2022-017747

第２ 拒絶の理由の概要

令和６年５月８日付け拒絶理由通知書により当審が通知した拒絶理由（以下、「当審拒絶理由」という。）の概要は、以下のとおりのものである。

理由１

（新規事項）令和４年１１月７日付け手続補正書による補正後の特許請求の範囲に記載された下記ア～コの事項は、国際出願日における国際特許出願の明細書若しくは図面（図面の中の説明に限る。）の翻訳文、国際出願日における国際特許出願の請求の範囲の翻訳文（特許協力条約第１９条（１）の規定に基づく補正後の請求の範囲の翻訳文が提出された場合にあっては、当該翻訳文）又は国際出願日における国際特許出願の図面（図面の中の説明を除く。）（以下、翻訳文等という。）（誤訳訂正書を提出して明細書、特許請求の範囲又は図面について補正をした場合にあっては、翻訳文等又は当該補正後の明細書、特許請求の範囲若しくは図面）に記載した事項の範囲内において記載されておらず、かつ、同翻訳文等から自明な事項であるとも認められないから、特許法第１７条の２第３項に規定する要件を満たしていない（同法第１８４条の１２第２項参照）。

ア 請求項１～１９、３２～４０における「（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩（以下「ＡＰＣ」という。）の１日１回７５ｍｇの用量を３日間、次いで１日１回１５０ｍｇの用量を含」み、「前記１日１回１５０ｍｇの用量は、前記投与レジメンにおける最大用量であ」るという投与レジメン。

イ 請求項１～７、９～１２における、ＡＰＣによってもたらされるＥｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（ＥＳＳ）スコアの変化によって測定される、ヒト患者の過度の眠気の改善が、「投与レジメンの１２週目においてベースラインから少なくとも２５％」であるという事項。

ウ 請求項１３～１９における、ＡＰＣによってもたらされる覚醒維持検査（ＭＷＴ）スコアの変化によって測定される、ヒト患者の過度の眠気の改善が、「投与レジメンの１２週目においてベースラインから少なくとも２５％」であるという事項。

エ 請求項２０～３１における「対象にＡＰＣ７５ｍｇの１日用量を３日間投与すること、および前記対象において最大耐量が達成されるまで、３日ごとに１回を超えない１日用量を増加させることを含み、１日１回１５０ｍｇの用量が前記投与レジメンにおける最大用量である」という事項。

オ 請求項２１～３１における「前記１日用量は、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または７日ごとに１回を超えずに増加される」という事項。

カ 請求項２２～３１における「前記１日用量における最初の増加は、１日用量ＡＰＣ１５０ｍｇへの増加である」という事項。

キ 請求項２３～３１における「前記対象が以前に提供された１日用量が最大耐量を超える兆候を示した場合、３日ごとに１回を超えない１日用量を減少させる」という事項。

ク 請求項２４～３１における「前記１日用量は、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または７日ごとに１回以下に減少される」という事項。

ケ 請求項２５～３１における「前記１日用量の減少は、ＡＰＣ１日用量７５ｍｇへの減少である」という事項。

コ 請求項２６～３１における「前記１日用量の減少は、ＡＰＣ１日用量３７．５ｍｇへの減少である」という事項。

理由２

（サポート要件）この出願は、特許請求の範囲の記載が下記の点で、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。

本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明１において特定する投与レジメン自体が記載されておらず、また、本願発明１の投与レジメンでＡＰＣを投与した実施例もなく、ＥＳＳスコアの変化によって測定される、ヒト患者の過度の眠気の改善が、当該投与レジメンの１２週目においてベースラインから少なくとも２５％をもたらすことも裏付けられていない。

本願発明２～４０についても同様に、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明２～４０において特定する投与レジメン自体が記載されておらず、当該投与レジメンによってヒト患者の過度の眠気の改善がもたらされることを裏付ける実施例の記載もない。

第３ 当審の判断

１ 理由１（新規事項）について

（１）令和６年１０月１０日提出の手続補正書による補正後の特許請求の範囲の記載

当審拒絶理由の通知に対し、審判請求人は令和６年１０月１０日に手続補正書を提出し、補正前の請求項２１及び２４を削除する補正（以下「本件補正」という。）を行った。本件補正後の特許請求の範囲の記載は、以下のとおりである。なお、下線は補正箇所を示す。また、本件補正後の特許請求の範囲の請求項１～３８に係る発明を、請求項の番号に従い、「本願発明１」等といい、まとめて「本願発明」ということがある。

「【請求項１】

その必要があるヒト患者の過度の眠気を改善するための方法に使用するための組成物であって、前記組成物は、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩を含み、前記方法は、前記組成物を投与レジメンに 従って前記ヒト患者に投与するステップを含み、前記投与レジメンは、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩の１日１回７５ｍｇの用量を３日間、次いで１日１回１５０ｍｇの用量を含み、前記１日１回１５０ｍｇの用量は、前記投与レジメンにおける最大用量であり、前記ＡＰＣまたはその 薬学的に許容される塩は、Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（ＥＳＳ）スコアの変化によって測定される、ヒト患者の過度の眠気の改善を、投与レジメンの１２週目においてベースラインから少なくとも２５％もたらす、組成物。

【請求項２】

前記患者は、１０超のベースラインＥＳＳスコアを有する、請求項１に記載の組成物。

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【請求項３】

前記過度の眠気は、日中の過度の眠気である、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項４】

前記ＡＰＣは、ＡＰＣの薬学的に許容される塩として提供される、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項５】

前記ＡＰＣは、塩酸塩の形態である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項６】

前記患者は、ナルコレプシーを有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項７】

前記患者は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項８】

その必要があるナルコレプシーを有するヒト患者の過度の眠気を処置するための方法に使用するための組成物であって、前記組成物は、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩を含み、前記方法は、前記組成物を投与レジメンに従って前記ヒト患者に経口投与するステップを含み、前記投与レジメンは、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩の１日１回７５ｍｇの開始用量を３日間、次いで１日１回１５０ｍｇの用量を含み、前記１日１回１５０ｍｇの用量は、前記投与レジメンにおける最大用量である、組成物。

【請求項９】

前記ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩は、Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（ＥＳＳ）スコアの変化によって測定される、ヒト患者の過度の眠気の改善を、投与レジメンの１２週目においてベースラインから少なくとも２５％もたらす、請求項８に記載の組成物。

【請求項１０】

前記過度の眠気は、日中の過度の眠気である、請求項８または９に記載の組成物。

【請求項１１】

前記ＡＰＣは、ＡＰＣの薬学的に許容される塩として提供される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項１２】

前記ＡＰＣは、塩酸塩の形態である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項１３】

その必要があるヒト患者の過度の眠気を改善するための方法に使用するための組成物であって、前記組成物は、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩を含み、前記方法は、前記組成物を投与レジメンに従って前記ヒト患者に投与するステップを含み、前記投与レジメンは、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩の１日１回７５ｍｇの用量を３日間、次いで１日１回１５０ｍｇの用量を含み、前記１日１回１５０ｍｇの用量は、前記投与レジメンにおける最大用量であり、前記ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩は、覚醒維持検査（ＭＷＴ）スコアの変化によって測定される、ヒト患者の過度の眠気の改善を、投与レジメンの１２週目においてベースラインから少なくとも２５％もたらす、組成物。

【請求項１４】

前記患者は、１０超のベースラインＥＳＳスコアを有する、請求項１３に記載の組成物。

【請求項１５】

前記過度の眠気は、日中の過度の眠気である、請求項１３または１４に記載の組成物。

【請求項１６】

前記ＡＰＣは、ＡＰＣの薬学的に許容される塩として提供される、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項１７】

前記ＡＰＣは、塩酸塩の形態である、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項１８】

前記患者は、ナルコレプシーを有する、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項１９】

前記患者は、ＯＳＡを有する、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項２０】

その必要があるヒト患者の過度の眠気を改善するための方法に使用するための組成物であって、前記組成物は、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩を含み、前記方法は、前記組成物を投与レジメンに従って、それを必要とする前記ヒト患者に提供することを含み、前記方法は、

前記対象にＡＰＣ７５ｍｇの１日用量を３日間投与すること、および

前記対象において最大耐量が達成されるまで、３日ごとに１回を超えない１日用量を増加させることを含み、１日１回１５０ｍｇの用量が前記投与レジメンにおける最大用量である、組成物。

【請求項２１】

前記１日用量における最初の増加は、１日用量ＡＰＣ１５０ｍｇへの増加である、請求項２０に記載の組成物。

【請求項２２】

前記方法において、前記対象が以前に提供された１日用量が最大耐量を超える兆候を示した場合、３日ごとに１回を超えない１日用量を減少させることをさらに含む、請求項２０または２１に記載の組成物。

【請求項２３】

前記１日用量の減少は、ＡＰＣ１日用量７５ｍｇへの減少である、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項２４】

前記１日用量の減少は、ＡＰＣ１日用量３７．５ｍｇへの減少である、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項２５】

前記ＡＰＣは、ＡＰＣの薬学的に許容される塩として提供される、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項２６】

前記ＡＰＣは、塩酸塩の形態である、請求項２０～２５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項２７】

前記対象は、日中の過度の眠気の治療のために、ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩を提供される、請求項２０～２６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項２８】

前記日中の過度の眠気は、ナルコレプシーに関連する、請求項２７に記載の組成物。

【請求項２９】

前記日中の過度の眠気は、閉塞性睡眠時無呼吸に関連する、請求項２７に記載の組成物。

【請求項３０】

その必要がある閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を有するヒト患者の過度の眠気を治療するための方法に使用するための組成物であって、前記組成物は、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩を含み、前記方法は、前記組成物を、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩の１日１回７５ｍｇの用量を３日間、次いで１日１回１５０ｍｇの用量を含む投与レジメンに従って、前記ヒト患者に経口投与するステップを含み、前記１日１回１５０ｍｇの用量は、前記投与レジメンにおける最大用量であり、前記ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩は、Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（ＥＳＳ）スコアによって測定される、過度の眠気を、投与レジメンの１２週目において１０ポイント未満に減少させる、組成物。

【請求項３１】

前記ＯＳＡを有する患者は、１０超のベースラインＥＳＳスコアを有する、請求項３０に記載の組成物。

【請求項３２】

前記ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩は、ＥＳＳスコアによって測定される過度の眠気を、投与レジメンの１２週目において少なくとも５ポイント減少させる、請求項３０または３１に記載の組成物。

【請求項３３】

前記過度の眠気は、日中の過度の眠気である、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項３４】

前記ＡＰＣは、ＡＰＣの薬学的に許容される塩として提供される、請求項３０～３３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項３５】

前記ＡＰＣは、ＡＰＣの塩酸塩の形態である、請求項３０～３４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項３６】

前記１日用量は、前記患者の就寝よりも少なくとも１０時間前までに投与される、請求項３０～３５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項３７】

前記１日用量は、前記患者の起床から１時間以内に投与される、請求項３０～３６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項３８】

前記患者は、成人である、請求項３０～３７のいずれか１項に記載の組成物。」

（２）判断

ア 本件補正後の特許請求の範囲に記載された事項

当審拒絶理由で指摘した、前記第２の理由１ ア～コの事項（以下それぞれ「補正事項ア」等という。）のうち、補正事項オ及びクについては、本件補正前の請求項２１及び２４に記載される事項であり、本件補正によって当該請求項が削除されることにより、当該事項についても削除された。

そこで、本件補正後の特許請求の範囲に依然として記載される、補正事項ア～エ、カ、キ、ケ及びコ（ただし、当審拒絶理由において補正前の特許請求の範囲について指摘した補正事項ア～コにおける「請求項２２、２３、２５～４０」については、それぞれ、本件補正後の特許請求の範囲における「請求項２１～３８」に読み替えるものとする。）について、以下に検討する。

イ 翻訳文等における「投与レジメン」及び「ヒト患者の過度の眠気の改善」に関する記載

翻訳文等には、以下の事項が記載されている。なお、下線は合議体が付したものであり、「・・・」は記載の省略を示す。

「【０００２】

発明の分野

本発明は、カルバモイルフェニルアラニノール化合物、および同物質を使用して障害を処置する方法に関する。

【背景技術】

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【０００３】

（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）は、日中の過度の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシー、疲労、うつ状態、双極性障害、線維筋痛症、およびその他を含む様々な障害の処置に有用であることが証明されているフェニルアラニン類縁体である。・・・

【０００４】

過度の眠気の処置に関して、他の化合物が承認されてはいるが、ほとんどの化合物が、眠気の検査で「正常」とみなされるレベルまで対象の眠気のレベルを改善させる特性を示してはいない。

【０００５】

本発明は、覚醒の「正常な」レベルが達成されるように過度の眠気を処置するための方法および組成物を提供することにより、当該分野における欠点を克服する。

【発明の概要】

【０００６】

本発明は、「正常な」レベルの覚醒が、標準的な、客観的および主観的な眠気の検査に基づき達成された驚くべきアウトカムを伴う、たとえばナルコレプシーまたは閉塞性睡眠時無呼吸による、対象の過度の眠気を処置するための方法の開発に関する。」

「【００２８】

本発明は、その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩を、前記対象のＥＳＳ（Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ）に関するスコアを、５ポイント以上、たとえば１０ポイント以上、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０、またはそれ以上のポイント、またはその中のいずれかの範囲だけ下げるために十分な量で前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。一部の実施形態では、投与されるＰＡＣの量は、正常、たとえば１０以下とみなされるレベルまで、前記対象のＥＳＳに関するスコアを下げるために十分である。特定の実施形態では、処置した対象の少なくとも約５％、たとえば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上が、特定のスコアを達成する。

・・・

【００３１】

本発明の別の態様は、その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容される塩を、前記対象の覚醒維持検査（ＭＷＴ）に関するスコアを、少なくとも５分間、たとえば少なくとも１０分間または１５分間、たとえば少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０分、またはそれ以上、またはその中のいずれかの範囲だけ、増加させるために十分な量で、前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。特定の実施形態では、処置した対象の少なくとも約５％、たとえば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％，またはそれ以上が、特定のスコアを達成する。」

「【００８１】

本発明の一実施形態では、ＡＰＣは、障害を処置するために必要に応じて対象に投与される。本化合物は、連続的または断続的に投与され得る。一実施形態では、本化合物は、たとえば１日に２、３、もしくは４回といった１日に１回超、または１、２、３、４、５、６、もしくは７日ごとに１回、対象に投与される。別の実施形態では、本化合物は、１週間に１回以下、たとえば２週間ごとに１回以下、１ケ月に１回以下、２ケ月ごとに１回以下、３ケ月ごとに１回以下、４ケ月ごとに１回以下、５カ月ごとに１回以下、６ケ月ごとに１回以下、またはそれより長い間隔で、対象に投与される。さらなる実施形態では、本化合物は、２つ以上の異なるスケジュールを使用して、たとえば、最初は高頻度に（たとえば特定のレベルまで高めるために、たとえば１日に１回以上）投与され、その後頻度を少なくして（たとえば１週間に１回以下）投与される。他の実施形態では、本化合物は、任意の非連続的な投与レジメンにより投与され得る。一例では、本化合物は、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、または１０日ごと、またはそれ以上の期間ごとに１回以下で、投与され得る。投与は、１週間、２週間、３週間、もしくは４週間、または１ケ月、２ケ月、３ケ月、もしくはそれ以上長い期間の間、続行され得る。任意選択で、休薬期間の後に、本化合物を、同じまたは異なるスケジュール下で投与することができる。休薬期間は、対象に及ぼす本化合物の薬力学的作用によって、１週間、２週間、３週間、または４週間、またはそれ以上長い期間であり得る。別の実施形態では、本化合物は、特定のレベルに達し、その後一定したレベルを維持し、ｔａｉｌｉｎｇ ｄｏｓａｇｅとなるように、投与され得る。」

「【００８７】

実施例１

閉塞性睡眠時無呼吸を有する対象における過度の眠気の処置に関するＡＰＣの安全性および有効性のフェーズ３の試験

過度の眠気（ＥＳ）は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）で提示される主訴のうちの１つであり、ＣＰＡＰ（持続陽圧呼吸：・・・）療法を順守している場合であっても、患者の６２．５％で持続すると推定されている（Ｗｅａｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，・・・）。ＯＳＡにおけるＥＳは、機能および労働生産性の低下の原因であり（Ｎｅｎａ ｅｔ ａｌ．，・・・）、自動車事故および職業上の事故のリスクの上昇に関連している（Ｇａｒｂａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，・・・）。ＡＰＣは、非臨床モデルおよびナルコレプシー患者でのフェーズ２の臨床試験において、強力な覚醒促進作用を有する、選択的なドーパミンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤である（Ｂｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，・・・）。この試験は、ＯＳＡを有する成年におけるＥＳの処置に関して、プラセボと比較して、１日１回投与したＡＰＣ塩酸塩（ＪＺＰ－１１０）の安全性および有効性の維持を評価した。

【００８８】

この試験は、プラセボ対照二重盲検の、強化された（ｅｎｒｉｃｈｄｅ）ランダム化脱落設計であった（図１）。用量設定段階（Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ Ｐｈａｓｅ）（１～２週目）では、患者は、１日１回の投与をＡＰＣ７５ｍｌで開始し、３日ごとに用量を増減させ、ＡＰＣ ７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの最大耐量に達することができた。安定用量段階（３～４週目）では、患者に、用量設定段階で用量設定された用量を、２週間投与し続けた。二重盲検脱落段階（５～６週目）では、４週目に、ＰＧＩ－Ｃ（・・・）の尺度（・・・）で「ｍｕｃｈ」または「ｖｅｒｙ ｍｕｃｈ」の改善を報告した患者、ならびに覚醒維持検査（ＭＷＴ）およびＥＳＳ（・・・）で改善を有した患者を、１：１に無作為化して、ＪＺＰ－１００またはプラセボを現段階と同じ用量で２週間投与した。」

「【０１０１】

実施例２

閉塞性睡眠時無呼吸を有する対象における過度の眠気の処置に関するＡＰＣの安全性および有効性のフェーズ３の試験における機能および労働生産性の測定

過度の眠気（ＥＳ）は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を有する患者の主訴のうちの１つであり、労働不能および生産性の低下に関連している（Ｎｅｎａ ｅｔ ａｌ．，・・・）。ＡＰＣは、ＯＳＡ、ナルコレプシー、およびパーキンソン病を有する患者におけるＥＳの処置で評価されている覚醒促進作用を伴う、選択的なドーパミンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤である。

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【０１０２】

この試験の目的は、成年のＯＳＡおよびＥＳを有する患者における、日中の機能、労働生産性、および活動の障害に及ぼすＡＰＣ塩酸塩の効果を評価することである。

【０１０３】

この試験は、実施例１により詳細に記載されるような、１２週間の、プラセボ対照二重盲検の並列設計の試験であった（Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，・・・）。患者は、１２週間の間のＡＰＣ ３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、またはプラセボに無作為化し（１：１：２：２：２）、ＯＳＡの一次療法へのアドヒアランスまたはノンアドヒアランスにより階層化した（アドヒアランスの定義は、夜間の７０％以上での夜間あたり４時間以上の使用であった）。ベースライン、並びに１週目、４週目、８週目、および１２週目での、機能の状態および労働生産性および活動の障害に及ぼすＡＰＣの効果を評価するために、２名の患者により報告された測定を、二次的な有効性のアウトカムとして含めた。ＦＯＳＱ－１０（・・・）により、機能に及ぼすＥＳの作用を評価した。ＷＰＡＩ：ＳＨＰ（・・・）により、過去７日間における、雇用した患者における労働の生産性の障害、および全患者における労働を除く全般的な活動の障害を評価した。４つのアウトカムが、ＷＰＡＩ：ＳＨＰから利用可能である：アブセンティズム（健康により損なわれた労働時間のパーセント）；プレゼンティズム（健康による労働の間の機能不全のパーセント）；総労働損失（パーセント）（アブセンティズムおよびプレゼンティズムから計算）；ならびに健康による活動の障害（パーセント）。ＦＯＳＱ－１０を、プラセボと比較した経時的な変化として評価し（最小二乗（ＬＳ）平均値）；４つのＷＰＡＩのアウトカムを、１２週目にプラセボと比較して評価した。有効性解析は、改変された治療企図集団（ｍＩＴＴ）に基づくものであり、ＦＯＳＱ－１０またはＷＰＡＩ：ＳＨＰに対して多重度の調節を行わなかった。安全性および忍容性は、安全性の解析対象での、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、バイタルサイン、心電図検査、身体試験、コロンビア自殺重症度評価尺度、および室内試験に基づき評価した。

【０１０４】

ベースラインの特徴は、治療グループを通して類似していた。安全性の解析対象（ｎ＝４７４）は、主に白人の男性であり、おおよそ５０代半ばであった（表５）。患者は、ＥＳＳスコア（１４．８～１５．６の範囲）および短いＭＷＴ睡眠潜時（１２．０～１３．６分の範囲）により表される中程度のＥＳを有していた。患者の大部分は、中程度の疾病または著しい疾病であると臨床医によって評価されていた。ｍＩＴＴの集団は、４５９名の患者からなり、このうちの４０４名（８８．０％）がこの試験を完了した。有害事象は、脱落の主な理由であり、有効性の欠如によっては中断しなかった。ＭＷＴおよびＥＳＳのコプライマリーエンドポイントは、全ての用量で一致していた（表６）。ＰＧＩ－Ｃ（・・・）に基づく鍵となるセカンダリーエンドポイントは、ＡＰＣ ３７．５ｍｇを除き全ての用量で一致した（表６）。

【０１０５】

ＡＰＣは、プラセボと比較して、１５０ｍｇおよび３００ｍｇの用量で統計的に有意な効果を伴い、１２週目でＦＯＳＱ－１０スコアを用量依存的に増加させた（図６）。改善は、１５０ｍｇおよび３００ｍｇの用量で、早くも１週目に観察された。

【０１０６】

雇用された２２４名（４８．８％）の患者では、ＯＳＡは、自己報告された労働および活動の障害に実質的な影響を有した（図７）。プレゼンティズム（労働時の間の生産性の損失）は、雇用された患者における総労働損失の主な要因であると思われた。アブセンティズムは相対的に少なく、ここでの患者は、ベースラインでは１週間あたり労働の０．５％～３．５％を行えていなかった、労働以外の活動の障害は、ベースラインで３７．８％～４４．３％の範囲にあった。１２週目には、１５０ｍｇおよび３００ｍｇの用量のＡＰＣは、プラセボと比較して、プレゼンティズム、総労働損失、および活動の障害（労働以外）を有意に減少させた。

【０１０７】

最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛、吐き気、食欲減少、不安、上咽頭炎、および不眠症であった（表７）。ＴＥＡＥの発生頻度およびＴＥＡＥによる中断は、全般的に用量依存的であると思われた（表７）。７つの重篤なＴＥＡＥが、５名の患者で観察された：プラセボにおける甲状腺腫（ｎ＝１）および自動車事故からもたらされた背部痛／坐骨神経痛（ｎ＝１）；ＪＺＰ－１１０ ３７．５ｍｇにおける胆管閉塞症（ｎ＝１）およびレンサ球菌性心内膜炎（ｎ＝１）；ならびにＪＺＰ－１１０ １５０ｍｇにおける高血糖（ｎ＝１）。患者にＪＺＰ－１１０ ３００ｍｇを投与する前に始まった、中程度の重症度の冠動脈疾患である、１つの非治療下で発現した有害事象が存在した；冠動脈ステントを挿入し、この患者を回復させた。ＡＰＣは、血圧および脈拍数に中程度の作用を有した。ベースラインからの増加の平均値は、収縮期血圧で１～４ｍｍＨｇおよび拡張期血圧で１～３ｍｍＨｇあり、ならびに脈拍数におけるベースラインからの増加の平均値は２～５拍動／分であった。

【０１０８】

結論として、ＡＰＣは、全ての用量でのＭＷＴおよびＥＳＳのコプライマリーエンドポイント、ならびに３７．５ｍｇを除く全ての用量での鍵となるＰＧＩ－Ｃのセカンダリーエンドポイントを満たした。ＡＰＣ １５０ｍｇおよび３００ｍｇは、ＦＯＳＱ－１０に関して、用量依存的であり統計的に有意な、患者が記録した機能および活動の改善をもたらした。ＡＰＣ １５０ｍｇおよび３００ｍｇは、１２週目に、プラセボと比較して有意に低い、ＷＰＡＩ：ＳＨＰに関するプレゼンティズムおよび総労働損失を有した。ＡＰＣは、１２週目に、プラセボと比較して有意に少ない、通常の日中の活動（仕事での労働以外）を行う特性として定義される活動の障害を有していた。安全性および忍容性は、ナルコレプシー患者における以前のＡＰＣのフェーズ２の試験と一致していた（Ｂｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，・・・）。最も高頻度に報告されたＴＥＡＥ（どのグループでも≧５％）は、頭痛、吐き気、食欲減少、不安、上咽頭炎、および不眠症であった。

【０１０９】

実施例３

閉塞性睡眠時無呼吸を有する対象における過度の眠気の処置に関するＡＰＣの安全性および有効性のフェーズ３の試験における、ＳＦ－３６およびＥＱ－５Ｄ－５Ｌの測定

過度の眠気（ＥＳ）は、ＯＳＡの一次療法にも関わらず最大６２．５％の患者において持続する、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の頻出の症状である（Ｗｅａｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，・・・）。ＥＳは、ＯＳＡ患者における健康に関連するクオリティオブライフ（ＨＲＱｏＬ）の特定のドメインに逆的に影響を与える。ＳＦ－３６（・・・）を使用した試験は、活力および日常役割機能が特に影響を受けたことを示している（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，・・・）。ＡＰＣは、ＯＳＡ、ナルコレプシー、およびパーキンソン病を有する患者におけるＥＳの処置に関して評価されている覚醒促進作用を伴う選択的なドーパミンノルエピネフリンの再取り込み阻害剤である。

【０１１０】

この試験は、ＳＦ－３６ ｖ２（ＳＦ－３６ ｖｅｒｓｉｏｎ ２）７およびＥＱ－５Ｄ－５Ｌ（５－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ， ５－ｌｅｖｅｌ ＥｕｒｏＱｏｌ）（・・・）を使用して、ＯＳＡおよびＥＳを有する成年患者における患者が報告したＨＲＱｏＬに及ぼすＡＰＣの効果を評価した。

【０１１１】

これは、１２週間の、プラセボ対照二重盲検の並列設計の試験であった。患者を、１２週間の間のＡＰＣ ３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは３００ｍｇ、またはプラセボに無作為化し（１：１：２：２：２）、ＯＳＡの一次療法へのアドヒアランスまたはノンアドヒアランスにより階層化した。

【０１１２】

ＳＦ－３６ ｖ２は、２つの概略的な尺度（身体的サマリースコアおよび精神的サマリースコア）、ならびに８つの特定の健康状態のドメイン（身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、心の健康）（Ｗａｒｅ Ｊｒ ｅｔ ａｌ．，．・・・）からなる。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、全般的なＥＱ－５Ｄ－５Ｌインデックススコア（０＝死亡、１＝完全な健康）と、「想像できる最悪の健康」を０および「想像できる最良の健康」を１００で定まる健康状態の視覚的評価スケール（ＶＡＳ）とをもたらすために使用される、５つの応答レベル（それぞれが、問題なし、わずかな問題、中程度の問題、重篤な問題、および著しい問題／行うことができない）を有する５つの質問／次元（移動、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、および不安／うつ状態）からなる（Ｔｈｅ ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ． ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ Ｕｓｅｒ Ｇｕｉｄｅ．・・・）。

【０１１３】

有効性の解析は、改変された治療企図（ｍＩＴＴ）集団に基づくものであり；ＳＦ－３６ ｖ２またはＥＱ－５Ｄ－５Ｌに対する多重度の調節は行わなかった。ＳＦ－３６ ｖ２スコアは、０～１００に尺度付けされており（全ての尺度に関して、高いスコアは、良好な健康を表す）、ＳＦ－３６ Ｍａｎｕａｌｓ（・・・）からのＵＳの一般集団のデータを使用して国民標準値に基づくスコアに変換させ；ＭＭＲＭ（・・・）を使用して解析し；有効性のエンドポイントのベースラインの値を使用して、ベースラインからの変化の差異を決定した。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳおよびインデックススコアのデータは、ＭＭＲＭモデルを使用して解析した。安全性および忍容性は、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、バイタルサイン、心電図検査、身体試験、および室内試験に基づき評価した。

【０１１４】

ベースラインの特徴は、治療グループを通して類似していた。安全性の解析対象（ｎ＝４７４）は、主に白人（７６．２％）の男性（５２．７％）であり、平均年齢（標準偏差［ＳＤ］）は５３．９（１０．９）歳であった（表８）。患者は、ＥＳＳスコア（１４．８～１５．６の範囲）および短いＭＷＴの睡眠潜時（１２．０～１３．６分の範囲）により表される、中程度のＥＳを有していた。患者の大部分（７５．３％）は、中程度の疾病または著しい疾病であると臨床医によって評価されていた。ｍＩＴＴの集団は、４５９名の患者からなり、このうちの４０４名（８８．０％）がこの試験を完了した。中断の主な理由は、有害事象であり、患者は、有効性の欠如によっては試験を中断しなかった。

【０１１５】

完全なプライマリーな結果は、実施例１に提示されている。全ての用量で、コプライマリーエンドポイント（ＭＷＴおよびＥＳＳにおけるベースラインから１２週目までの変化）が満たされた（表９）。鍵となるセカンダリーエンドポイントの、ＰＧＩ－Ｃ（・・・）は、ＡＰＣ ３７．５ｍｇを除く全ての用量で満たされた（表９）。

【０１１６】

身体的サマリースコアの尺度における用量依存的な増加は、ＡＰＣ １５０ｍｇおよび３００ｍｇで統計的に有意であった（図８）。精神的サマリースコアは、ＡＰＣ ３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、および１５０ｍｇで類似しており、ＡＰＣ １５０ｍｇのみが統計上の有意性に達した（図８）。身体的サマリースコアおよび精神的サマリースコアに関する変化は、ＭＣＩＤ（・・・）を超えなかった。

【０１１７】

個々のＳＦ－３６ドメインにおいて、最も大きなＡＰＣの作用は、活力、次いで日常役割機能（身体）において観察された（図９）。これは２つのドメインは、全ての処置グループを通して最小のスコアを有することにより表されている、ベースラインでの最も大きな機能不全を示した。活力のドメインでは、ＡＰＣ ７５ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇで、ＭＡＣＩＤを超える用量依存的な応答があると思われ（図９）、ＡＰＣ １５０ｍｇおよび３００ｍｇではプラセボと比較して統計上有意な改善がある。またＡＰＣ １５０ｍｇは、日常役割機能（身体）、全体的健康感、社会生活機能、および日常役割機能（精神）に関して、プラセボと比較して統計上大きなベースラインからの変化をもたらした（図９）。

【０１１８】

ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳに及ぼすＡＰＣの作用は、用量依存的であると思われるが、プラセボと有意に異なるものではなかった（図１０Ａ）。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌインデックスの値に及ぼす有意な作用は存在しなかった（図１０Ｂ）．

【０１１９】

最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛、吐き気、食欲減少、不安、上咽頭炎、および不眠症であった（表１０）。ＴＥＡＥの発生頻度およびＴＥＡＥによる中断は、全般的に用量依存的であると思われた。３００ｍｇと比較して低いＡＰＣ１５０ｍｇでのＴＥＡＥの発生頻度は、少なくとも部分的に、高い用量と比較して大きなＨＲＱｏＬの改善の要因であり得るとの可能性がある。７つの深刻なＴＥＡＥが、５名の患者で報告された：プラセボにおける甲状腺腫（ｎ＝１）および交通事故からもたらされた背部痛／坐骨神経痛（ｎ＝１）；ＡＰＣ ３７．５ｍｇにおける胆管閉塞症（ｎ＝１）、およびレンサ球菌性心内膜炎（ｎ＝１）；ＪＺＰ－１１０ １５０ｍｇにおける高血糖（ｎ＝１）。患者にＡＰＣ ３００ｍｇを投与する前に開始した、中程度の重症度の冠動脈疾患である、１つの非治療下で発現した有害事象が存在した；冠動脈ステントを挿入し、この患者を回復させた。ＡＰＣは、血圧および脈拍数に中程度の作用を有した。ここでのベースラインからの増加の平均値は、収縮期血圧で１～４ｍｍＨｇおよび拡張期血圧で１～３ｍｍＨｇあり、ならびに脈拍数におけるベースラインからの増加の平均値は２～５拍動／分であった。

【０１２０】

結論として、ＡＰＣは、３７．５ｍｇを除く全ての用量で、ＥＳを低減させる主要評価項目を満たした。最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛、吐き気、食欲減少、不安、上咽頭炎、および不眠症であり、全般的に、ＮおよびＯＳＡにおけるＡＰＣの安全性のプロファイルと一致した。ＡＰＣでの処置は、ＳＦ－３６ｖ２で測定される際のＨＲＱｏＬの改善に関連していた。ＡＰＣ １５０ｍｇは、身体的サマリースコアおよび精神的サマリースコアの尺度、ならびに日常役割機能（身体）、全体的健康感、活力、社会生活機能、および日常役割機能（精神）のドメインに関して統計的に有意な改善を伴い、ＳＦ－３６ｖ２の下位尺度に最も大きな影響を与えた。ＡＰＣ ３００ｍｇは、日常役割機能（身体）および活力のドメイン、ならびに身体的サマリースコアの尺度に関して、プラセボと比較して統計的に大きな改善を示した。ＪＺＰ－１１０ ７５ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇでは、活力のドメインは、ＭＣＩＤの閾値を超えた。ＥＱ－５Ｄ－５ＬインデックスまたはＶＡＳスコアでは、有意な変化は観察されず、この指標は、ＯＳＡ（たとえば移動、身の回りの管理、痛み）への関連性の次元を捉えないことを示唆している。ＳＦ－３６ｖ２およびＥＱ－５Ｄ－５Ｌに関するベースラインのスコアは、国民標準値（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｎｏｒｍｓ）に近く、これら患者が、自身のベースラインのＭＷＴ睡眠潜時およびＥＳＳスコアにより明示される実質的なＥＳを有していたにも関わらず、ベースラインで顕著な機能不全を示さなかった。

【０１２１】

実施例４

ナルコレプシーを有する対象におけるＡＰＣのフェーズ３の試験

ナルコレプシーは、睡眠状態および覚醒状態の安定性を制御する神経生理学経路の調節不全からもたらされる慢性的な神経性の障害である（Ｄａｕｖｉｌｌｉｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，・・・）。過度の眠気（ＥＳ）は、全てのナルコレプシー患者に存在する、衰弱症状である（・・・）。ＡＰＣは、ナルコレプシーのげっ歯類のモデルおよび成年のナルコレプシー患者における２つのフェーズ２の臨床試験において証明されている強力な覚醒推進作用を有する、選択的なドーパミンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤である（Ｂｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，・・・）。

【０１２２】

この試験の目的は、ナルコレプシー１型または２型（それぞれ、過去にカタプレキシーを有するかまたは有していないナルコレプシー）の患者におけるＥＳおよび覚醒不全の処置に関するＡＰＣ塩酸塩（ＪＺＰ－１１０）の有効性および安全性を評価することである。

【０１２３】

この試験は、１２週間の、無作為化した、プラセボ対照二重盲検の並列設計の試験であった。患者を、プラセボ、またはＡＰＣ ３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは３００ｍｇを投与させるように無作為化し（１：１：１：１）；無作為化を、カタプレキシーの有無により階層化した。

【０１２４】

主な選択基準に、１８歳以上７５歳以下の成年であって、ＩＣＳＤ－３（・・・）の基準によるナルコレプシー１型または２型と診断され、４０分の覚醒維持検査（ＭＷＴ）である５回の試験のうち最初の４回の試験におけるベースラインの平均睡眠潜時＜２５分、およびベースラインのＥＳＳ（・・・）のスコア≧１０、通常の夜間の総睡眠時間≧６時間、および１８～４５ｋｇ／ｍ２のボディマス指数である成人を含めた。

【０１２５】

主な除外基準に、ナルコレプシー以外のいずれかの病態、夜間もしくは変則的なシフトでの勤務などの行動、またはＥＳもしくはカタプレキシーの評価に影響し得る薬物の使用、および著しく不安定な病態、行動障害もしくは精神障害の病歴もしくは存在、または参加の安全性に影響し得る外科的な病歴を含めた。

【０１２６】

コプライマリーエンドポイントは、ＭＷＴ平均睡眠潜時およびＥＳＳスコアにおける、ベースラインから１２週目までの変化であった。鍵となるセカンダリーエンドポイントは、１２週目での、ＰＧＩ－Ｃ（・・・）に関して改善を報告した患者のパーセンテージであった。他のセカンダリーエンドポイントおよび予備的なエンドポイントは、機能およびクオリティオブライフの変化、ならびに１週間当たりのカタプレキシーの発作の回数の変化を含んでいた。安全性の評価は、有害事象、室内試験、およびバイタルサインを含むものであった。

【０１２７】

有効性の解析は、無作為化され、少なくとも１つの用量の試験医薬を投与され、ＭＷＴおよびＥＳＳの両方のベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後の評価を有する全ての患者として定義されている、改変された治療企図集団（ｍＩＴＴ）に基づくものであった。ＭＷＴおよびＥＳＳは、ＭＭＲＭ（・・・）モデルを使用して解析した。ＰＧＩ－Ｃは、カイニ乗検定を使用して解析した。固定した階層テストの手法を使用して、コプライマリーエンドポイントおよび鍵となるセカンダリーエンドポイントに関してＡＰＣの最も高い用量で開始し、多重度に対して補正を行い；その後、それぞれをこれよりも低い用量で処理することにより試験を処理した。

【０１２８】

無作為化された２３９名の患者のうち、２３６名に、少なくとも１つの用量の試験医薬を投与し、安全性の解析対象に含めた（図１１）。中断の比率は、プラセボ（１１．９％）、ＪＺＰ－１１０ ７５ｍｇ（１６．９％）、およびＪＺＰ－１００ １５０ｍｇ（１３．６％）と比較して、ＪＺＰ－１１０ ３００ｍｇ（２７．１％）で最も高かった（図１１）。ＡＰＣ ３００ｍｇにおける中断の最も一般的な理由は、有効性の欠如（１０．２％；ｎ＝６）および有害事象（８．５％；ｎ＝５）であった。ｍＩＴＴの集団は、２３１名の患者からなるものであった。プラセボに無作為化した１名の患者およびＪＺＰ－１１０ １５０ｍｇに無作為化した４名の患者が、ＭＷＴおよびＥＳＳのベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後の有効性の評価を有さなかった。

【０１２９】

患者の集団の６４．９％が女性、７９．７％が白人であり、平均年齢（標準偏差）は３６．２（１３．２）歳であった。患者の大部分（６４．５％）は、中程度の疾病または著しい疾病であると臨床医によって評価されており、ＭＷＴ睡眠潜時のベースラインの平均値は６．２～８．７分であり、ＥＳＳスコアの平均値は、１７．０～１７．３であった。デモグラフィックおよび臨床的特徴は、ｍＩＴＴ集団における処置グループにおいて類似していた（表１１）。

【０１３０】

この試験は、ＪＺＰ－１１０ １５０ｍｇおよび３００ｍｇにて、ＭＷＴおよびＥＳＳにおけるベースラインからの変化であるコプライマリーエンドポイント、ならびにＰＧＩ－Ｃの改善を伴う患者のパーセンテージである鍵となるセカンダリーエンドポイントを満たした（表１２）。

【０１３１】

ＡＰＣは、１２週目に、１５０ｍｇおよび３００ｍｇにて、プラセボと比較してＭＷＴ平均睡眠潜時を有意に増加させた（図１２；ｍＩＴＴ集団）。統計的に有意な効果が、早くも１週目に、全ての用量で観察された。ＭＷＴに及ぼす効果は、用量依存的であり、１２週間の試験にわたり安定していた。増加のレベルによる結果の分析結果（ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）を表１３に示す。

【０１３２】

ＡＰＣは、１２週目に、全ての用量で、プラセボと比較してＥＳＳスコアを有意に減少させた（図１３；ｍＩＴＴ集団）。統計的に有意な効果が、早くも１週目に、ＡＰＣ １５０ｍｇおよび３００ｍｇで観察された。ＥＳＳに及ぼす効果は、用量依存的であり、１２週間の試験にわたり安定していた。

【０１３３】

ＡＰＣは、１２週目に、プラセボと比較して、全ての用量で全身状態の改善を報告した患者のパーセンテージを有意に増大させた（名目上のＰ値 ７５ｍｇ）（図１４；ｍＩＴＴ集団）。統計的に有意な作用が、早くも１週目に全ての用量で観察された。患者により評価された改善は、用量依存的であり、１２週間の試験にわたり安定していた。

【０１３４】

全てのＪＺＰ－１１０グループで最も一般的なＴＥＡＥ（≧５％）は、頭痛、吐き気、食欲減少、上咽頭炎、口渇、および不安であった（表１４）。全般的に、最も一般的なＴＥＡＥの発生頻度は、用量依存的であった。ＡＰＣ １５０ｍｇのグループにおける１名の患者が、研究者により関連しないとみなされた、非心臓性の胸部疼痛および不安といった２つの深刻なＴＥＡＥを有していた；この患者は、この試験を続行した。ＴＥＡＥによる中断は、プラセボよりもＡＰＣ１５０ｍｇおよび３００ｍｇのグループで多かった。

【０１３５】

結論として、ＡＰＣ １５０ｍｇおよび３００ｍｇは、１２週目に、ＭＷＴ、ＥＳＳ、およびＰＧＩ－Ｃに関して統計的有意性および強力な作用をもたらし、これは、ナルコレプシー患者における以前のフェーズ２の試験からの知見と一致していた３，４。７５ｍｇでは、ＥＳＳで有意な効果が観察されたが、ＭＷＴでは観察されなかった。有効性は、全てのプライマリーエンドポイントおよび鍵となるセカンダリーエンドポイントに関して、用量と関連していた。効果は、早くも１週目に観察され、１２週間の試験にわたり維持されており、これは、１２週間の試験にわたりＡＰＣの覚醒促進作用に対する明らかな忍容性が存在しないことを示している。安全性および忍容性は、以前の、ナルコレプシー患者でのフェーズ２の試験と一致していた（Ｂｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，・・・）。一般的なＴＥＡＥ（≧５％）は、頭痛、吐き気、食欲減少、上咽頭炎、口渇、および不安であった。」

「【表５】

［図：0001427063000001.jpg］

［図：0001427063000002.jpg］

【表６】

［図：0001427063000003.jpg］

」

「【表８】

［図：0001427063000004.jpg］

［図：0001427063000005.jpg］

【表９】

［図：0001427063000006.jpg］

」

「【表１１】

［図：0001427063000007.jpg］

」

「【表１３】

［図：0001427063000008.jpg］

」

「【００１１】

【図１】図１は、閉塞性睡眠時無呼吸を有する患者の過度の眠気の処置のための試験設計を示す。

・・・

【図１２】図１２は、覚醒維持検査に関するベースラインからの変化の平均値を示す。

【図１３】図１３は、Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅに関するベースラインからの変化の平均値を示す。

・・・」

「【図１】

［図：0001427063000009.jpg］

」

「【図１２】

［図：0001427063000010.jpg］

」

「【図１３】

［図：0001427063000011.jpg］

」

ウ 補正事項ア、エ、カ、キ、ケ及びコの「投与レジメン」について

補正事項アに含まれる「ＡＰＣの１日１回７５ｍｇの用量を３日間、次いで１日１回１５０ｍｇの用量」という投与スケジュールにおける「次いで」の意味は、「（一）［副］つづいて。ほどなく。まもなく。（二）［接続］次に。それから。」（新村 出 編、広辞苑 第五版、１９９８年、１７６４頁、ついで【次いで・尋いで】の項を参照。）であるから、上記投与スケジュールは、「１日１回７５ｍｇの用量」につづいて、「１日１回１５０ｍｇの用量」があるもの、すなわち「１日１回７５ｍｇ」の用量で「３日間」投与した後、４日目以降は「１日１回１５０ｍｇ」の用量を投与するものと解される。

他方、前記イの【０００２】～【０００６】に記載されるように、ＡＰＣは、「日中の過度の眠気」等の「処置に有用であることが証明されている」公知の化合物であり、本願発明は「過度の眠気の処置に関して、」「ほとんどの化合物が、眠気の検査で「正常」とみなされるレベルまで対象の眠気のレベルを改善させる特性を示してはいない」という技術的背景のもとなされた発明であって、「本発明は、「正常な」レベルの覚醒が」「達成された驚くべきアウトカムを伴う」「対象の過度の眠気を処置するための方法に使用するための組成物」であるところ、ＡＰＣの「投与レジメン」について、【００８１】には、「２つ以上の異なるスケジュールを使用」することが説明され、【００８８】には、「用量設定段階（Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ Ｐｈａｓｅ）（１～２週目）では、患者は、１日１回の投与をＡＰＣ７５ｍｌ（合議体注：「ｍｇ」の誤記と認める。）で開始し、３日ごとに用量を増減させ、ＡＰＣ ７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの最大耐量に達することができた。」と記載されている。また、【図１】の記載を参照しても、「用量設定段階」が「２週間」であり、「７５ｍｇで開始、最大１５０ｍｇまたは３００ｍｇに用量設定」することが記載されている。

しかしながら、【００８８】の用量設定段階は、１～２週目に「３日ごとに用量を増減させ」るものであり、最初の３日投与後に続いて投与された用量が、何ｍｇ増減したかは不明であるし、その次の３日投与後も、さらに用量を増減するものであるから、補正事項アの投与レジメンを記載するものではない。

また、【００８８】及び【図１】の記載では、３日ごとに何ｍｇを増減したか不明であり、補正事項エ、カ、キ、ケ及びコに含まれる「３日ごとに１回を超えない」という増減の頻度、すなわち「３日ごと」以外の増減の頻度や、増減した後の用量は記載されていない。

そして、翻訳文等の他の記載を参照しても、補正事項ア、エ、カ、キ、ケ及びコの投与レジメンを明示又は示唆する記載はなく、当然、当該投与レジメンが過度の眠気を処置することを技術的に裏付ける記載もなく、本願出願時の技術常識からみて自明な事項でもない。

エ 補正事項イ及びウの「ヒト患者の過度の眠気の改善の程度」について

前記ウで説示したとおり、「本発明は、「正常な」レベルの覚醒が」「達成された驚くべきアウトカムを伴う」「対象の過度の眠気を処置するための方法に使用するための組成物」であるところ、その「達成された驚くべきアウトカム」である「ヒト患者の過度の眠気の改善の程度」について、翻訳文等を参照すると、前記イの【００２８】及び【００３１】には、ＥＳＳ及びＭＷＴに関するスコアを、「処置した対象の少なくとも約５％、たとえば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上が、特定のスコアを達成する。」（下線は合議体によって付した。）と記載されているが、ベースラインからのスコアの変化量の下限値が「２５％」であったことは記載されていない。

また、前記イの【表５】及び【表６】には、実施例２の臨床試験における各群のベースライン及び１２週目で観察されたＥＳＳスコア及びＭＷＴ睡眠潜時（分）がそれぞれ記載され（【０１０４】も参照。）、前記イの【表８】及び【表９】には、実施例３の臨床試験における各群のベースライン及び１２週目で観察されたＥＳＳスコア及びＭＷＴ睡眠潜時（分）がそれぞれ記載され（【０１１４】及び【０１１５】も参照。）、前記イの【表１１】及び【表１３】には、実施例４の臨床試験における各群のベースライン及び１２週目で観察されたＥＳＳスコア及びＭＷＴ睡眠潜時（分）がそれぞれ記載され（【０１２９】及び【０１３０】を参照。）、前記イの【図１２】及び【図１３】には、実施例４の臨床試験における各群で観察されたＭＷＴ睡眠潜時（分）及びＥＳＳスコアのベースラインからの変化の平均値の推移が示されている（【０１３１】及び【０１３２】を参照。）。

しかしながら、実施例２～４（【０１０１】～【０１３５】）の臨床試験は、いずれも補正事項アの「投与レジメン」ではなく、「１２週間の間」、「３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは３００ｍｇ」という固定用量を投与し続けるものである（【０１０３】、【０１１１】及び【０１２３】を参照。）。

また、【表５】及び【表６】、【表８】及び【表９】、【表１１】及び【表１３】、並びに【図１２】及び【図１３】からは、ベースラインと１２週目の変化は読み取れるものの、「投与レジメンの１２週目においてベースラインから少なくとも２５％もたらす」というＥＳＳスコア又はＭＷＴスコアの改善の下限値が「２５％」となることを記載するものでもない。

さらに、１２週間の間、固定用量を用いた実施例２～４の臨床試験の結果を、それらとは異なる投与レジメンを用いた場合の治療効果にそのまま外挿できるという技術常識もなく、仮に上記表及び図から、ＥＳＳスコア又はＭＷＴスコアの改善の下限値が「２５％」であることが読み取れたとしても、これらの記載から補正事項イ及びウの事項が自明であったということもできない。

そして、翻訳文等の他の記載を参照しても、補正事項イ及びウを明示又は示唆する記載はなく、当該事項が本願出願時の技術常識からみて自明な事項でもない。

オ 審判請求人の主張について

審判請求人は、令和７年３月３日提出の回答書の（１）において、補正事項ア、エ、キ及びケについて、以下の説明をしている。

「本願実施例１（明細書段落［００８８］）では図１を参照しており、用量設定段階において、患者はＡＰＣ７５ｍｇの１日１回の投与から開始し、最大耐量に達するまで３日ごとに増減「できる」ことを示しています。この投与範囲には最大耐量１５０ｍｇが含まれ、最大耐量は安定用量段階においても継続されます。

したがって、段落［００８８］の記載は図１と併せて、患者に７５ｍｇを３日間１日１回投与し、その後１５０ｍｇを１日１回投与するという投与レジメンを明らかに包含しており、１日１回の１５０ｍｇの投与が投与レジメンの最大用量となります。」

また、審判請求人は、上記回答書の（２）において、補正事項カについても同様の説明をしている。

しかしながら、上記説明は、実施例１の臨床試験に参加した患者の中には、たまたま７５ｍｇを３日間１日１回投与し、その後１５０ｍｇを１日１回投与した患者が含まれていた可能性があることを釈明するに留まり、患者に対して統一的に採用されるＡＰＣの投与レジメンとして、補正事項ア、エ、カ、キ及びケの特定の投与レジメンが開示されていたことを説明するものではない。

さらに、前記ウで説示したとおり、翻訳文等には「本発明は、「正常な」レベルの覚醒が」「達成された驚くべきアウトカムを伴う」「対象の過度の眠気を処置するための方法に使用するための組成物」であると説明されているところ、令和４年５月２３日提出の意見書（４－２．理由２（進歩性）について）において、「出願人は、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）を用いた広範な研究の後に、本願発明の投与レジメンを開発しました。当該投与レジメンは、これまで知られていなかった用量依存性の副作用を考慮して、薬物の忍容性を最大化するように設計されており、薬物の個々の薬物動態特性に部分的に基づいています。」、「本願請求項に記載の投与レジメンの特徴は、これまで当技術分野で認識されていなかった、APCの用量依存的な治療に起因する有害作用（TEAE）から生じる忍容性の検討事項に対処しています。本願の出願日以前は、血圧および心拍数の増加は、APCの投与に関連する用量依存性TEAEであることが当業者には知られていませんでした。」、「引用文献２および３が、300 mgの1日1回投与で治療効果を示し、明らかな用量依存性TEAEがないことを考慮すると、引用文献の開示は、当業者を、i）最大用量を1日1回150mgに制限することや、ii）150mgまで漸増する前に少なくとも3日間75mgの1日用量を維持することに動機付けなかったであろうと考えます。」、「本願出願人は、定常状態に達するのに3日が必要であると判断されたため、APCの独自の薬物動態および上記の忍容性の検討事項を考慮して、本願請求項に記載の投与レジメンを3日の最小用量間隔で設計しました。」（下線は合議体が付したものである。）と請求人は主張している。

そして、請求人の上記主張のとおり「１日１回７５ｍｇの用量を３日間、次いで１日１回１５０ｍｇの用量」を投与するという投与レジメンが、本願発明の化合物に起因する有害作用を抑制し、忍容性を高めるために設計されたものであるならば、当該投与レジメンは、他の投与レジメンにはない特別な技術的意義を有するものであり、なおさら、前記ウで説示したとおり、翻訳文等にはこれを裏付ける記載はなく、本願出願時の技術常識からみて自明な事項でもないといえる。

したがって、「１日１回７５ｍｇの用量を３日間、次いで１日１回１５０ｍｇの用量」を投与するという投与レジメンは、翻訳文等のすべての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものといえる。

カ まとめ

以上のとおりであるから、本件補正により、補正後の特許請求の範囲は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲及び図面のすべての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において，新たな技術的事項が導入されることは明らかであるから、本件補正は特許法第１７条の２第３項の規定に違反するものである。

２ 理由２（サポート要件）について

前記１に説示したとおり、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明１において特定する投与レジメン自体が記載されておらず、また、本願発明１の投与レジメンでＡＰＣを投与した実施例もなく、ＥＳＳスコアの変化によって測定される、ヒト患者の過度の眠気の改善が、当該投与レジメンの１２週目においてベースラインから少なくとも２５％をもたらすことも裏付けられていない。

本願発明２～３８についても同様に、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明２～３８において特定する投与レジメン自体が記載されておらず、当該投与レジメンによってヒト患者の過度の眠気の改善がもたらされることを裏付ける実施例の記載もない。

したがって、本願発明１～３８は、発明の詳細な説明に記載したものではないから、本願は特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。

第４ むすび

以上のとおり、補正事項ア～エ、カ、キ、ケ及びコを含む本件補正は、特許法１７条の２第３項に規定する要件を満たしておらず、また、本願の請求項１～３８に係る発明について、本願は特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないから、本願は拒絶すべきものである。

よって、結論のとおり審決する。