分子由来のものが挙げられる。」 「【０１１２】 用語「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合し、それによって、例えば、限定されないが、増殖等のＴ細胞による共刺激反応を媒介する、Ｔ細胞上の同族結合パートナーを指す。共刺激分子は、効率的な免疫反応に必要とされる、抗原受容体またはそれらのリガンド以外の細胞表面分子である。共刺激分子としては、ＭＨＣクラス１分子、ＢＴＬＡ及びＴｏｌｌリガンド受容体、ならびにＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、及び４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）が挙げられるがこれらに限定されない。共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内部分である場合がある。共刺激分子は、以下のタンパク質ファミリーで表すことができる：ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、及び活性化ＮＫ細胞受容体。かかる分子の例としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、及びＣＤ８３に特異的に結合するリガンド等が挙げられる。該細胞内シグナル伝達ドメインは、それが由来する分子の全細胞内部分もしくは全天然細胞内シグナル伝達ドメイン、またはその機能的フラグメントを含むことができる。用語「４－１ＢＢ」は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ６２４７８．２として与えられたアミノ酸配列、または、非ヒト種、例えば、マウス、げっ歯類、サル、類人猿等由来の同等の残基のＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーを指し、「４－１ＢＢ共刺激ドメイン」は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ６２４７８．２のアミノ酸残基２１４～２５５、または非ヒト種、例えば、マウス、げっ歯類、サル、類人猿等由来の同等の残基として定義される。」 「【０２８１】 いくつかの実施形態では、「少なくとも１つの追加の治療薬」には、ＴＦＰ発現細胞が含まれる。また、同じもしくは異なる標的抗原、または同じ標的抗原上の同じもしくは異なるエピトープに結合する複数のＴＦＰを発現するＴ細胞を提供する。また、第一のＴ細胞のサブセットが第一のＴＦＰを発現し、第二のＴ細胞のサブセットが第二のＴＦＰを発現するＴ細胞の集団を提供する。」 オ 実施例 「【０４３０】 実施例５：多重ＴＦＰポリペプチドの実証、及び多重ヒト化ＴＦＰ再指向性Ｔ細胞の使用 本明細書で提供されるＴＦＰポリペプチドは、内因性ＴＣＲサブユニットのポリペプチドと機能的に会合し、機能的ＴＣＲ複合体を形成することが可能である。ここで、複数のレンチウイルスベクター内の複数のＴＦＰを用いて、機能的多重組み換えＴＣＲ複合体を生成するためにＴ細胞を形質導入する。例えば、ｉ）ＣＤ３－ｄｓｅｌｔａポリペプチド由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインならびにＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ、またはＢＣＭＡ特異的ｓｃＦｖ抗体フラグメントを有する第一のＴＦＰ、ならびにｉｉ）ＣＤ３ガンマポリペプチド由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインならびにＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ、またはＢＣＭＡ特異的抗体フラグメントを有する第二のＴＦＰを含むＴ細胞を提供する。該第一のＴＦＰ及び第二のＴＦＰは、互いに、及び内因性ＴＣＲサブユニットのポリペプチドと相互作用することが可能であり、それによって機能的ＴＣＲ複合体を形成する。 【０４３１】 これらの多重ヒト化ＴＦＰ．ＣＤ１９、ＴＦＰ．ＦＡＰ、ＴＦＰ．ＣＡＩＸ、またはＴＦＰ．ＢＣＭＡ Ｔ細胞の使用は、上記実施例２及び３に示す通り、液性及び固形腫瘍で実証される。」 「【０４４５】 実施例７：フローサイトメトリーによる細胞傷害性アッセイ それぞれＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ、またはＢＣＭＡ標的に対して陽性または陰性のいずれかである標的細胞を蛍光染料であるカルボキシフルオレセイン二酢酸サクシニミジルエステル（ＣＦＳＥ）で標識した。これらの標的細胞を、未形質導入であるか、対照のＣＡＲ－Ｔ構築物で形質導入、またはＴＦＰで形質導入されたエフェクターＴ細胞と混合した。示されたインキュベーション時間の後、死対生ＣＦＳＥ標識標的細胞及び陰性対照の標的細胞の割合を各エフェクター／標的細胞培養に対してフローサイトメトリーで決定した。各Ｔ細胞＋標的細胞培養における標的細胞の生存率を、標的細胞のみを含むウェルに対して計算した。 【０４４６】 エフェクターＴ細胞の細胞傷害活性は、エフェクター及び標的細胞の共インキュベーション後のエフェクターＴ細胞を含まないまたは含む標的細胞における生存標的細胞の数を、フローサイトメトリーを用いて比較することによって測定した。ＣＤ１９ ＴＦＰまたはＣＡＲ－Ｔ細胞での実験において、標的細胞はＣＤ１９陽性Ｒａｊｉ Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫細胞（ＡＴＣＣ，ＣＣＬ－８６）であり、陰性対照として用いた細胞はＣＤ１９陰性Ｋ５６２細胞（ＡＴＣＣ，ＣＣＬ－２４３）であった。ＢＣＭＡ ＴＦＰ Ｔ細胞での実験では、標的細胞はＢＣＭＡ陽性ＲＰＭＩ－８２２６形質細胞腫／骨髄腫細胞（ＡＴＣＣ，ＣＣＬ－１５５）であり、陰性対照として用いた細胞は、ＢＣＭＡ陰性Ｒａｊｉ Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫細胞（ＡＴＣＣ，ＣＣＬ－８６）であった。 ・・・ 【０４５０】 上記の通り、抗ＣＤ１９－２８ζ ＣＡＲ構築物で形質導入されたＴ細胞は、未形質導入であるか、または非ＣＤ１９特異的ＣＡＲ対照で形質導入したＴ細胞と比較した場合に、ＣＤ１９発現Ｒａｊｉ Ｂ細胞に対して細胞傷害性を示した（図８）。しかしながら、抗ＣＤ１９－ＣＤ３εで形質導入されたＴ細胞は、調べたすべてのエフェクター：標的比において、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ対照よりもＲａｊｉ標的に対して効果的な細胞傷害性を誘導した。抗ＣＤ１９－ＣＤ３γ ＴＦＰもまた、５～１０：１のエフェクター：標的比において、抗ＣＤ１９ ＣＡＲで観察されるよりも高かった強い細胞傷害性を媒介した（図８）。多少の細胞傷害性が抗ＣＤ１９－ＴＣＲα及び抗ＣＤ１９－ＴＣＲβ ＴＦＰで観察された。同様の結果が、代替ヒンジ領域で構築された抗ＣＤ１９ ＴＦＰで得られた。今度もまた、ＣＤ１９発現Ｒａｊｉ標的細胞に対する細胞傷害性は、抗ＣＤ１９－ＣＤ３εまたは抗ＣＤ１９－ＣＤ３γ ＴＦＰで形質導入されたＴ細胞で、抗ＣＤ１９－ＣＡＲで形質導入されたＴ細胞よりも高かった。 【０４５１】 ＣＤ－１９に特異的なＴＦＰをコードするｍＲＮＡでエレクトロポレートされたＴ細胞もまた、ＣＤ１９発現Ｒａｊｉ細胞に対する強い細胞傷害性を示した。対照や抗ＣＤ１９ ＴＲｕＣ構築物のいずれでもＣＤ１９陰性Ｋ５６２細胞の有意な殺傷が見られなかった一方、ＲａｊｉのＣＤ１９に特異的な殺傷が、抗ＣＤ１９－ＣＤ３ε ＳＬまたは抗ＣＤ１９－ＣＤ３γ ＳＬ ＴＲｕＣのいずれかで形質導入されたＴ細胞によって観察された（図１４）。 【０４５２】 Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的なＴＦＰで形質導入されたＴ細胞も同様に、ＢＣＭＡ発現ＲＰＭＩ８２２６細胞に対する強い細胞傷害性を示した。抗ＢＣＭＡ－ＣＤ３εまたは抗ＢＣＭＡ－ＣＤ３γ ＴＦＰで形質導入されたＴ細胞は、ＢＣＭＡ発現ＲＰＭＩ８２２６標的細胞に対する細胞傷害性を効果的に媒介した。エフェクター対標的細胞比１０：１では、標的細胞のほとんど１００％が殺傷された（図９）。」 （２）周知例１（米国特許出願公開第２０１７／００１４５０８号明細書） 本願優先日前の２０１７年１月１９日に公知となった周知例１には、以下の事項が記載されている。なお、周知例１は、英文で記載されているので、合議体による翻訳文で示す。 ア 要約 「本発明は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）シグナル伝達システムに関連し、以下の要素を含む；（ｉ）細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び第１の細胞内の二量体化化学誘導因子の結合ドメイン１（ＣＢＤ１）；及び（ｉｉ）シグナル伝達ドメイン、及び第２の細胞内の二量体化化学誘導因子の結合ドメイン２（ＣＢＤ２）を含む細胞内シグナル伝達成分；ここで、ＣＢＤ１及びＣＢＤ２は、二量体化化学誘導因子（ＣＩＤ）に同時に結合できる；ここで、ＣＩＤの非存在下では、抗原の抗原結合成分への結合は、シグナル伝達成分によるシグナルを引き起こさない；一方で、ＣＩＤ存在下では、受容体成分とシグナル伝達成分は、ヘテロ二量体化し、抗原の抗原結合成分への結合は、シグナル伝達成分によるシグナルを引き起こす。」 イ 詳細な説明 「核酸 ・・・ 【０１５５】シグナル伝達システムは、複数の受容体成分を含む場合、その核酸は、次の一般式を有し得る： ＲＣ１－ｃｏｅｘｐｒ１－ＲＣ２－ｃｏｅｘｐｒ２－ＳＣ ここで、ＲＣ１及びＲＣ２は、受容体成分をコードする核酸配列である。ｃｏｅｘｐｒ１及びｃｏｅｘｐｒ２は、同一でも異なってもよく、２つの隣接するポリペプチドの共発現を可能とする核酸配列（例えば、切断部位をコードしている配列）である。ＳＣは、シグナル伝達成分をコードする核酸配列である。 ・・・ 【０１５８】共発現配列は、内部リボソーム進入配列（ＩＲＥＳ）であってもよい。共発現配列は、内部プロモーターであってもよい。」 （３）周知例２（特表２０１６－５３８８５４号公報） 本願優先日前の２０１６年１２月１５日に公知となった周知例２には、以下の事項が記載されている。 ア 要約 「本発明は、第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および第２のＣＡＲを細胞表面で共発現する細胞であって、各ＣＡＲが、（ｉ）抗原結合ドメイン（ｉｉ）スペーサー（ｉｉｉ）膜貫通ドメイン、および（ｉｖ）エンドドメインを含み、第１のＣＡＲおよび第２のＣＡＲの抗原結合ドメインが異なる抗原に結合し、第１のＣＡＲまたは第２のＣＡＲの一方が活性化エンドドメインを含む活性化ＣＡＲであり、他方のＣＡＲがライゲーション・オフ阻害性エンドドメインを含む阻害性ＣＡＲである細胞を提供する。」 イ 実施例 「【０１９４】 実施例１－標的細胞集団の作製 本発明の原理を証明する目的で、抗ＣＤ１９および抗ＣＤ３３に基づく受容体を任意選択した。レトロウイルスベクターを用いて、ＣＤ１９およびＣＤ３３をクローン化した。これらのタンパク質の先端を切除した結果、それらはシグナルを発さず、長期間にわたって安定して発現させることができた。次に、これらのベクターを用いて、ＳｕｐＴ１細胞系に対し単独に、または二重に形質導入を行い、両抗原に陰性の細胞（野生型）、どちらか一方に陽性の細胞および両方に陽性の細胞を確立した。発現データを図３に示す。 【０１９５】 実施例２－ＯＲゲートの設計および機能 ＯＲゲートを構築するため、ＣＤ１９およびＣＤ３３を認識する１対の受容体を共発現させた。異なるスペーサーを用いることにより、交差対合を防止した。両受容体とも、表面安定性を改善するためのＣＤ２８由来の膜貫通ドメインおよび単純な活性化シグナルを提供するためのＣＤ３－ゼータのものから誘導されたエンドドメインを有していた。かくして、１対の独立した第一世代ＣＡＲを共発現させた。配列を共発現させるのに使用されたレトロウイルスベクターカセットは、口蹄疫２Ａ（ｆｏｏｔ－ａｎｄ－ｍｏｕｔｈ２Ａ）自己切断性ペプチドを利用することにより、両受容体の１：１共発現を可能にした。カセット設計を図４に、タンパク質構造を図５に示す。相同性領域のヌクレオチド配列をコドンゆらぎ状態としてレトロウイルスベクター逆転写の間の組換えを防止した。 ウ 図面 「【図面の簡単な説明】 【００１３】 ・・・ 【図４】 図４は、ＯＲゲートについてのカセット設計である。 単一のオープンリーディングフレームにより、枠内ＦＭＤ－２Ａ配列をもつ両ＣＡＲが提供され、２つのタンパク質をもたらす。・・・ ［図：0001422808000003.jpg］ 」 （４）周知例３（国際公開第２０１６／２１０２９３号） 本願優先日前の２０１６年１２月２９日に公知となった周知例３には、以下の事項が記載されている。なお、周知例３は、英文で記載されているところ、以下の日本語訳による摘示は、周知例３のパテントファミリーである特表２０１８－５１８９７４号公報の記載に基づくものである。その段落番号も便宜上そのまま記載した。 ア 要約 「本発明は、キメラ抗原レセプター（CAR）ポリペプチドに関連する構成および方法、およびそれらに関連する方法に関連している。この実施形態では、本発明は、少なくとも2つの標的に向けられたキメラ抗原レセプターポリペプチドを有する操作細胞に関係する。別の実施例では、本発明は、キメラ抗原レセプターポリペプチドおよびエンハンサー部分を有する操作細胞に関係する。」 イ 実施例 「【０２３５】 compound CAR (cCAR)の作成 CD33CD123 cCARの構造は、図1Aの概略図に従う。それは、2つの異なるCARのユニットを有する機能的なcompound CAR（cCAR）の発現を誘導するSFFV（脾臓フォーカス形成ウイルス）プロモーターを含む。 ・・・ 【０２３７】 高効率compound CAR (cCAR)の作製 Compound CARレンチウイルスは 、図2に示すように大きなサイズのインサートを含むベクターのため、力価を増加させるために２倍量のベクターDNAを使用した以外は、Lipofectamine 2000 の製造業者の指示に従った方法を用いてHEK-293FT細胞へトランスフェクションさせることで作製した。」 ウ 図面 「【図面の簡単な説明】 【００１９】 ・・・ 【図２Ａ】cCAR-Tの構成の概略図。構成 は、P2Aペプチドによって連結された複数のモジュラーユニットによるCARであり、SFFVプロモーターにより発現が誘導される、リンカーが切断されると、cCARは分かれ、それぞれCD33および/またはCD123を発現する標的に関与する。新規cCAR構成として、構築物の活性化ドメインには、CD33 CARの区域に4-1BBが、そしてCD123 CAR上にCD28部位が含まれるが、これに限定されない。 ［図：0001422808000004.jpg］ 」 ２ 判断 （１）引用発明の認定 前記１（１）によれば、引用例１には、遺伝子操作されたＴ細胞を用いたがん治療において、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）と比較して有効であり、新規な融合タンパク質として、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）が記載されており（前記１（１）イ）、さらに、ＴＦＰをコードする、単離された組み換え核酸分子であって、当該ＴＦＰが、（ａ）（ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び（ｉｉ）ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、又はＣＤデルタの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むＴＣＲの細胞内ドメインを含むＴＣＲサブユニット、並びに（ｂ）抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含む、当該ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する、単離された組み換え核酸分子が記載されている（前記１（１）ア 請求項１～３）。前記ＴＣＲサブユニットが、ＴＣＲの膜貫通ドメインを含む態様についても記載されている（前記１（１）ア 請求項１３）。 前記ＴＦＰの使用を示す概略図として、内因性ＴＣＲとＴＦＰが会合してＴＣＲを形成する様子が、図１～２に記載される（前記１（１）ウ）とともに、前記ＴＦＰを用いる具体的な態様が実施例において示され、その一つが実施例５に記載されている多重ＴＦＰポリペプチドであり、実施例５には、「第一のＴＦＰ」と「第二のＴＦＰ」を含むＴ細胞について、「複数のレンチウイルスベクター内の複数のＴＦＰを用いて、機能的多重組み換えＴＣＲ複合体を生成するためにＴ細胞を形質導入する」と記載されているから、「第一のＴＦＰ」と「第二のＴＦＰ」は別々のレンチウイルスベクターにコードされていると解される。（前記１（１）オ）。 そうすると、引用例１から、特に実施例５の記載に基づき、次のとおりの発明を認定できる。 「ｉ）ＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ、又はＢＣＭＡ特異的ｓｃＦｖ抗体フラグメント、ＣＤ３δポリペプチド由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを有する、第一のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするレンチウイルスベクター、並びに、ｉｉ）ＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ、又はＢＣＭＡ特異的ｓｃＦｖ抗体フラグメント、ＣＤ３γポリペプチド由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを有する、第二のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするレンチウイルスベクターの組合せ。」（以下、「引用発明」という。） （２）対比 本願発明と引用発明とを対比する。 引用発明の「ＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ、又はＢＣＭＡ特異的ｓｃＦｖ抗体フラグメント」、「第一のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）」、「第二のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）」、「レンチウイルスベクター（の組合せ）」は、本願発明の「抗原結合ドメイン」、「第１のキメラ膜タンパク質」、「第２のキメラ膜タンパク質」、「核酸構築物」にそれぞれ相当する。 また、引用発明において、第一のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）は、ＣＤ３δポリペプチド由来の細胞外ドメインを含み、第二のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）は、ＣＤ３γポリペプチド由来の細胞外ドメインを含むから、両者の細胞外ドメインは、一方がＣＤ３δポリペプチド由来、もう一方がＣＤγポリペプチド由来であり、同一ではないことが明らかである。 そうすると、本願発明と引用発明との一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ＜一致点＞ 「第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ３γ、δ又はεの細胞外ドメインに由来する第１の細胞外ドメインとを含む細胞外ドメイン、及び膜貫通ドメインを含む第１のキメラ膜タンパク質と； 第２の抗原結合ドメインと、ＣＤ３γ、δ又はεの細胞外ドメインに由来する第２の細胞外ドメインとを含む細胞外ドメイン、及び膜貫通ドメインを含む第２のキメラ膜タンパク質と をコードする核酸構築物であって、ＣＤ３γ、δ又はεの細胞外ドメインに由来する前記第１の細胞外ドメインと、ＣＤ３γ、δ又はεの細胞外ドメインに由来する前記第２の細胞外ドメインとは、同一ではない、核酸構築物。」である点。 ＜一応の相違点１＞ 核酸構築物が、本願発明においては、第１のキメラ膜タンパク質と第２のキメラ膜タンパク質とをコードする核酸構築物であるのに対し、引用発明においては、第一のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするレンチウイルスベクターと第二のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）とをコードするレンチウイルスベクターの組合せである点。 ＜一応の相違点２＞ 本願発明においては、「前記第１の抗原結合ドメインと前記第２の抗原結合ドメインとは、同一ではな」いことが特定されているのに対し、引用発明においては、第１の抗原結合ドメインと第２の抗原結合ドメインが、いずれも「ＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ、又はＢＣＭＡ特異的ｓｃＦｖ抗体フラグメント」である点。 ＜相違点３＞ 本願発明においては、第１のキメラ膜タンパク質が、「ＣＤ３γ、δ又はε以外のタンパク質に由来する第１の細胞内共刺激ドメインを含む細胞内ドメインを含む」ことが特定されているのに対し、引用発明においては、当該特定がない点。 （３）相違点についての判断 前記（２）で示した各（一応の）相違点について、以下に検討する。 ア 一応の相違点１について 本願発明において、「核酸構築物」が一つであるか、複数であるか（「第１のキメラ膜タンパク質」と「第２のキメラ膜タンパク質」が一つの核酸構築物にコードされているか、別々の核酸構築物にコードされているか）は、文言上判然としない。しかし、核酸構築物が第１のキメラ膜タンパク質と第２のキメラ膜タンパク質とをコードすることが特定されている点について、令和５年２月１７日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１２には、以下のとおり記載されている。 「【請求項１２】 前記核酸構築物は、前記第１のキメラ膜タンパク質をコードする第１の核酸分子と、前記第２のキメラ膜タンパク質をコードする第２の核酸分子とを含む、又は、 （ｉ）前記第１及び第２の核酸分子は、単一の核酸分子上に配置されるか、又は （ｉｉ）前記第１及び第２の核酸分子は、個別の核酸分子上に配置される、 請求項１～１１のいずれか一項に記載の核酸構築物。」 また、本願明細書においては、以下の記載がある。 「一実施形態において、核酸構築物は、第１のキメラ膜タンパク質をコードする第１の核酸分子と、第２のキメラ膜タンパク質をコードする第２の核酸分子とを含む。一実施形態において、第１及び第２の核酸分子は、単一の核酸分子上に配置される。一実施形態において、第１及び第２の核酸分子は、個別の核酸分子上に配置される。」（【００７７】） そうすると、本願発明は、核酸構築物が第１のキメラ膜タンパク質と第２のキメラ膜タンパク質とをコードするものであって、第１のキメラ膜タンパク質をコードする核酸分子と、第２のキメラ膜タンパク質をコードする核酸分子について、これら核酸分子が、単一の核酸分子上に配置される態様に加えて、個別の核酸分子上に配置される態様を含むものである。 したがって、引用発明において、レンチウイルスベクターが複数であることが特定されているとしても、そのことをもって本願発明と相違するとはいえないから、一応の相違点１は、実質的な相違点ではない。 仮に、本願発明について、第１と第２のキメラ膜タンパク質をコードする二つの核酸分子が、個別の核酸分子上に配置される態様は含まれず、単一の核酸分子上の配置される態様からなるとしても、複数のポリペプチドを細胞に発現させる際に、複数のポリペプチドをコードする複数の核酸を同じ発現ベクターに挿入することは、例示するまでもなくこの技術分野で一般的に行われてきたことである。第１と第２のキメラ膜タンパク質を一つのベクターにコードさせるために特別な工夫を要したなどの事情があったことが本願明細書から把握できるということもないから、引用発明において、レンチウイルスベクターが導入された細胞で、確実に二つのＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）が発現されることを期待するなどして、複数のレンチウイルスベクターを用いるのではなく、一つのレンチウイルスベクターを用い、同ベクターが二つのＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）を発現するようにベクター設計・作製を行うことは、当業者が適宜なし得たことである。 このことは、抗原結合ドメインを含むキメラ膜タンパク質を用いた治療方法に係る点で、本願発明と技術分野が共通する、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の技術を開示する、前記１（２）～（４）で示す周知例において、複数のポリペプチドをコードする複数の核酸分子を同じ発現ベクターに挿入することが記載されていることからも支持されるものである。 したがって、いずれにしろ、上記一応の相違点１は、実質的な相違点ではない。 イ 一応の相違点２について 引用例１には、前記１（１）エのとおり、「同じもしくは異なる標的抗原、または同じ標的抗原上の同じもしくは異なるエピトープに結合する複数のＴＦＰを発現するＴ細胞を提供する」（【０２８１】）と記載されている。そのうえで、実施例５では、第一のＴＦＰ及び第二のＴＦＰという二種類のＴＦＰを有するＴ細胞であり、当該二種類のＴＦＰのｓｃＦｖ抗体フラグメントの抗原としてＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ及びＢＣＭＡという４つの選択肢が記載されているのだから、当該二種類のＴＦＰのｓｃＦｖ抗体フラグメントの抗原は異なるものであることを予定していると解するのが自然である。 したがって、上記一応の相違点２は、実質的な相違点とはいえない。 ウ 相違点３について 引用例１には、前記１（１）アのとおり、 「【請求項 １６】 前記ＴＣＲサブユニットが、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、もしくはＣＤ３デルタの細胞内シグナル伝達ドメインから選択される刺激ドメイン、または少なくとも１つの修飾を有するアミノ酸配列を含むＴＣＲの細胞内ドメインを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。 ・・・ 【請求項 ２９】 さらに、共刺激ドメインをコードする配列を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。」 と記載されており、さらに前記１（１）エのとおり、「実施形態では、該細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激細胞内ドメインを含むことができる。例示的な共刺激細胞内シグナル伝達ドメインとしては、共刺激シグナル、または抗原非依存性刺激に関与する分子由来のものが挙げられる。」（【０１１０】）、「共刺激分子としては、ＭＨＣクラス１分子、ＢＴＬＡ及びＴｏｌｌリガンド受容体、ならびにＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、及び４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）が挙げられるがこれらに限定されない。共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内部分である場合がある。」（【０１１２】）と記載されている。 すなわち、引用例１には、Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）について、細胞内ドメインとして、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、又はＣＤ３デルタの細胞内シグナル伝達ドメインから選択される刺激ドメインを含み得ること、及び当該細胞内シグアンル伝達ドメインには、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０等の共刺激分子由来の共刺激細胞内ドメインを含み得ることが記載されている。 そうすると、引用発明において、Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）を構成する細胞内ドメインに、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０等の共刺激分子由来の共刺激細胞内ドメインを含ませることは、上記記載に応じて、当業者が容易に想到し得たことである。そして、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０等の共刺激分子由来の共刺激細胞内ドメインは、本願発明における「ＣＤ３γ、δ又はε以外のタンパク質に由来する第１の細胞内共刺激ドメイン」に相当するのだから、上記相違点３は、引用例１の記載に基づいて当業者が容易に想到し得たものに過ぎない。 （４）本願発明の効果について 本願明細書において、異なる抗原結合ドメインを有する、第１のキメラ膜タンパク質と第２のキメラ膜タンパク質を用いた実施例として、「ＣＤ２２に対する特異性を有するＴＣＡＲ（ＣＤ２２－６５ｓｃＦｖ－Ｇ４Ｓ－ＣＤ３ｅＥＣＤＴＭ－４１ＢＢ）」及び「ＣＤ１９に対する特異性を有するＴＣＡＲ（ＣＤ１９ｓｃＦｖ－Ｇ４Ｓ－ＣＤ３ｇＥＣＤＴＭ－４１ＢＢ）」を発現するＴ細胞を、レンチウイルスベクターによって作製し、ＣＤ１９又はＣＤ２２を過剰発現する慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株Ｋ５６２を標的として、野生型の細胞株Ｋ５６２を標的とした場合と比較して、ＣＤ１９を過剰発現させた場合とＣＤ２２を過剰発現させた場合の両方で、上記Ｔ細胞が特異的応答を示したことが記載されている（実施例１１、図４８Ａ～Ｃ）。 ここで、引用例１のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）を発現するＴ細胞は、Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）の抗原結合ドメインが標的細胞の細胞表面抗原に結合することで標的細胞を死滅させるという効果を有するものであり（前記１（１）ア、イ）、この効果は実施例７で実証されている（前記１（１）オ）。したがって、引用発明の「レンチウイルスベクターの組合せ」が導入されて「第一のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）」及び「第二のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）」を発現するＴ細胞は、それぞれのＴ細胞受容体タンパク質（ＴＦＰ）の抗原結合ドメインである「ＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ、又はＢＣＭＡ特異的ｓｃＦｖ抗体フラグメント」が標的細胞の細胞表面に存在する「ＣＤ１９、ＦＡＰ、ＣＡＩＸ、又はＢＣＭＡ」に結合して標的細胞を死滅させるものである。そして、前記（３）で判断したとおり、【０２８１】の記載に基づいて「第一のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）」及び「第二のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）」の「ｓｃＦｖ抗体フラグメント」を異なる抗原に特異的なものとして本願発明の構成にした場合には、それらを発現するＴ細胞が、「第一のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）」及び「第二のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）」それぞれの「ｓｃＦｖ抗体フラグメント」が特異的な抗原を有する標的細胞を死滅させることは、実験的に確認するまでもなく、自明な効果である。 本願明細書の実施例１１は、まさにこの効果を示すにすぎず、引用例１の記載から自明なものである。 （５）請求人の主張について 請求人は、令和５年３月２９日提出の手続補正書（請求の理由）において、引用例１に基づく容易想到性に係る点について、要するに以下の旨、主張している。 （ア）本願発明は、２つのキメラ膜タンパク質をコードする１つの核酸構築物に関するものであるが、引用例１は、このような複数のキメラ膜タンパク質をコードする１つの核酸構築物について教示も示唆もするものではない。例えば、引用例１の【０３７３】及び実施例５では、複数のＴＦＰを複数のウイルスベクターで発現させる実施形態が示されており、引用例１には、１つの核酸構築物において複数のキメラ膜タンパク質がコードされる構成は意図されていない。 （イ）引用例１の実施例５は、データの裏付けのない現在形で記載された実施例に過ぎず、Ｔ細胞上において複数のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）の発現及び活性化が成功したことを示すものではない一方、本願では、請求項１に係る２つのキメラ膜タンパク質をコードする核酸構築物によって、単一の細胞上における機能的な２つのキメラ膜タンパク質の発現に成功した。例えば、本願の実施例１１には、ＣＤ１９に対して特異的なキメラ膜タンパク質とＣＤ２２に対して特異的なキメラ膜タンパク質の単一のＴ細胞上での発現を実証し、これらタンパク質を発現するＴ細胞の、ＣＤ１９発現及びＣＤ２２発現Ｋ５６２細胞に対する二重特異性の活性を示したことが記載されている。 上記主張（ア）について、前記（３）アで述べるとおり、本願発明は、本願の請求項１２や【００７７】の記載から、２つのキメラ膜タンパク質を単一の核酸分子上に配置する態様に加えて、個別の核酸分子上に配置する態様を含むと解されるから、主張する点は、本願発明と引用発明との実質的な相違点とならない。仮に相違点であるとしても、その点で進歩性が認められないことも前記（３）アで述べるとおりである。 上記主張（イ）について、引用例１全体の記載をもってすれば、実施例５に基づく引用発明が認定できることは、前記（１）で述べるとおりである。また、複数のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）が単一のＴ細胞上で発現することは、その実現に特段の困難性を認めないから、引用例１に接した当業者が把握できる、又は予測できることといえ、そうした細胞が当該複数のＴ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）の抗原結合特異性に応じた細胞傷害活性を有することについては、前記（４）で述べるとおり、進歩性の判断で参酌される効果と認められない。 （６）小括 前記（１）～（５）の次第であるから、本願発明は、引用例１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。 第５ むすび 以上のとおり、本願発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、その余について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。