2022-013996
抗がん療法の増感剤
- 審判番号
- 2022-013996
- 法域
- 特許
- 審判種別
- 拒絶査定不服審判（拒絶査定不服の審決）
- 出願番号
- 特願2022-505267外部サイト（J-PlatPat）へ移動します
- 請求日
- 2022年09月07日
- 審決日
- 2024年01月17日
- 公報発行日
- 2024年04月26日
- 結論
- 請求不成立
- 当事者
- 【請求人】合同会社ＫＯＲＴＵＣ ＪＡＰＡＮ
- 【請求人代理人】内山 務
- 【請求人代理人】深澤 憲広
- 分類
- P18 .113-WZ (A61K) / P18 .121-WZ (A61K)
- 根拠条文（結論部分から自動抽出・参考）
- 特許法29条1項3号特許法29条2項
- 条文（本文から自動抽出・参考）
- 特許法第29条第1項第3号、特許法第29条第2項
- データ出所
- 審決公報（XML）
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結論
理由
目次 ▾ 22項目
第１ 手続の経緯
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この出願（以下「本願」という。）は、２０２１年（令和３年）６月１４日（優先権主張 令和２年６月１５日）を国際出願日とする出願であって、出願後の主な手続の経緯は次のとおりである。
第２ 本願発明について
本願の請求項１～１０に係る発明は、令和５年１０月２６日提出の手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１～１０に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、次のとおりのものである（なお、この審決において、数字などは全て全角で統一して記載する。）。
「【請求項１】（ａ）０．０１～３．５％（ｗ／ｖ）の過酸化水素、及び（ｂ）０．１～１０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸又はその塩、を含む抗がん療法の増感剤であって、腫瘍への前記増感剤の投与量が、腫瘍のサイズに応じて、（２）腫瘍塊の最大径の長さが３．０ｃｍ以上６．０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、２．４ｍＬ以上６．０ｍＬ未満、続きを表示（全11行）（３）腫瘍塊の最大径の長さが６．０ｃｍ以上１０．０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、３．６ｍＬ以上９．０ｍＬ未満（ただし、５ｍＬ以下を除く）、及び（４）腫瘍塊の最大径の長さが１０．０ｃｍ以上のサイズの腫瘍に対しては、３．６以上１５．０ｍＬ以下（ただし、５ｍＬ以下を除く）から選択されること、および抗がん作用に加えて、疼痛低減作用、皮膚毒性低減作用、または疼痛低減作用と皮膚毒性低減作用の両方の作用を有することを特徴とする、前記増感剤。」
第３ 当審において通知した拒絶理由
令和５年７月２６日付けで当審において通知した拒絶理由（理由１及び２）の概要は、次のとおりである。
１ 理由１（新規性）：この出願の下記の請求項に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができない。
（１）請求項１～１０に係る発明は、引用文献１１に記載された発明である。
（２）請求項１～５は、引用文献１に記載された発明である。
２ 理由２（進歩性）：この出願の下記の請求項に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
（１）請求項１～１０は、引用文献１１に記載された発明及び引用文献１１に記載された技術的事項に基づいて、当業者が容易に想到し得た発明である。
（２）請求項１～１０は、引用文献１に記載された発明並びに引用文献１及び１２～１４に記載の技術的事項に基づいて、当業者が容易に想到し得た発明である。
＜引用文献等一覧＞
１．国際公開第２００８／０４１５１４号
１１．Ｉｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｐｈｙｓ．，２０２０．０６．２２，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ.４，ｐｐ．１０１９－１０２９
１２．ＯＮＣＯＬＯＧＹ ＬＥＴＴＥＲＳ，２０１６，Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．２９－３４
１３．ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＯＮＣＯＬＯＧＹ， ２０１１，Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．５５３－５６０
１４．国際公開第２００６／１０６９８４号
第４ 優先権主張について
１ 基礎出願に記載された事項
本願は、２０２０年６月１５日に出願された外国語書面出願である特願２０２０－１０３１２１号（以下「基礎出願」という。）に基づく優先権の主張を伴うものである。
そして、当該基礎出願に添付された明細書（外国語明細書。全頁に右肩上がりに大きく、“ＣＯＮＦＩＤＥＮＴＩＡＬ－ＤＲＡＦＴ”の文言あり。）、特許請求の範囲及び図面には、腫瘍の大きさ及び抗がん療法の増感剤の投与量に関して、以下の事項が記載されている（原文は英文なので、訳文を示す。）。
（１）３／１２頁最終段落～４／１２頁第１段落
「製剤処方徐放性０．５％Ｈ２Ｏ２溶液（ブランド名ＫＯＲＴＵＣ：Ｋｏｃｈｉ Ｏｘｙｄｏｌ－Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）は、０．４ｍｌの３％Ｈ２Ｏ２（Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（英国）から供給された２．０ ｍｌの滅菌アンプル）と２．０ｍｌのＯＳＴＥＮＩＬ（登録商標）（ＡＡＨ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＵＫ）から提供された２．０ｍＬプレロードシリンジ中に２０ｍｇヒアルロン酸ナトリウム）を混合することによって作成され、後者は関節炎の関節内注射のために認可されている（ＲＥＦが必要）。低分子量の過酸化水素（３４ｇ／ｍｏｌ）がゲル中における薬物の迅速な平衡を保証する。ＫＯＲＴＵＣは無色の粘性溶液（ｐＨ ６．８－７．８）であり、室温で保存され、調製後２時間安定であった（Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって行われた安定性試験）。注射に際して酸素のマイクロバブルが生成されることから示されるように、ゲルは、少なくとも２４時間にわたりＨ２Ｏ２の緩やかな放出を可能にするものであり、このような特徴は、ＲＴ（当審注：放射線療法）中に週２回投与とすることの強力な根拠である（１７）。この試験では、薬剤とゲルは、２ウェイタップを介して接続された２本のシリンジを使用して無菌条件下で混合した。混合すると、各シリンジは、０．５％のＨ２Ｏ２を２．４ｍｌ含んでおり、２本のシリンジの内容量は、通常、直径３０～６０ｍｍと測定される腫瘍に必要な量である。」
（２）第４／１２頁最終段落～５／１２頁１段落
「ヒアルロン酸ナトリウムゲル中のＨ２Ｏ２の腫瘍内注射経皮腫瘍内ＫＯＲＴＵＣ注射を、ＲＴの２週目に開始して、週２回投与した。各患者は合計４から６回（中央値＝５回）の注射を受け、回数がより少ない被検体は、６回の分割照射が施された。２週目にＫＯＲＴＵＣを開始した理由は、１週目のＲＴで腫瘍間質圧を下げることができるようにし、それにより技術的により簡単でかつ被検体にとって許容性の高い注射を行うことができるようにするためであった。注射は、０．５％のリグノカインを注射して皮膚を麻酔した後、訓練を受けた放射線科医又は放射線技師が超音波（ＵＳ）ガイド下で行った（２３ゲージ針）。サイズが３０～６０ｍｍの腫瘍の場合、ヒアルロン酸ナトリウムゲル中で０．５％Ｈ２Ｏ２の４．８ｍｌを各時点で注射した。大きさが＞６０ｍｍの腫瘍には３本のシリンジ（７．２ｍｌ）が必要であった。Ｈ２Ｏ２がゲル中で酸素と水に分解することによる酸素マイクロバブルの迅速な出現によって、２～３つの異なる角度の針跡を介したＵＳガイド下での均一で正確な送達が補助される（図２Ａを参照）。針の引き抜き時にゲルが皮膚表面に戻ってきた場合は、速やかに滅菌ガーゼで拭き取った。乳房／腋窩に１つ以上の明確な腫瘍が被検体にあった場合、反応の評価を助けるために、注射が行われた病変（通常は最大のもの）を明確に文書化するよう臨床医／放射線科医に要請した。ＲＴはＨ２Ｏ２注射後１～２時間以内に行われた。ＵＳによる腫瘍の反応は、ＲＴ後３、６、１２ヶ月目に評価した。」
（３）５／１２頁最終段落～６／１２頁１０行
「セカンダリエンドポイント・・・腫瘍反応は、ＵＳスキャンによってＲＴ後３、６、９および１２ヶ月に評価した。腫瘍体積は各時点で計算され、治療前の測定値と比較した。完全寛解（ＣＲ）は標的病変の消失と定義した。」
（４）７／１２頁下から１１行～８／１２頁３行
「セカンダリエンドポイント・・・腫瘍反応図２Ｂ（ｉ）と補足表２は、治療後の連続した時点でのＵＳ測定に基づく腫瘍反応の詳細を示している。最後の画像評価では、図２Ｂ（ｉｉ）に示すように、腫瘍体積減少率は５０と１００％の間であった。この研究で評価された全ての被検体は、最終臨床フォローアップ時（中央値１０ヶ月、２から２４ヶ月にわたる）に照射標的病変における局所領域制御を維持していた。」
（５）１２／１２頁表Ｓ２
「［図：0001408429000001.jpg］表Ｓ２ 治療後３～１２ヶ月の腫瘍の大きさ（最終評価）と臨床反応評価 ＰＲ：部分寛解；ＣＲ：完全寛解＊進行状態を示している非注射部位の更に２つの乳がん腫瘍と比較して、ＫＯＲＴＵＣを注射された腫瘍は部分寛解を示した。§乳房外では進行状態であるにもかかわらず、ＰＥＴスキャン（治療後３ヶ月）では患者の乳房腫瘍は代謝的完全寛解を示した。¶腫瘍寸法は治療後１２ヶ月（対６ヶ月）で増加した。ＵＳスキャンによって繊維化によるものであることが示された。￥サイズが大きいためＣＴで測定した肉腫性乳房腫瘍。ベースラインスキャンとＲＴ開始の間に急速に増殖したが、ＲＴ後に増殖と潰瘍化は安定した。治療後６週間で患者は死亡。」
２ 優先権主張の効果について
（１）上記１の記載によれば、基礎出願には、抗がん療法の増感剤（以下「増感剤」という。）の投与量について、０．４ｍｌの３％Ｈ２Ｏ２と２．０ｍｌの１％（＝２０ｍｇ／２．０ｍｌ）ヒアルロン酸ナトリウムを含む製剤（ＯＳＴＥＮＩＬ）とを混合した、Ｈ２Ｏ２を０．５％含む製剤（ＫＯＲＴＵＣ）を、サイズが直径３０ｍｍ～６０ｍｍの腫瘍には４．８ｍｌを、大きさが６０ｍｍを超える腫瘍には７．２ｍｌ注射したことが開示されている。
一方、基礎出願には、本願発明の「（ａ）０．０１～３．５％（ｗ／ｖ）の過酸化水素、及び（ｂ）０．１～１０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸又はその塩、を含む抗がん療法の増感剤」「の投与量が、腫瘍のサイズに応じて、
（２）腫瘍塊の最大径の長さが３．０ｃｍ以上６．０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、２．４ｍＬ以上６．０ｍＬ未満、
（３）腫瘍塊の最大径の長さが６．０ｃｍ以上１０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、３．６ｍＬ以上９．０ｍＬ未満（ただし、５ｍＬ以下を除く）、
及び
（４）腫瘍塊の最大径の長さが１０．０ｃｍ以上のサイズの腫瘍に対しては、３．６以上１５．０ｍＬ以下（ただし、５ｍＬ以下を除く）
から選択されること」については開示されていない。
そして、特に、基礎出願の「サイズが直径３０～６０ｍｍの腫瘍の場合、０．５％Ｈ２Ｏ２を含むヒアルロン酸ナトリウムゲルを４．８ｍＬ注射し、大きさが６０ｍｍを超える腫瘍には７．２ｍＬ注射」するという記載から、本願発明の上記（２）～（４）の投与量が設定されることは自明の事項でもない。
そうすると、本願発明は、基礎出願の明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内のものではないから、本願発明は、基礎出願に基づく優先権主張の効果を享受することはできない。
３ 請求人の主張について
（１）請求人の主張の概要
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請求人は令和５年１０月２６日提出の意見書において、次のとおり主張する。
基礎出願の明細書では、もともと６ｃｍ以上のサイズの腫瘍に対する増感剤の投与量を設定するという発明が明確に記載されており、実際の患者リクルートの結果（表Ｓ２）は、６ｃｍ以上の腫瘍を、１０ｃｍを境界にさらに２つの区分に分けることが、当業者の一般的な認識から妥当と考えられるものであることから、本願発明の増感剤の投与量について、腫瘍のサイズに応じて、（２）～（４）に区別されることについて、基礎出願において実質的に開示されていたものであり、本願発明の新規性・進歩性に関する判断の基準日は、優先日であるべきである。
（２）請求人の主張についての判断
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しかしながら、請求人の上記主張は、本願発明のとおり増感剤の投与量を（２）～（４）の３段階に分けることが、表Ｓ２に示された結果からみて妥当と考えられることを示すのみあって、表Ｓ２は、患者ごとの腫瘍サイズの推移を示すものにすぎないから、上記の３段階に分けるという具体的な技術思想が、基礎出願の明細書及び図面に記載されていた、又は、記載されていたに等しい自明な事項であることを示すものではない。
したがって、請求人の上記主張は採用できない。
４ 小括
以上のとおり、本願発明は、基礎出願に基づく優先権主張の効果を享受することはできないから、本願発明の新規性及び進歩性に関する判断の基準日は、国際出願日である２０２１年６月１４日と認める。
第５ 引用文献等の記載事項及び引用発明
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１ 引用文献１１に記載された事項及び引用発明１１について
上記第４のとおり、本願発明の新規性・進歩性に関する判断の基準日は２０２１年６月１４日であるから、引用文献１１（公開日：２０２０年６月２２日）は、本願出願前に公開された文献である。
（１）引用文献１１に記載された事項について
引用文献１１には、次の記載がある。原文は英文なので当審による和訳を示す（下線は当審による。）。
ア タイトル
「局所進行性乳がんにおける放射線療法と組み合わせた腫瘍内過酸化水素：第１相臨床試験からの結果」
イ 要約
「目的:過酸化水素(Ｈ２Ｏ２)は正常な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たすが、生理学的濃度を超えると酸化ストレスと細胞毒性を引き起こし、この性質は放射線療法(ＲＴ)と組み合わせた癌の治療に利用できる可能性がある。我々は、乳がん患者における新規併用療法としての腫瘍内Ｈ２Ｏ２＋外部光線放射線療法の安全性と忍容性を試験した最初の第１相試験と、考えられる作用機序を調査する探索的血漿マーカー分析について報告する。方法と材料：３ｃｍ以上の乳房腫瘍（外科的又は医学的に手術不能）患者１２名は、単一施設における非ランダム化研究において、乳房全体±局所領域リンパ節に対して、週２回、６回に分けて３６Ｇｙ（ｎ＝６）又は毎日、１８回に分けて４９．５Ｇｙ（ｎ＝６）の照射とともに、腫瘍内へのＨ２Ｏ２を受けた。薬剤の放出を遅らせ、局所的な不快感を最小限に抑えるために、投与前にＨ２Ｏ２は１％ヒアルロン酸ナトリウムゲル中に混合された（最終Ｈ２Ｏ２濃度は０．５％）。混合物は、週に２回、放射線療法の１時間前に、超音波ガイド下で腫瘍内に注射された。主要評価項目は、注射前及び注射後２４時間で患者が報告した最大腫瘍内疼痛強度であった。副次評価項目は、グレード３以上の皮膚毒性と超音波による腫瘍反応が含まれる。細胞死及び免疫マーカー分析のために、治療前、治療中、治療終了時に血液サンプルを採取した。結果:Ｈ２Ｏ２と放射線療法の遵守率は１００％であった。１２人の患者のうち５人が、注射後に中等度の痛み (有害事象に関する共通用語基準ｖ４．０２に基づくグレード２)を報告し、持続時間の中央値は６０分（四分位範囲、２０～１２０分）であった。皮膚毒性は放射線療法単独と同等であり、最終追跡調査時（中央値１２ヶ月）では患者１２人中１１人でベースラインと比較して部分的/完全な腫瘍反応が維持されていた。血液マーカー分析により、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－４、及びＭＩＰ－１ａと腫瘍反応との有意な関連が明らかになった。結論:放射線療法を併用した腫瘍内Ｈ２Ｏ２は、放射線療法単独と比較して追加の毒性がなく、良好な忍容性を示す。ランダム化第２相試験で有効性が確認されれば、このアプローチは、放射線療法単独では局所領域制御が不十分な多種のがんにおいて、費用対効果の高い放射線応答増強剤となる可能性を有する。」
ウ 第１０２１頁左欄第２段落１行～右欄第１段落１行
「製剤処方徐放性０．５％Ｈ２Ｏ２溶液は、０．４ｍＬの３％Ｈ２Ｏ２（Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（英国）から供給された２．０ｍｌの滅菌アンプル）と２．０ｍＬのＯＳＴＥＮＩＬ（ＡＡＨ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＵＫ）から提供された２．０ｍＬプレロードシリンジ中に２０ｍｇヒアルロン酸ナトリウム）を混合することによって作成され、後者は関節炎の関節内注射のために認可されている。低分子量の過酸化水素（３４ｇ／ｍｏｌ）がゲル中における薬物の迅速な平衡を保証する。」
エ 第１０２１頁右欄第２段落～第１０２２頁左欄第１段落
「放射線治療６人の患者は、４９．５Ｇｙを１８回に分けて、２．７５Ｇｙを毎日、６人は３６Ｇｙを６回に分けて、６Ｇｙを週２回、乳房局所領域リンパ節全体に照射を受けた。」
オ 第１０２２頁左欄第３段落～第１０２２頁右欄第１段落
「ヒアルロン酸ナトリウムゲル中のＨ２Ｏ２の腫瘍内注入経皮腫瘍内ＫＯＲＴＵＣ注射を、ＲＴの第２暦週から開始して週に２回投与した。各患者は合計４から６回（中央値＝５回）の注射を受け、回数がより少ない被検体は、６回の分割照射が施された。・・・サイズが３０から６０ｍｍの腫瘍の場合、ヒアルロン酸ナトリウムゲル中の０．５％Ｈ２Ｏ２がシリンジ２本 (４．８ｍＬ)各時点で注射された。サイズが６０ｍｍを超える腫瘍には シリンジ３本 (７．２ｍＬ) が必要であった。」
カ 第１０２４頁右欄最終段落～第１０２５頁左欄第１段落（第１０２４頁右欄下から４、３行目、第１０２５頁左欄１３、１４行目）
「結果患者の特徴・・・乳がんのサイズは（最大寸法）３０ｍｍから１６４ｍｍであった。」
キ 第１０２５頁左欄第２段落～右欄第１段落（第１０２５頁左欄下から３行目、１行目～右欄３行目）
「治療プロトコルの遵守とフォローアップ・・・間違ってＨ２Ｏ２の注入前に１回放射線療法を行った１例を除き、全ての患者は、処方されたＨ２Ｏ２注射後１～２時間以内に放射線療法を受けた。」
ク 第１０２６頁左欄第１段落
「セカンダリエンドポイント皮膚毒性と腫瘍溶解報告された最も高いグレードの皮膚毒性は、１２人の患者のうちの５人がグレード３、１２人の患者のうちの４人がグレード２、１２人の患者のうちの１人がグレード１、１２人の患者のうちの２人がグレード０であった（表２と図Ｅ１［ｉｖ］）。・・・治験において確認された急性放射線皮膚毒性は、皮膚上にがんが浸潤している被検体を含め、標準的な放射線療法単独から予測されるものと同程度であった。」
ケ 第１０２６頁表２
「［図：0001408429000002.jpg］」
コ 第１０２３頁図２Ｂ
「［図：0001408429000003.jpg］」
（２）引用発明１１について
上記（１）の記載によれば、引用文献１１には、０．５％の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）及びヒアルロン酸ナトリウムを含む溶液が記載され（上記（１）ウ）、当該溶液におけるヒアルロン酸ナトリウムの含有量は、計算すると約０．８３％となる。
具体的には、０．４ｍＬの３％Ｈ２Ｏ２と２．０ｍＬのＯＳＴＥＮＩＬ （ヒアルロン酸ナトリウムを２０ｍｇ含有）を混合しているので、２．４ｍＬ中にヒアルロン酸ナトリウムを２０ｍｇ含み、２０／２．４≒８．３（ｍｇ／ｍＬ）であり、質量対容積百分率（ｇ／１００ｍＬ）に換算すると、約０．８３％となる。
また、上記溶液は、放射線応答増強剤として用いられるものであるといえる（上記（１）イ）。
さらに、腫瘍への上記溶液の投与量は、３０～６０ｍｍのサイズの腫瘍に対しては４．８ｍＬ、６０ｍｍを超えるサイズの腫瘍に対しては７．２ｍＬである（上記（１）オ）。
そして、「乳がんのサイズ（最大寸法）」（上記（１）カ）との記載から、引用文献１１における腫瘍のサイズは、腫瘍の最大寸法の長さで表記されていると解される。
そうすると、引用文献１１には、次の発明が記載されていると認められる。
「０．５％の過酸化水素、及び、約０．８３％のヒアルロン酸ナトリウムを含む放射線応答増強剤であって、腫瘍への前記放射線応答増強剤の投与量は、腫瘍の最大寸法で表されるサイズについて、・３０～６０ｍｍのサイズの腫瘍に対しては４．８ｍＬ、・６０ｍｍを超えるサイズの腫瘍に対しては７．２ｍＬである、前記放射線応答増強剤。」（以下「引用発明１１」という。）
２ 引用文献１に記載された事項及び引用発明１について
（１）引用文献１に記載された事項について
引用文献１には、次の記載がある（下線は当審による。）。
ア 特許請求の範囲（請求項１、４～６及び２１）
「［１］（ａ）過酸化水素、および（ｂ）ヒアルロン酸またはその塩を組み合わせてなる放射線または抗がん化学療法増感剤。・・・［４］注入剤の形態を有するか、または注入剤として用いられる、請求項１に記載の放射線または抗がん化学療法増感剤。［５］最終製剤中の過酸化水素の含有量が０．０１～３．５重量％である、請求項１に記載する放射線または抗がん化学療法増感剤。［６］最終製剤中のヒアルロン酸またはその塩の含有量が０．１～１０重量％である、請求項１に記載する放射線または抗がん化学療法増感剤。・・・［２１］（ａ）過酸化水素に、（ｂ）ヒアルロン酸またはその塩を組み合わせることを特徴とする、放射線または抗がん化学療法増感剤の腫瘍患部に対する疼痛の緩和方法。」
イ 段落［０００９］
「［０００９］上記課題を解決するために鋭意検討を行っていたところ、過酸化水素にヒアルロン酸またはその塩を併用することで過酸化水素の皮膚への刺激性のみならず、粘膜や組織に対する刺激性をも軽減することができることを見出し、さらに過酸化水素にヒアルロン酸またはその塩を併用することにより、過酸化水素の不安定で酸素を放出しやすい性質が抑えられ、さらに体内に注入した場合でも抗酸化酵素の働きによる急速な分解が有意に抑制されて、より安全にしかも効果的に放射線増感効果および抗がん化学療法増感効果が発揮できることを見出した。」
ウ 段落［００７１］
「［００７１］また、本発明の増感剤が液状またはゲル状の注入剤である場合、放射線照射時に放射線照射する腫瘍患部に、注射器などを用いてそのまま注入するか、または血管造影のカテーテルを介して注入する方法を挙げることができる。またこの場合、抗がん剤投与時（前後または同時）に、対象とする腫瘍患部に、注射器などを用いてそのまま注入するか、または血管造影のカテーテルを介して注入することもできる。注入は、具体的には超音波検査でのガイド下にて増感剤の組織への浸透状況を確認しながら、注射器などで２１ゲージ程度の注射針を用いて行なうことが好ましい。この場合、超音波ガイドで注入針の深さや方向を変えることにより、増感剤を組織に広くいきわたらすことができる。なお、増感剤の腫瘍患部への投与量は、対象とする腫瘍の大きさや投与方法によって異なるが、例えば腫瘍患部に注入する場合は、通常１回投与量（注入量）として約１～５ｍｌ程度、好ましくは３ｍｌ程度を挙げることができる。」
エ 段落［００７６］
「［００７６］本発明の放射線増感剤を用いた放射線治療は、本発明の放射線増感剤を放射線照射する腫瘍患部に適用した後、当該患部に、好ましくはリニア・アクセラレータを用いてエックス線照射もしくは電子線照射を行うことによって実施することができる。ここでエックス線照射の条件は、腫瘍の進行度や大きさなどによって異なるが、通常１回線量１．５～３Ｇｙ，好ましくは２Ｇｙ程度の照射を、週に２～５回、好ましくは週４～５回 程度、１～５週間にわたって行う方法を挙げることができる。総線量としては２０～７０Ｇｙ，好ましくは４０～７０Ｇｙ程度、より好ましくは５０～６０Ｇｙ程度を挙げることができる。また電子線照射の条件は、やはり腫瘍の進行度や大きさなどによって異なるが、通常１回線量２～５Ｇｙ、好ましくは４Ｇｙ程度の照射を、週１～５回、好ましくは週２～３回程度、１～５週間にわたって行う方法を挙げることができる。総線量としては３０～７０Ｇｙ、好ましくは４０～６０Ｇｙ程度を挙げることができる。」
オ 段落［００８０］
「［００８０］処方例１ヒアルロン酸ナトリウム濃度１％のヒアルロン酸製剤（商品名「アルツ ディスポ」、生化学工業（株）製）〔１シリンジ（２．５ｍｌ）中にヒアルロン酸ナトリウム２５ｍｇ含有。その他、Ｌ－メチオニン２．５ｍｇ、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、等張化剤を含む。無色透明の粘ちょう水性液、ｐＨ６．８～７．８、浸透圧比１．０～１．２（生理食塩水に対する比）、重量平均分子量６０万～１２０万〕１シリンジ中（２．５ｍｌ）に、使用直前に、約３％の過酸化水素水を０．５ｍｌ添加してよく混和して、本発明の放射線増感剤または抗がん化学療法増感剤を作成した。これらの増感剤のヒアルロン酸ナトリウムの濃度は０．８３％、過酸化水素の濃度は約０．５％となる。以下の実施例では、当該製剤を使用した。」
カ 段落［００９１］～［００９２」
「［００９１］実施例２手術不能の再発の悪性線維性組織球腫（右大腿部皮下の３ｃｍ大の腫瘍）の症例に対して、処方例１の方法に従って調製した放射線増感剤を用いて、リニアー・アクセラレータによる電子線照射を行った（増感放射線療法）。並行してパワードプラ超音波を用いて腫瘍内の血流信号を測定し、放射線治療効果を評価した。結果を図２に示す。［００９２］上記悪性線維性組織球腫に対して、１回線量４Ｇｙによる放射線照射を、週３回 ２週間にわたって（計６回、総線量２４Ｇｙ）行った時点では、腫瘍内に豊富な血流信号が観察され、放射線治療効果は乏しいことがわかった（図Ａ：Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ＭＦＨ ２４Ｇｙ）。そこで、腫瘍内に放射線増感剤を３ｍｌ注入し、放射線照射を行った。腫瘍内に放射線増感剤を注入して放射線照射を継続したところ、総線量３６Ｇｙの時点で腫瘍内の血流信号はかなり減少していることが認められた（図Ｂ：３６Ｇｙ）。そこで、さらに腫瘍内に放射線増感剤を注入（３ｍｌ）して放射線照射を行ったところ、４８Ｇｙの放射線治療終了時には腫瘍内の血流はさらに減少した（図Ｃ：４８Ｇｙ）。４８Ｇｙの放射線治療終了１週間後には腫瘍内の血流信号はほとんどみられず（図Ｄ：１ｗｅｅｋ ａｆｔｅｒ ４８Ｇｙ）、 本発明による増感放射線療法によって腫瘍は壊死におちいったことがわかる。」
（２）引用発明１について
上記（１）の記載によれば、引用文献１には「（ａ）過酸化水素、および（ｂ）ヒアルロン酸またはその塩を組み合わせてなる放射線または抗がん化学療法増感剤。」（上記（１）ア）が記載され、実施例２においては、２．５ｍｌ中にヒアルロン酸ナトリウムを２５ｍｇ含有するヒアルロン酸製剤と約３％の過酸化水素水を０．５ｍｌ混和して製造したものであり、「質量対容積百分率（％（ｗ／ｖ）」として計算すると、０．８３％（ｗ／ｖ）（＝２５ｍｇ／３．０ｍｌ）となる「ヒアルロン酸ナトリウムの濃度は０．８３％、過酸化水素の濃度は約０．５％」の放射線増感剤を、３ｃｍ大の腫瘍に３ｍｌ注入し放射線照射をしたところ、腫瘍は壊死したことが記載されている（上記（１）オ及びカ）。
そうすると、引用文献１には、次の発明が記載されていると認められる。
「約０．５％の過酸化水素、０．８３％のヒアルロン酸ナトリウムを含む放射線増感剤であって、３ｃｍ大の腫瘍に前記増感剤を３ｍｌ注入する、増感剤。」（以下「引用発明１」という。）
３ 引用文献１２に記載された事項について
（１）引用文献１２には、次の記載がある。原文は英文なので当審による和訳を示す。
ア 第３０頁右欄第１０行目～２２行目
「３～６ｍｌのＫＯＲＴＵＣ ＩＩ（０．８３％ｗ／ｖヒアルロン酸ナトリウムと０．５％ｗ／ｖ過酸化水素溶液からなる）の注射を６回目の放射線照射時に開始し、週２回（月曜日と木曜日）実施した。・・・放射線増感剤の注入量は腫瘍の大きさに応じて調整し、総注入数は５～６回であった。ＫＯＲＴＵＣ ＩＩの患者データと治療効果を表１に示す。」
イ 第３１頁表１
「［図：0001408429000004.jpg］」
（２）上記（１）の記載から、引用文献１２には、７．０～５４．０ｍｍのサイズの腫瘍に対し、０．８３％ｗ／ｖヒアルロン酸ナトリウムと０．５％ｗ／ｖの過酸化水素溶液からなる放射線増感剤を、腫瘍の大きさに応じて３～６ｍｌ注射したことが記載されている。
（３）上記（１）アの記載によれば、放射線増感剤の注入量を腫瘍の大きさに応じて調整することは、本願出願日当時における技術常識であったといえる。
４ 引用文献１３に記載された事項について
（１）引用文献１３には、次の記載がある。原文は英文なので当審による和訳を示す（下線は当審による。）。
ア 第５５４頁右欄第６段落
「放射線増感剤の腫瘍内注射この薬剤は、注射に安全な０．５％過酸化水素と０．８３％ヒアルロン酸ナトリウムで構成されており、局所組織の刺激を回避しながら、腫瘍内注射後２４時間以上腫瘍組織内の酸素濃度を効果的に維持する(10)。生存がん細胞が微小血管に移動するのを避けるために、放射線療法の２週目に薬剤の注射を開始した。放射線療法を実施するそれぞれ直前に、超音波ガイド下で週に２回、最大６ｍｌを腫瘍組織内に注射した。」
イ 第５５６頁右欄第２段落～第５５７頁左欄第１段落
「症例２．ＫＯＲＴＵＣ ＩＩで治療を受けた腎細胞癌の右腋窩転移のある７０歳の男性（図４）。治療前、右腋窩部に長径１０ｃｍを超える巨大な転移リンパ節が認められた（Ａ）。ＫＯＲＴＵＣ ＩＩ治療から６か月後、腫瘍が完全に消失し、ｃＣＲ（臨床完全奏効）と評価された（Ｄ）。」
ウ 第５５７頁左欄第３段落
「症例４．局所進行顔面皮膚がん（ＳＣＣ）を患っている７４歳の男性（図６）のＫＯＲＴＵＣ ＩＩ前（Ａ）とＫＯＲＴＵＣ ＩＩ １か月後（Ｂ）。当初直径１０ｃｍ以上あった巨大腫瘍は治療前のサイズに比べて９０％以上の顕著な縮小を示し、ｃＰＲと評価された。」
（２）引用文献１３の記載事項について
上記（１）の記載から、引用文献１３には、０．５％の過酸化水素と０．８３％のヒアルロン酸ナトリウムからなる放射線増感剤を、腫瘍組織に最大６ｍｌ注射し、症例には、当初直径１０ｃｍ以上あった巨大腫瘍が含まれていたことが記載されている。
５ 引用文献１４に記載された事項について
（１）引用文献１４には、次の記載がある（下線は当審による。）。
「［００１５］式（１）の化合物の投与と放射線治療とを併用すれば、放射線治療単独の場合に比べて放射線による癌治療効果が顕著に増強される。従って、式（１）の化合物は、放射線治療増強剤として有用である。また、放射線治療効果が増強される結果、より少ない放射線量で十分な癌治療効果が得られるので、式（１）の化合物は癌治療における放射線量低減剤としても作用する。さらに、従来は、高用量の放射線治療を継続すると、血液毒性、消化器毒性、食欲不振、倦怠感、体重減少等の副作用が生じるため長期治療ができないケースがあるが、式（１）の化合物と放射線療法とを併用すれば、放射線量が低減でき、副作用も軽減できるため、より長期の放射線治療が可能となり、結果として癌治療効果が向上する。また、放射線治療を施した場合、放射線を照射した部位の皮膚が強い皮膚炎を呈し、発赤、乾燥、皮膚剥離、水疱、びらん等の皮膚障害を生じ、後に色素沈着や関節の拘縮・手足のむくみ等がおこることがあるが、式（１）の化合物を併用することにより、放射線による皮膚の副作用を予防又は軽減することが可能となる。従って、式（１）の化合物は、放射線による副作用予防又は軽減剤、特に、放射線による皮膚の副作用予防又は軽減剤としても有用である。」
（２）上記（１）の記載によれば、放射線治療増強剤との併用によって放射線治療効果を増強できれば、より少ない放射線で十分な癌治療効果を得ることができ、それによって癌治療における放射線量を低減できることで、放射線によって生じる皮膚炎等の副作用を予防又は軽減しうることは、本願出願日当時における技術常識であったといえる。
６ 文献Ａに記載された事項について
（１）文献Ａには、次の記載がある（下線は当審による。）。
ア 小川先生のコメント（２つ目）
「コータックとは「Ｋｏｃｈｉ Ｏｘｙｄｏｌ－Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ：高知大学発のオキシドールによる増感作用を利用した切除不能ながんに対する放射線治療法」の略で、さまざまな固形がん（血液のがん以外の乳がんや肺がん、大腸がんなど、臓器やさまざまな組織などで塊をつくるがんのこと）に効果を発揮する「増感放射線療法」です。がん細胞は、正常細胞と違いあまり酸素を必要とせずに増殖することなどから、がん組織とその周囲は低酸素状態になることが知られています。また、放射線からがんを守る働きをする抗酸化酵素（ペルオキシダーゼ）が増加します。この低酸素状態と酵素の働きにより、放射線治療の効果は３分の１程度まで低下してしまいます。そこで私は抗酸化酵素の働きを抑え、腫瘍組織の低酸素状態を改善する方法を模索し続け、消毒液として使われるオキシドールが抗酸化酵素を失活させることを発見したのです。さらに、その効果を持続させると同時に、オキシドールの注射の痛みを和らげるにはヒアルロン酸を混ぜると効果的であることも、研究の過程でわかりました。この増感剤「オキシドール＋ヒアルロン酸」を腫瘍に注射すると、抗酸化酵素を分解し酸素が発生するため、放射線治療の本来の力を発揮することができるのです。この放射線増感剤と、それを併用した放射線治療のことを「ＫＯＲＴＵＣ（コータック）」と呼んでいます。」
イ 小川先生のコメント（３つ目）
「コータックによる治療の症例は、私自身が行ったものと、柏原先生の東京放射線クリニックをはじめ全国の医療機関で行われたものを含め、これまでに１，０００例を超えています。中にはリンパ節転移した局所進行乳がんや、直径１５センチに達した乳がんの症例、骨に転移した末期の巨大な大腸がんを治療した例もあり、特に大きい腫瘍や放射線治療抵抗性（放射線治療が効きにくい）のがんに効果が期待できます。」
ウ 柏原先生のコメント（２つ目）
「私のクリニックでは主に高精度放射線治療を行っていますが、放射線治療のみでは難しい大きながんに対しては、増感剤を併用するコータックも選択肢としてご提案しています。コータックはまだ公的保険の適用になっていない治療ですが、当クリニックでもこれまでに１００例以上の方に治療を実施しています。小川先生のお話にもありましたが、大きながんや放射線が効きにくいがんに対して効果が期待でき、当クリニックでは特に乳がんの方に対して治療を行うケースが多いです。コータック治療では、通常の放射線治療（照射）前に増感剤を注射し、放射線の感受性を高めた後で照射を行います。放射線治療は通院で毎日照射を行いますが、コータックは毎回注射するわけではなく、治療経過に合わせて数回注射する場合が多いです。注射の本数や量などは、がんの大きさや治療経過により異なります。」
（２）上記（１）の記載によれば、オキシドール（過酸化水素）を含む放射線増感剤を腫瘍に注射する量が、腫瘍の大きさによって異なること（上記（１）ウ）、及び、直径１５センチ程度の大きな腫瘍に対しても当該放射線増感剤を適用すること（上記（１）イ）は、本願出願日当時における技術常識であったといえる。
第６ 当審の判断
１ 引用文献１１に基づく新規性・進歩性の判断
（１）対比
本願発明と引用発明１１との対比を行う。
引用発明１１の「放射線応答増強剤」、「ヒアルロン酸ナトリウム」、「腫瘍の最大寸法で表されるサイズ」は、本願発明の「抗がん療法の増感剤」、「ヒアルロン酸又はその塩」、「腫瘍塊の最大径の長さ」に、それぞれ相当する。
また、引用発明１１の「％」は、ヒアルロン酸ナトリウムの含有量が質量対容積百分率（上記第５の１（２））で表されていることから、過酸化水素の含有量についても質量対容積百分率で表されているものと解されるところ、本願発明の「％（ｗ／ｖ）」も質量対容積百分率を意味するものであるから、引用発明１１の「％」は本願発明の「％（ｗ／ｖ）」に相当する。
したがって、引用発明１１の「０．５％の過酸化水素、０．８３％のヒアルロン酸ナトリウムを含む」は、本願発明の「０．０１～３．５％（ｗ／ｖ）の過酸化水素、及び（ｂ）０．１～１０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸又はその塩、を含む」に相当する。
そして、本願発明と引用発明１１とは、増感剤の投与量が、腫瘍塊の最大径の長さで特定される腫瘍のサイズに応じて選択される点において、共通する。
そうすると、本願発明と引用発明１１とは以下の点で一致し、以下の点で一応相違する。
＜一致点＞
「（ａ）０．０１～３．５％（ｗ／ｖ）の過酸化水素、及び（ｂ）０．１～１０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸又はその塩、を含む抗がん療法の増感剤であって、腫瘍への前記増感剤の投与量が、腫瘍のサイズに応じて、選択される、前記増感剤。」
＜相違点ア＞
腫瘍のサイズに応じた腫瘍への増感剤の投与量について、本願発明は、
「（２）腫瘍塊の最大径の長さが３．０ｃｍ以上６．０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、２．４ｍＬ以上６．０ｍＬ未満、（３）腫瘍塊の最大径の長さが６．０ｃｍ以上１０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、３．６ｍＬ以上９．０ｍＬ未満（ただし、５ｍＬ以下を除く）、及び（４）腫瘍塊の最大径の長さが１０．０ｃｍ以上のサイズの腫瘍に対しては、３．６以上１５．０ｍＬ以下（ただし、５ｍＬ以下を除く）」と特定するのに対し、
引用発明１１は、
「・３０～６０ｍｍのサイズの腫瘍に対しては４．８ｍＬ、・６０ｍｍを超えるサイズの腫瘍に対しては７．２ｍＬ」と特定する点。
＜相違点イ＞
本願発明は、「抗がん作用に加えて、疼痛低減作用、皮膚毒性低減作用、または疼痛低減作用と皮膚毒性低減作用の両方の作用を有する」と特定するのに対し、引用発明１１は、対応する作用について特定していない点。
（２）判断
ア 相違点アについて
（ア）引用発明１１における「３０～６０ｍｍのサイズの腫瘍に対しては４．８ｍＬ」は、本願発明の「（２）３．０ｃｍ以上６．０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、２．４ｍＬ以上６．０ｍＬ未満」（当審注：「腫瘍塊の最大径の長さが」を省略して記載することがある。以下同様。）に相当する。
（イ）引用発明１１の「６０ｍｍを超えるサイズの腫瘍に対しては７．２ｍＬ」は、上記第５の１（１）カのとおり、具体的には、６０ｍｍを超え１６４ｍｍのサイズの腫瘍に対して７．２ｍＬを投与したことを意味する。
本願発明は、「（３）６．０ｃｍ以上１０．０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、３．６ｍＬ以上９．０ｍＬ未満（ただし、５ｍＬ以下を除く）」及び「（４）１０．０ｃｍ以上のサイズの腫瘍に対しては、３．６ｍＬ以上１５．０ｍＬ以下（ただし、５ｍＬ以下を除く）」と２段階に分けているものの、（３）と（４）のいずれのサイズ（６．０ｃｍ以上１０．０ｃｍ未満、及び、１０．０ｃｍ以上）の腫瘍にも、「３．６ｍＬ以上９．０ｍＬ未満（ただし、５ｍＬ以下を除く）」を共通して投与する態様を包含するものである。
そうすると、引用発明１１において、具体的に、６０ｍｍを超え１６４ｍｍのサイズの腫瘍に対して７．２ｍＬを投与したことは、本願発明の６．０ｃｍ以上１０．０ｃｍ未満及び１０．０ｃｍ以上のサイズの腫瘍に対して「３．６ｍＬ以上９．０ｍＬ未満（ただし、５ｍＬ以下を除く）」を投与すること、すなわち、本願発明の（３）及び（４）に、実質的に相当するといえる。
（ウ）したがって、相違点アは、実質的な相違点ではない。
（エ）仮に、引用発明１１の「６０ｍｍを超えるサイズの腫瘍に対しては７．２ｍＬ」が、１００ｍｍ（１０．０ｃｍ）を境界としておらず、本願発明の（３）及び（４）のように分けるものではないことから、相違点アが実質的な相違点であるとした場合について、検討する。
本願出願日当時、過酸化水素を含む放射線増感剤を腫瘍に注射する量が、腫瘍の大きさによって異なることは、技術常識となっていたのであるから（上記第５の４（３）及び６（２））、引用文献１１に記載された１６４ｍｍのように１０ｃｍを超える非常に大きいサイズの腫瘍については、１本あたり２．４ｍＬのシリンジで（上記第５の１（１）オに記載（シリンジ２本で４．８ｍＬなので、１本は２．４ｍＬである。））、７．２ｍＬ（３本分）よりも多い９．６ｍＬ（４本分）程度を投与することは、当業者が適宜なし得た事項であるといえる。
そうすると、引用発明１１において、３０～６０ｍｍのサイズの腫瘍には４．８ｍＬ、６０ｍｍを超えるサイズの腫瘍には７．２ｍＬを投与し、特に、１６４ｍｍのように１０ｃｍを超える大きなサイズの腫瘍については９．６ｍＬ程度を投与することとし、相違点アに係る本願発明の（２）～（４）の３段階の投与量を設定することは、当業者が容易に想到することができたことである。
イ 相違点イについて
（ア）本願発明の「抗がん作用に加えて、疼痛低減作用、皮膚毒性低減作用、または疼痛低減作用と皮膚毒性低減作用の両方の作用を有する」ことについて、本願明細書【００５４】には、次の事項が記載されている。
（ｉ）本発明の増感剤は、もともと抗がん療法の抗がん作用を増強させるために開発されたものであり、抗がん作用を有することは知られていたこと、
（ｉｉ）本発明の増感剤は、腫瘍細胞塊のサイズを大きく減少させるため、結果として腫瘍細胞塊により発生する疼痛を低減する作用が得られること、
（ｉｉｉ）本発明の増感剤を使用することにより、放射線線量を低減することができ、放射線照射により発生する皮膚毒性を低減する作用が得られること
上記（ｉ）～（ｉｉｉ）の作用は、本願発明に特有の作用ではなく放射線増感剤が一般に有する作用を説明するものと解される。
そして、放射線応答増強剤との併用によって放射線治療効果を増強できれば、より少ない放射線で十分な癌治療効果を得ることができ、それによって、癌治療における放射線量を低減でき、放射線によって生じる皮膚炎等の副作用を予防又は軽減しうることは、本願出願日当時の技術常識となっていた（上記第５の５（２））。
そうすると、引用発明１１の放射線応答増強剤は、より少ない放射線で十分な癌治療効果を得ることができ（「抗がん作用」に相当する。）、放射線によって生じる皮膚炎等の副作用を予防又は軽減し得る（「皮膚毒性低減作用」に相当する。）ものであり、相違点イに係る本願発明の構成を有することは、当業者において自明な事項であるといえる。
したがって、相違点イは、実質的な相違点とはいえない。
（イ）仮に、相違点イが、実質的な相違点であるとしても、引用発明１１の放射線応答増強剤が、その放射線応答増強剤としての性質を発揮することにより、抗がん作用及び皮膚毒性低減作用を有し、加えて、腫瘍を小さくすることにより腫瘍により発生する疼痛を低減する作用を有し、相違点イに係る本願発明の構成を有することは、当業者が容易に想到し得たことにすぎない。
ウ 本願発明の効果について
（ア）本願明細書の実施例においては、０．４ｍｌの３％Ｈ２Ｏ２と２．０ｍｌのＯＳＴＥＮＩＬ（ヒアルロン酸ナトリウムを２０ｍｇ含有）を混合することによって得られた、０．５％のＨ２Ｏ２を含有する２．４ｍｌのシリンジを用意し、１３人の局所進行又は再発乳がんの被検体（表１）に対し、サイズが直径３０から６０ｍｍの腫瘍の場合、２本のシリンジ（４．８ｍｌ）を注射し、大きさが６０ｍｍを超える腫瘍には３本のシリンジ（７．２ｍｌ）が必要であり、Ｈ２Ｏ２注射後１－２時間以内に放射線（ＲＴ）を照射した臨床試験の手法、各Ｈ２Ｏ２注射の前と２４時間後の疼痛スコアとＲＴ急性皮膚毒性スコアの結果（表２）、及び、治療後３，６，９，１２ヶ月目の腫瘍の反応の結果（表５）が記載されている。
（イ）上記の実施例においては、サイズが直径３０から６０ｍｍの腫瘍の場合は４．８ｍｌ（本願発明の「（２）」に対応する。）、大きさが６０ｍｍを超える腫瘍には７．２ｍｌ（本願発明の「（３）及び（４）」に対応する。）と、腫瘍のサイズを２段階に区分して、腫瘍のサイズが大きい方には増感剤の投与量を増やしたことが記載されているものの、（２）～（４）の３段階の投与区分を設定することで、当業者が予測できない格別顕著な効果を奏したことは示されていない。
したがって、本願発明が相違点アに係る構成を有することにより、当業者が予測できない格別顕著な効果を奏するとはいえない。
（ウ）また、上記（ア）の本願明細書の実施例の臨床試験の手法及びその結果は、引用文献１１に記載されたものと実質同じものであるから、本願発明が、抗がん作用、疼痛低減作用及び皮膚毒性低減作用（相違点イに係る構成）に関し、引用発明１１よりも優れていることが示されているものでもない。
（エ）そうすると、本願発明は、引用発明１１及び引用文献１１の記載事項から当業者が予測できない格別顕著な効果を奏するものではない。
（３）請求人の主張について
請求人は、令和５年１０月２６日提出の意見書において、引用文献１１を主引例とする拒絶理由については、本願発明に関して、基礎出願に基づく優先日が認められるべきであることを前提として、本願発明の新規性及び進歩性は否定されない旨を主張する。
しかしながら、上記第４のとおり、本件発明は、基礎出願に基づく優先権主張の効果を享受することはできないから、請求人の上記主張は、その前提において誤りがある。
したがって、請求人の上記主張は採用できない。
（４）小括
したがって、本願発明は引用文献１１に記載された発明であるか、引用発明１１、並びに、引用文献１１に記載された事項、本願出願日における技術常識（引用文献１２及び１４、文献Ａ）に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
２ 引用文献１に基づく進歩性の判断
（１）対比
本願発明と引用発明１との対比を行う。
引用発明１の「放射線増感剤」、「ヒアルロン酸ナトリウム」は、本願発明の「抗がん療法の増感剤」、「ヒアルロン酸又はその塩」に、それぞれ相当する。
また、引用発明１の「０．８３％のヒアルロン酸ナトリウム」は、本願発明の「（ｂ）０．１～１０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸又はその塩」に相当する。
そして、引用発明１の「約０．５％の過酸化水素」は、引用発明１のヒアルロン酸ナトリウムの含有量が質量対容積百分率で表されていることから、過酸化水素の含有量についても質量対容積百分率で表されているものと解されるところ、本願発明の「％（ｗ／ｖ）」も質量対容積百分率を意味するものであるから、本願発明の「０．０１～３．５％（ｗ／ｖ）の過酸化水素」に相当する。
そうすると、本願発明と引用発明１とは以下の点で一致し、以下の点で一応相違する。
＜一致点＞
「（ａ）０．０１～３．５％（ｗ／ｖ）の過酸化水素、及び（ｂ）０．１～１０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸又はその塩、を含む抗がん療法の増感剤。」
＜相違点ア＞
本願発明は、
「（２）腫瘍塊の最大径の長さが３．０ｃｍ以上６．０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、２．４ｍＬ以上６．０ｍＬ未満、（３）腫瘍塊の最大径の長さが６．０ｃｍ以上１０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、３．６ｍＬ以上９．０ｍＬ未満（ただし、５ｍＬ以下を除く）、及び（４）腫瘍塊の最大径の長さが１０．０ｃｍ以上のサイズの腫瘍に対しては、３．６以上１５．０ｍＬ以下（ただし、５ｍＬ以下を除く）」と特定するのに対し、
引用発明１は、「３ｃｍ大の腫瘍に前記増感剤を３ｍｌ注入する」と特定する点。
＜相違点イ＞
本願発明は、「抗がん作用に加えて、疼痛低減作用、皮膚毒性低減作用、または疼痛低減作用と皮膚毒性低減作用の両方の作用を有する」と特定するのに対し、引用発明１は、対応する作用について特定していない点。
（２）判断
ア 相違点アについて
（ア）引用発明１の「３ｃｍ大の腫瘍に前記増感剤を３ｍｌ」は、「３ｃｍ大」が腫瘍の最大径の長さであるかが正確には不明であるものの、一般に、固形腫瘍は略球形であることを考慮すると、本願発明の「（２）腫瘍塊の最大径の長さが３．０ｃｍ以上６．０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、２．４ｍＬ以上６．０ｍＬ未満」に実質的に相当するといえる。
そこで、引用発明１に接した当業者が、更に（３）及び（４）の腫瘍サイズに応じた増感剤の投与量を設定することが容易であったかについて検討する。
（イ）引用文献１２には、７．０～５４．０ｍｍのサイズの腫瘍に対し、０．８３％ｗ／ｖヒアルロン酸ナトリウムと０．５％ｗ／ｖの過酸化水素溶液を３～６ｍｌを注射したことが記載されている（上記第５の３（２））。
また、引用文献１３には、０．５％の過酸化水素と０．８３％のヒアルロン酸ナトリウムからなる放射線増感剤を、最大６ｍｌ腫瘍組織に注射し、症例には、当初直径１０ｃｍ以上あった巨大腫瘍が含まれていたことが記載されている（上記第５の４（２））。
引用文献１２に記載された過酸化水素溶液及び引用文献１３に記載された放射線増感剤は、引用発明１の増感剤と、組成が同じものであるから、引用発明１の増感剤を、５４．０ｍｍ（５．４ｃｍ）から１０ｃｍ前後のサイズの腫瘍に対して、６ｍｌ程度投与し、本願発明の「（３）腫瘍塊の最大径の長さが６．０ｃｍ以上１０．０ｃｍ未満のサイズの前記腫瘍に対しては、３．６ｍＬ以上９．０ｍＬ未満（ただし、５ｍＬ以下を除く）」及び「（４）腫瘍塊の最大径の長さが１０．０ｃｍ以上のサイズの腫瘍に対しては、３．６以上１５．０ｍＬ以下（ただし、５ｍＬ以下を除く）」と同程度の投与量とすることは、当業者が容易に想到することができたものといえる。
そして、引用文献１において、「腫瘍患部に注入する場合、通常１回投与量（注入量）として約１～５ｍｌ程度」（上記第５の２（１）ウ）と記載されていることは、引用発明１の増感剤を、５ｍｌを超える投与量で用いることの阻害要因となるとはいえない。
（ウ）また、本願出願日当時、過酸化水素を含む放射線増感剤を腫瘍に注射する量が、腫瘍の大きさによって異なること（上記第５の４（３）及び６（２））、及び、１５ｃｍ程度の大きな腫瘍に対して上記放射線増感剤を注射することは（上記第５の６（２））、技術常識となっていた。
そうすると、１５ｃｍ程度の大きな腫瘍に対しては、１本あたり３ｍｌのシリンジで（上記第５の２（２）オに記載）、２本分（６ｍｌ）又は３本分（９ｍｌ）程度の放射線増感剤を投与し、「（４）腫瘍塊の最大径の長さが１０．０ｃｍ以上のサイズの腫瘍に対しては、３．６以上１５．０ｍＬ以下（ただし、５ｍＬ以下を除く）」と同程度の投与量とすることも、当業者が容易に想到することができたものといえる。
（エ）そうすると、引用発明１の放射線増感剤を、腫瘍のサイズに応じて投与量を多くし、本願発明（２）～（４）の３段階の投与量とすることは、当業者が容易に想到することができたものである。
イ 相違点イについて
放射線増感剤との併用によって放射線治療効果を増強できれば、より少ない放射線で十分な癌治療効果を得ることができ、それによって癌治療における放射線量を低減でき、放射線によって生じる皮膚炎等の副作用を予防又は軽減しうることは、本願出願日当時の技術常識となっていた（上記第５の５（２））。
そうすると、引用発明１の放射線増感剤が、より少ない放射線で十分な癌治療効果を得ることができ（「抗がん作用」に相当する。）、及び、放射線によって生じる皮膚炎等の副作用を予防又は軽減し得る（「皮膚毒性低減作用」に相当する。）ものであり、引用発明１の放射線増感剤が、相違点イに係る本願発明の構成を有することは、当業者において自明な事項であるといえる。
したがって、相違点イは、実質的な相違点ではないか、又は、当業者が容易に想到することができたものである。
ウ 本願発明の効果について
上記１（２）ウで説示したとおり、本願明細書の実施例に示された結果を考慮しても、本願発明は、当業者が予測できない顕著な効果を奏することが具体的に示されているとはいえない。
（３）請求人の主張について
請求人は、令和５年１０月２６日提出の意見書において、次の(ア）～（ウ）を主張する。
ア 請求人の主張の概要
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（ア）引用文献１においては、優先日当時の当業者により想定されていた３～６ｃｍの腫瘍へ投与するための、単一の投与量の例示のみを記載しているにすぎず、最大径が６ｃｍ以上の腫瘍が、本願発明の増感剤の適用対象として存在し得ることは知られていなかった。
（イ）本願発明は、特に最大径が６ｃｍ以上の腫瘍と増感剤の投与量との紐付けは、本願明細書の表５の情報を参照することよって、初めて可能となったものであるから、引用文献１の記載を参照したとしても、本願発明において明らかにされた腫瘍サイズと投与量との関係性に関して、到底想到できないものであった。
（ウ）本願発明において、腫瘍のサイズに応じて（２）～（４）に区分けして投与量を定めたことにより、少なくとも最大径が６ｃｍ以上の腫瘍に対しては得られる効果が全て予測できない効果となっている。
イ 請求人の主張についての判断
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（ア）上記主張（ア）について
過酸化水素を含む放射線増感剤の治療対象として、引用文献１３には「１０ｃｍ超」の腫瘍、文献Ａには「直径１５センチ」に達した乳がんが記載されていることから（上記第５の６（１）イ）、「最大径が６ｃｍ以上の腫瘍が、本願発明の増感剤の適用対象として存在し得ることは知られていなかった」との請求人の主張（ア）は採用できない。
（イ）上記主張（イ）について
本願明細書の表５に記載された、本願発明の増感剤７．２ｍＬを投与した最大径が６ｃｍ以上の患者のデータをみると、最大径６４ｍｍの腫瘍（１１番の被検体。本願発明の（３）に相当する。）は、１２ヶ月後には最大径は２５ｍｍと小さくなっており、最大径１６４ｍｍの腫瘍（１２番の被検体。本願発明の（４）に相当する。）は、治療終了後２ヶ月以内に死亡したことが示されている。
しかしながら、上記（ア）に説示したように、表５に記載された最大径６４ｍｍや１６４ｍｍ程度の腫瘍は、本願出願日（又は優先日）前から投与対象とされていたものと解されることから、「特に最大径が６ｃｍ以上の腫瘍と増感剤の投与量との紐付けは、本願明細書の表５の情報を参照することよって、初めて可能となった」との請求人の主張（イ）は採用できない。
（ウ）上記主張（ウ）について
上記１（２）ウに説示したように、本願明細書の実施例によれば、本願発明が、腫瘍のサイズに応じて（２）～（４）の３段階に区分して投与量を定めたこと（相違点ア）により、当業者が予測できない格別顕著な効果を奏するとはいえない。
したがって、請求人の上記主張（ウ）は採用できない。
（エ）まとめ
よって、請求人の上記主張（ア）～（ウ）はいずれも採用することはできない。
（４）小括
したがって、本願発明は、引用発明１、並びに、引用文献１、１２、１３に記載された事項及び技術常識（引用文献１２及び１４、文献Ａ）に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
第７ むすび
以上のとおりであるから、本願の請求項１に係る発明は、引用文献１１に記載された発明であり、特許法第２９条第１項第３号に該当し、また、引用文献１１に記載された発明、引用文献１１に記載された事項及び技術常識（引用文献１２及び１４、文献Ａ)に基づいて、本願出願日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、同条第２項の規定により、特許を受けることができない。
さらに、本願の請求項１に係る発明は、引用文献１に記載された発明、並びに、引用文献１、１２、１３に記載された事項及び技術常識（引用文献１２及び１４、文献Ａ）に基づいて、本願出願日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
よって、結論のとおり審決する。
審決本文（J-PlatPat）
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2022-013996