2022-003429

第１ 手続きの経緯

本願は、２０１７年（平成２９年）１月２３日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１６年１月２２日、米国）を国際出願日とする出願であって、その主な手続きの経緯は、次のとおりである。

令和２年１１月１３日 手続補正書の提出

令和３年 ２月２５日付け 拒絶理由通知書

同年 ９月 １日 意見書、手続補正書及び手続補足書の提出

同年１１月 ４日付け 拒絶査定

令和４年 ３月 ７日 手続補正書及び審判請求書の提出

第２ 令和４年３月７日提出の手続補正書による手続補正についての補正却下の決定

［補正の却下の決定の結論］

令和４年３月７日提出の手続補正書による手続補正（以下「本件補正」という。）を却下する。

［理由］

１ 本件補正について

（１）本件補正後の特許請求の範囲の記載

本件補正により、特許請求の範囲の記載は、補正前（令和３年９月１日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲）の

「【請求項１】

転移性黒色腫および転移性非小細胞肺がんから選択されるがんの処置を必要とする患者における前記がんの処置において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するための医薬組成物であって、Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。

【請求項２】

がんが、転移性黒色腫である、請求項１に記載の医薬組成物。

続きを表示（全60行）

【請求項３】

患者が、免疫チェックポイント阻害剤で以前に処置されたことがある、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項４】

患者が、ペンブロリズマブで以前に処置されたことがある、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項５】

免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項６】

患者が、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度の増加に有効な量のＸ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩で処置され、次いで、免疫チェックポイント阻害剤による追加的な処置を受ける、請求項１から３までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項７】

転移性黒色腫または転移性非小細胞肺がんの処置が、患者から生体試料を得て、疾患関連のバイオマーカーの量を測定するステップを含む、請求項１から３までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項８】

生体試料が、血液試料である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項９】

疾患関連のバイオマーカーが、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項１０】

１日に２回、経口投与される、請求項１から７までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項１１】

免疫チェックポイント阻害剤による転移性黒色腫または転移性非小細胞肺がんの処置に対する応答性を、前記処置を受ける患者において増加させるための医薬組成物であって、Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。

【請求項１２】

転移性黒色腫の処置を必要とする患者における転移性黒色腫の処置において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するための単位剤形であって、

（ａ）Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩 － 組成物の約３０～４０質 量％；

（ｂ）微結晶性セルロース － 組成物の約２０～２５質量％；

（ｃ）リン酸水素カルシウム二水和物 － 組成物の約３０～３５質量％；

（ｄ）クロスカルメロースナトリウム － 組成物の約５～１０質量％；

（ｅ）ステアリルフマル酸ナトリウム － 組成物の約０．５～２質量％；

（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素 － 組成物の約０．１～１．０質量％；および

（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム － 組成物の約０．１～１．０質量％

を含む組成物を含む、前記単位剤形。

【請求項１３】

カプセル剤の形態の、請求項１２に記載の単位剤形。

【請求項１４】

カプセル剤が、約１００ｍｇのＸ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩を含む 、請求項１３に記載の単位剤形。

【請求項１５】

免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項１２に記載の単位剤形。

【請求項１６】

転移性黒色腫が、切除可能である、請求項１５に記載の単位剤形。

【請求項１７】

患者が、転移性黒色腫の一部または全ての除去のための外科手術を受けたことがある、請求項１６に記載の単位剤形。

【請求項１８】

転移性黒色腫が、切除不能である、請求項１５に記載の単位剤形。

【請求項１９】

がんが、切除可能な転移性黒色腫である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項２０】

患者が、転移性黒色腫の一部または全ての除去のための外科手術を受けたことがある、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項２１】

がんが、切除不能な転移性黒色腫である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項２２】

Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの一日用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項２３】

Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの一日用量で投与され、免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブであり、かつ、３週間毎の３０分間にわたる静脈内注入としての２ｍｇ／ｋｇの用量で、２１日毎に１０ｍ ｇ／ｋｇの用量で、又は１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項２４】

Ｘ４Ｐ－００１が、約４００ｍｇの一日用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項２５】

Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの一日用量で投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項２６】

Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの一日用量で投与され、免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブであり、かつ、３週間毎の３０分間にわたる静脈内注入としての２ｍｇ／ｋｇの用量で、２１日毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で、又は１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１２に記載の単位剤形。」

から、補正後の

「【請求項１】

転移性黒色腫および転移性非小細胞肺がんから選択されるがんの処置を必要とする患者における前記がんの処置において、ペンブロリズマブと組み合わせて投与するための医薬組成物であって、Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。

【請求項２】

がんが、転移性黒色腫である、請求項１に記載の医薬組成物。

続きを表示（全56行）

【請求項３】

患者が、免疫チェックポイント阻害剤で以前に処置されたことがある、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項４】

患者が、ペンブロリズマブで以前に処置されたことがある、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項５】

患者が、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度の増加に有効な量のＸ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩で処置され、次いで、ペンブロリズマブによる追加的な処置を受ける、請求項１から３までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項６】

転移性黒色腫または転移性非小細胞肺がんの処置が、患者から生体試料を得て、疾患関連のバイオマーカーの量を測定するステップを含む、請求項１から３までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項７】

生体試料が、血液試料である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項８】

疾患関連のバイオマーカーが、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項９】

１日に２回、経口投与される、請求項１から６までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項１０】

ペンブロリズマブによる転移性黒色腫または転移性非小細胞肺がんの処置に対する応答性を、前記処置を受ける患者において増加させるための医薬組成物であって、Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。

【請求項１１】

転移性黒色腫の処置を必要とする患者における転移性黒色腫の処置において、ペンブロリズマブと組み合わせて投与するための単位剤形であって、

（ａ）Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩 － 組成物の約３０～４０質量％；

（ｂ）微結晶性セルロース － 組成物の約２０～２５質量％；

（ｃ）リン酸水素カルシウム二水和物 － 組成物の約３０～３５質量％；

（ｄ）クロスカルメロースナトリウム － 組成物の約５～１０質量％；

（ｅ）ステアリルフマル酸ナトリウム － 組成物の約０．５～２質量％；

（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素 － 組成物の約０．１～１．０質量％；および

（ｇ）ラウリル硫酸ナトリウム － 組成物の約０．１～１．０質量％

を含む組成物を含む、前記単位剤形。

【請求項１２】

カプセル剤の形態の、請求項１１に記載の単位剤形。

【請求項１３】

カプセル剤が、約１００ｍｇのＸ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２に記載の単位剤形。

【請求項１４】

転移性黒色腫が、切除可能である、請求項１１に記載の単位剤形。

【請求項１５】

患者が、転移性黒色腫の一部または全ての除去のための外科手術を受けたことがある、請求項１４に記載の単位剤形。

【請求項１６】

転移性黒色腫が、切除不能である、請求項１１に記載の単位剤形。

【請求項１７】

がんが、切除可能な転移性黒色腫である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項１８】

患者が、転移性黒色腫の一部または全ての除去のための外科手術を受けたことがある、 請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項１９】

がんが、切除不能な転移性黒色腫である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項２０】

Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの一日用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項２１】

Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの一日用量で投与され、ペンブロリズマブが３週間毎の３０分間にわたる静脈内注入としての２ｍｇ／ｋｇの用量で、２１日毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で、又は１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項２２】

Ｘ４Ｐ－００１が、約４００ｍｇの一日用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項２３】

Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの一日用量で投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項２４】

Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの一日用量で投与され、ペンブロリズマブが３週間毎の３０分間にわたる静脈内注入としての ２ｍｇ／ｋｇの用量で、２１日毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で、又は１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１１に記載の単位剤形。」（下線部は補正箇所を示す。）

に補正された。

２ 補正の目的について

本件補正は、

（１）本件補正前の請求項１、６、１１及び１２に記載された「免疫チェックポイント阻害剤」を、補正前の請求項５及び１５等の記載に基づき「ペンブロリズマブ」に変更する補正、

（２）補正前の請求項５及び１５の削除、

（３）前記請求項の削除に伴い、補正前の請求項８～１０、１３、１４、１６～１８、２０、２５及び２６における引用請求項の番号の補正、

（４）上記（１）の限定に伴い、補正前の請求項２３及び２６における「免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブであり」との記載を、補正後の請求項２１及び２４における「ペンブロリズマブが」に変更する補正

を含む。

そして、上記（１）及び（４）の補正は、「免疫チェックポイント阻害剤」を、下位概念である「ペンブロリズマブ」に限定する補正であって、特許法第１７条の２第５項第２号の特許請求の範囲の記載の限定的減縮を目的とし、上記（２）及び（３）の補正は、同条第５項第１号の請求項の削除を目的とするものに該当する。

３ 独立特許要件について

そこで、本件補正後の、請求項１に係る発明（以下「本件補正発明」という。）が、特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に適合するかについて、以下に検討する。

（１）本件補正発明

本件補正発明は、上記１（１）に記載した、以下のとおりのものである。

「【請求項１】

転移性黒色腫および転移性非小細胞肺がんから選択されるがんの処置を必要とする患者における前記がんの処置において、ペンブロリズマブと組み合わせて投与するための医薬組成物であって、Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。」

（２）引用文献

ア 引用文献１について

原査定の拒絶理由で引用された、本願優先日前に頒布された刊行物である米国特許出願公開第２０１５／０３５２２０８号明細書（以下「引用文献１」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献１は外国語の文献であるため、当審合議体による翻訳文で示す。

（ア）「４５ がんに罹患している患者を治療する方法であって、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト及びチェックポイントアンタゴニストを投与することを含む、方法。」（請求項４５）

（イ）「４６ 請求項４５に記載の方法であって、ＣＸＣＲ４アンタゴニストが

ａ）抗ＣＸＣＲ４抗体；

ｂ）ＢＭＳ－９３６５６４／ＭＤＸ－１３３８；

ｃ）ＬＹ２５１０９２４；

ｄ）１，１’－［１，４－フェニレンビス（メチレン）ビス［１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン］（ＡＭＤ３１００；プレリキサフォル）；

ｅ）Ｎ，Ｎ－ジプロピル－Ｎ－［４－（｛［（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ベンゾイル］［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］－Ｎ－メチルブタン－１，４－ヂアミントリ（２Ｒ，３Ｒ）－タートレート（ＫＲＨ－３９５５）；

ｆ）（［５－（４－メチル－１－ピペラジニル）－２－（｛メチル［（８Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－８－キノリニル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］メタノール）（ＧＳＫ８１２３９７）；又は

ｇ）Ｎ－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルメチル）－Ｎ’－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）ブタン－１，４－ジアミン（ＡＭＤ１１０７０）から選択される方法。」（請求項４６）

（ウ）「４８ 請求項４５に記載の方法であって、チェックポイントアンタゴニストはＰＤ－１アンタゴニスト又はＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである方法。」（請求項４８）

（エ）「４９ 請求項４８に記載の方法であって、ＰＤ－１アンタゴニスト又はＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、ａ）抗ＰＤ－１抗体；又はｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体から選択される方法。」（請求項４９）

（オ）「本発明は、腫瘍の治療に関するものである。特に、本発明は、免疫抑制を低減又は阻止し、癌性腫瘍内微小環境におけるＴ細胞の動員及び蓄積を増大させることに関し、ＣＤ３＋Ｔ細胞、及び好ましくはＣＤ３＋エフェクターＴ細胞の腫瘍からの排除及び細胞死、並びに抗腫瘍Ｔ細胞活性の抑制を克服することを目的とする。」（［０００１］）

（カ）「ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１受容体／リガンドの組み合わせに対して遮断するモノクローナル抗体を用い、Ｔ細胞が免疫チェックポイントを克服することに着目することによって、がん免疫療法は近年発展し、がん患者における顕著な成果に導いた（1-6）。しかしながら、多くの患者はこれらの免疫チェックポイントアンタゴニストに対して、理解されていない理由により、応答しなかった。」（［０００２］）

（キ）「本発明は、腫瘍におけるＴ細胞の排除を阻害する方法に関し、薬学的に効果的な量のＣＸＣＲ４シグナル伝達阻害剤を患者に投与することを含む方法であって、ＣＸＣＲ４シグナル伝達阻害剤は腫瘍に含まれるがん細胞中のＴ細胞の近接性又は頻度を増加させるものである。」（［０００９］）

（ク）「好ましい実施形態において、腫瘍は、腺癌、肉腫、皮膚癌、黒色腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、肝臓癌、頭頸部癌、食道癌、膵臓癌、膵管腺癌(ＰＤＡ)、腎癌、胃癌、多発性骨髄腫、又は脳の癌である。」（［００１４］）

（ケ）「他の好ましい実施形態において、ＣＸＣＲ４シグナル伝達阻害剤は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストである。さらに好ましい実施形態において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは抗ＣＸＣＲ４抗体である。」（［００１６］）

（コ）「本発明の実施形態では、Ｔ細胞の蓄積の増加は、腫瘍の成長速度及び免疫回避を低減するのに有効である。本発明者らは、腫瘍のがん細胞を含む部位へのＣＤ３＋Ｔ細胞の動員は、腫瘍の免疫学的調節の結果として、腫瘍成長を阻害することを観察している。」（[００３０]）

（サ）「本発明は、ＣＸＣＲ４シグナル伝達阻害剤及び抗がん化合物を単独で投与することは可能であるが、同じ又は別個の医薬組成物（例えば、製剤）中の化合物を提供することが好ましい。

医薬組成物は、ＣＸＣＲ４シグナル伝達阻害剤及び／又は抗がん化合物に加えて、当業者によく知られている１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑沢剤、又は他の材料を含んでいてもよい。」（［０１２１］－［０１２２］）

（シ）「・・・マウスは１２時間明／１２時間暗サイクルで収容し、食餌と水を自由摂取させた。ＬＳＬ－ＫｒａｓＧ１２Ｄ／＋；ＬＳＬ１０Ｔｐ５３Ｒ１７２Ｈ／＋；Ｐｄｘ－１－Ｃｒｅ（ＫＰＣ）及びＦＡＰ－ＤＴＲ ＢＡＣトランスジェニックマウスの作出は以前に記述されている（８、１０）。これらの系統を交配してＫＰＣＤ（Ｋｒａｓ；ｐ５３；Ｃｒｅ；ＤＴＲ）マウスを作出した。ＫＰＣ及びＫＰＣＤマウスは６０日齢から腹部触診により腫瘍をスクリーニングした。腫瘍は高解像度超音波（Ｖｅｖｏ ２１００、ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ）で確認した。・・・ＡＭＤ３１００（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）は３０ｍｇ／ｍｌ又は９０ｍｇ／ｍｌ（高用量）で（０日に挿入された）浸透圧ポンプにより投与した。Ｔ細胞枯渇実験では、マウスはα－ＣＤ４（ＧＫ１．５、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及びα－ＣＤ８α（５３－６．７、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、又はそれぞれのアイソタイプコントロール抗体のそれぞれ３００ｍを、処置開始前３連続した２４日間と、腹腔内注射による処置コース中の２日及び５日に受けた。」（［０１７６］）

（ス）「皮下ＬＬ２／ＯＶＡ腫瘍モデル：Ｃ５７ＢＬ／６はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＵＫから購入し、Ｒａｇ２－／－マウスはローカルで樹立して繁殖した。２×１０５ＬＬ２／ＯＶＡ細胞を、１％熱失活マウス血清を含むＲＰＭＩ中で皮下に注入した。腫瘍サイズはノギスを用いて長（Ｌ）及び短（Ｓ）寸法を計り、式：体積＝（Ｌ×Ｓ２）／２を用いて腫瘍体積を計算した。ＡＭＤ３１００（３０ｍｇ／ｍｌ）処置はＡＬＺＥＴ浸透圧ポンプ（１００７Ｄ又は２０２２、Ｃｈａｒｌｓ Ｒｉｖｅｒ）を皮下に挿入することによって、腫瘍が少なくとも６２ｍｍ３に達した１２日目に開始した。

細胞株

ニワトリ卵白アルブミンを発現するルイス肺癌細胞株ＬＬ２（ＬＬ２／ＯＶＡ）の作製はＫｒａｍａｎら２０１０に報告された。」（［０１７７］－［０１７８］）

（審決注：ＲＡＧ２（recombination activating gene 2）を欠くＲＡＧ２ノックアウトマウスは、Ｔ細胞およびＢ細胞の受容体の再構成ができず、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫＴ（natural killer T）細胞を完全に欠く免疫不全マウスである。（Ｒａｇ２ノックアウトマウス：バイオキーワード集：実験医学online、羊土社;https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/keyword/2733.html））

（セ）「ＰＢＳ又はＡＭＤ３１００を含む連続注入浸透圧ポンプを、確立された皮下ＬＬ２／ＯＶＡ腫瘍を担持するＣ５７ＢＬ／６マウス及びＲａｇ２－／－Ｃ５７ＢＬ／６マウスに移植し、超音波で腫瘍体積を測定した（全ての群についてｎ＝５）。ＡＭＤ３１００は皮下免疫原性ＬＬ２腫瘍のＴ細胞依存性制御を誘導することが観察された。」（［０２０９］）

（ソ）「腫瘍免疫抑制におけるＣＸＣＬ１２の役割を評価するために、ＡＭＤ３１００（・・・）、ＣＸＣＲ４特異的阻害剤（１８）を、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させる抗体の存在下又は非存在下でＰＤＡ担癌マウスに投与した。Ｔ細胞依存的様式でＡＭＤ３１００によって腫瘍増殖は遅延した（図８左）。」（［０２０８］）

（タ）「図８は、（左）ＰＢＳ又はＡＭＤ３１００（３０ｍｇ／ｍｌ）を含む連続注入浸透圧ポンプの埋め込み後のＰＤＡ担癌マウスにおいて測定された腫瘍体積を示す。いくつかは、コントロールＩｇＧ又は、ＣＤ４及びＣＤ８枯渇抗体で前処理された（ＰＢＳ ｎ＝５、ＡＭＤ３１００＋アイソタイプＩｇＧ ｎ＝６、ＡＭＤ３１００＋抗ＣＤ４／８ ｎ＝４）；及び（右）ＡＭＤ３１００（高用量）を含む連続注入浸透圧ポンプを埋め込んだＰＤＡ担癌マウスで、コントロールＩｇＧ、又は抗ＣＴＬＡ４又は抗ＰＤ－Ｌ１も投与されたもの（ＡＭＤ３１００高＋アイソタイプＩｇＧ（ｎ＝６）、ＡＭＤ３１００高＋抗ＣＴＬＡ－４（ｎ＝４）、ＡＭＤ３１００高＋抗ＰＤ－Ｌ１（ｎ＝７））において測定された腫瘍体積を示す。」（［００４３］）

（チ）

［図：0001404054000001.jpg］

（図８）

（ツ）「ＡＭＤ３１００ががん細胞の間のＴ細胞浸潤を増強するかどうかを決定するために、マウスを２４時間、ＰＢＳ、ＡＭＤ３１００、α－ＰＤ－Ｌ１、又はＡＭＤ３１００及びαＰＤ－Ｌ１で処理した。α－ＰＤ－Ｌ１単独は効果がなかったが、ＡＭＤ３１００はＴ細胞の蓄積を増加させ、α－ＰＤ－Ｌ１のＡＭＤ３１００との組み合わせはこの効果を増強し、ｐ５３＋ＬＯＨ細胞の頻度を減少させた。

それぞれ、ＰＢＳ、α－ＰＤ－Ｌ１、ＡＭＤ３１００高、ＡＭＤ３１００高＋αＰＤ－Ｌ１（各群 ｎ＝３）での処置開始の２４時間後に、１２のＫＰＣ腫瘍をマウスから採取し、共焦点顕微鏡でｐ５３及びＣＤ３を評価した。ＡＭＤ３１００及びαＰＤ－Ｌ１はＰＤＡのがん細胞を含む領域においてＣＤ３＋細胞の蓄積を誘導したことが観察された（図１０を参照）。」（［０２１３－０２１４］）

（テ）「図１０（Ａ）抗ＰＤ－Ｌ１、（Ｂ）ＡＭＤ３１００又は（Ｃ）ＡＭＤ３１００及び抗ＰＤ－Ｌ１で２４時間処置されたマウスからのマウス膵臓腫瘍切片の共焦点顕微鏡写真で、がん細胞を示すためにｐ５３に対する抗体、Ｔ細胞を示すために抗ＣＤ３エプシロンに対する抗体で染色した。抗ＰＤ－Ｌ１での処置後でさえ、ｐ５３＋がん細胞を含む腫瘍領域からＴ細胞が排除される。この排除はＡＭＤ３１００によって克服され、抗ＰＤ－Ｌ１との組み合わせはがん細胞の消失を引き起こす。パネルＤはそれぞれ、ＰＢＳ、抗ＰＤ－Ｌ１、ＡＭＤ３１００、及びＡＭＤ３１００＋抗ＰＤ－Ｌ１で２４時間処置したマウスから採取された腫瘍における各がん細胞から最も近いＴ細胞までの距離を示すヒストグラムである。」（［００４５］）

（ト）

［図：0001404054000002.jpg］

（図１０）

イ 引用文献２について

原査定の拒絶理由で引用された、本願優先日前に頒布された刊行物である、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１３）ｖｏｌ．３６９、１３４－１４４頁（以下「引用文献２」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献２は外国語の文献であるため、当審合議体による翻訳文で示す。

（ア）「黒色腫におけるラムブロリズマブ（抗ＰＤ－１）の安全性及び腫瘍応答」（表題）

（イ）「抗ＰＤ－１抗体ニボルマブ（以前はＢＭＳ９３６５５８として知られた）と、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＢＭＳ９３６５５９の安全性を評価する、２つの大規模な用量漸増第１相臨床研究は、進行性黒色腫、肺癌及び腎細胞癌、その他の癌の患者において、顕著な抗腫瘍活性を示し、このようにＰＤ－１－ＰＤ－Ｌ１軸を治療標的として確認した７－９。多くの腫瘍応答は１年を超えて認容された８，９。毒性効果は一般に低グレードであった。」（１３５頁左欄２段落）

（ウ）「ラムブロリズマブ（以前はＭＫ－３４７５（審決注：ペンブロリズマブに相当する。本願明細書【００１４】を参照。）として知られた）は、ＰＤ－１に対し、高度に選択的な、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４－κアイソタイプ抗体であり、Ｔ細胞によって発現されるＰＤ－１受容体の負の免疫制御シグナル伝達を遮断するように設計されている。・・・固形腫瘍患者を対象とした最初の用量漸増第１相試験では、ラムブロリズマブは試験された用量レベル（ｋｇ体重当たり１ｍｇ、ｋｇ当たり３ｍｇ、及びｋｇ当たり１０ｍｇ、２週間毎の投与）で、最大耐容量に達することなく、安全であった。さらに、全ての用量レベルで臨床応答が観察された１０。・・・」（１３５頁左欄３段落～右欄１段落）

ウ 引用文献６について

原査定の拒絶査定で引用された、本願優先日前に頒布された刊行物であるＢｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０１３）ｖｏｌ．１０８、ｎｏ．８、ｐ．１６３４－１６４０（以下「引用文献６」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献６は外国語の文献であるため、当審合議体による翻訳文で示す。

（ア）「黒色腫におけるＡＭＤ１１０７０によるＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２走化性の阻害」（表題）

（イ）「方法：ＡＭＤ１１０７０、新規な経口で生物学的に利用可能なＣＸＣＲ４の阻害剤が、黒色腫細胞の転移を阻害する能力について試験され、一般的に報告されているアンタゴニストＡＭＤ３１００と比較された。

結果：ＡＭＤ１１０７０は黒色腫細胞の遊走を抑制し、ＡＭＤ３１００より有意に効果的であった。臨床の場面において重要なことは、Ｂ－ＲＡＦ－Ｖ６００Ｅの発現がＡＭＤ１１０７０の感受性に影響しないことであった。

結論：肝臓に存在する筋線維芽細胞はＣＸＣＬ１２を分泌し、ＣＸＣＲ４を発現する腫瘍細胞が血液から肝臓へ遊走するのを促進することができる。ＡＭＤ１１０７０によるこの軸の遮断は、このようなＢ－ＲＡＦ野生型及び変異型の双方の黒色腫に対する新たな治療戦略となる。」（１６３４頁１１～１７行）

（ウ）「・・・がん細胞によるケモカイン受容体の発現はＣＸＣＬ１２を介したＭＡＰＫシグナル伝達を含むメカニズムによって遊走、増強された増殖及び細胞生存を引き起こすことは広く受け入れられている（・・・）。したがってＣＸＣＲ４－ＣＸＬ１２軸は黒色腫の魅力的な治療標的となる（・・・）。しかし、一般的に報告されているアンタゴニストであるＡＭＤ３１００の不十分な薬理学的プロファイルのために、臨床応用が困難であることが判明している。ＡＭＤ１１０７０は最近、より好ましい薬理学的プロファイルを有する、経口で生物学的に利用可能な新規ＣＸＣＲ４阻害剤として報告された（Ｍｏｓｉら、２０１２）；・・・」（１６３５左欄２８－３８行）

エ 引用文献７について

原査定の拒絶査定において引用された、本願優先日前に頒布された刊行物であるＣｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１５）ｖｏｌ．２１、ｎｏ．１３、ｐ．２８９２－２８９７（以下「引用文献７」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献７は外国語の文献であるため、当審合議体による翻訳文で示す。

（ア）「進行性又は切除不能な黒色腫患者の治療のためのペンブロリズマブ」（表題）

（イ）「コーリー毒素から免疫チェックポイント阻害の組み合わせに至るまで、免疫系を活性化し、抗がん免疫を生成する戦略は１世紀以上にわたってずっと継続している。過去１０年にわたり、いわゆる免疫チェックポイント阻害剤、一般的には、Ｔ細胞活性化の鍵となる調節因子を標的とするモノクローナル抗体が、最も効果的な免疫標的剤として浮上した。ペンブロリズマブは転移性黒色腫の治療のためにＦＤＡに承認された最初の抗プログラム死１（ＰＤ－１）抗体である。」（２８９２頁要約左欄１～９行）

オ 引用文献８について

当審において新たに引用する、本願優先日前に頒布された刊行物である、最新医学（２０１５）７０巻、３号、１０４－１１０頁（以下「引用文献８」という。）には、以下の事項が記載されている。

（ア）「ＰＤ－１阻害薬の呼吸器疾患への応用」（表題）

（イ）「がん免疫療法は，外科的療法，放射線療法，化学療法に加わるがん治療の第４の柱となりつつある．抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体といったＰＤ－１阻害薬は，持続的な臨床効果と安全性が報告され，がん免疫療法で最も開発が著しく，非小細胞肺がんにおいても数年以内に承認される見込みである．作用機序，効果判定法，バイオマーカーなどまだまだ検討課題も多いが，予後不良な患者の恩恵となるよう期待したい。」（１０４頁要約）

（ウ）

［図：0001404054000003.jpg］

（１０６頁 表２）

（３）引用発明

上記（２）アに摘記した引用文献１の記載事項（ア）～（ト）に基づけば、引用文献１には、ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるＡＭＤ３１００によるＣＸＣＲ４シグナル伝達の阻害は、エフェクターＣＤ＋Ｔ細胞のがん細胞を含む領域への蓄積を増強するとともに、がん細胞へ近接させる活性を有し（上記（２）ア（オ）、（キ）、（ケ）、（コ）、（シ）～（ト））、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１受容体／リガンドの組み合わせを遮断する免疫チェックポイントアンタゴニストを含む、がん免疫療法による治療効果を増強すること（上記（２）ア（ソ）～（ト））が、膵臓がん及び肺がん移植モデルマウスを用いた実験的裏付けをもって記載されている。そして、ＣＸＣＲ４アンタゴニストといったＣＸＣＲ４シグナル伝達阻害剤は、医薬組成物として投与されるものである（上記（２）ア（ケ）、（サ）、（シ）及び（ス））。

そうすると、引用文献１には以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認める。

「膵臓がん及び肺がんを含む、がんの処置を必要とする患者における前記がんの処置において、免疫チェックポイントアンタゴニストと組み合わせて投与するための医薬組成物であって、ＣＸＣＲ４アンタゴニストを含む、医薬組成物。」

（４）対比

本件補正発明と引用発明とを対比する。

本件補正発明における「転移性非小細胞肺がん」は「肺がん」の一種である。

また、本件補正発明における「ペンブロリズマブ」は、本願明細書【００１４】及び【００１６】に説明されるように、以前ＭＫ－３４７５として公知であったヒト化抗体であり、免疫チェックポイント阻害剤のうち、ＰＤ－１アンタゴニストに該当する。

さらに、本件補正発明における「Ｘ４Ｐ－００１」は、本願明細書【００１４】に説明されるように、以前ＡＭＤ１１０７０と命名されたＣＸＣＲ４アンタゴニストである。

そうすると、本件補正発明と引用発明とは、以下の点で一致し、以下の点で相違する。

＜一致点＞

「がんの処置を必要とする患者における前記がんの処置において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するための医薬組成物であって、ＣＸＣＲ４アンタゴニストを含む、前記医薬組成物。」

＜相違点１＞

本件補正発明では、がんの種類が、「転移性黒色腫および転移性非小細胞肺がんから選択される」がんであるのに対し、引用発明では「膵臓がん及び肺がんを含むがん」であるものの、「転移性黒色腫および転移性非小細胞肺がんから選択されるがん」に特定されていない点。

＜相違点２＞

本件補正発明では、免疫チェックポイント阻害剤として、ペンブロリズマブを特定しているのに対し、引用発明では、「免疫チェックポイントアンタゴニスト」であるものの、ペンブロリズマブに特定されていない点。

＜相違点３＞

本件補正発明では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストとして、Ｘ４Ｐ－００１を特定しているのに対し、引用発明では、「ＣＸＣＲ４アンタゴニスト」であるものの、Ｘ４Ｐ－００１（ＡＭＤ１１０７０）に特定されていない点。

（５）判断

上記相違点について検討する。

ア 相違点１について

引用発明は、免疫抑制を低減又は阻止してＣＤ３＋エフェクターＴ細胞の活性を高め、がん免疫療法への応答性を高めることを目的とした発明であり（上記（２）ア（オ）～（キ））、対象のがんとしては「黒色腫」や「肺がん」等、様々なものを含むが（上記（２）ア（ク））、その中でも膵管腺癌（ＰＤＡ）及び肺がん（ＬＬ２）については実験によりＣＸＣＬ４アンタゴニストによって免疫抑制を低減し、Ｔ細胞による抗腫瘍活性が高まることを確認している。

一方、引用文献８（上記（２）オ）に記載されるように、本願優先日前に、肺がんの中でも非小細胞肺がんは、がん免疫療法の適用対象であり、その全奏功率（ＯＲＲ）も２０％台に留まることは、周知の技術的事項であった。

そうすると、がん免疫療法の適用対象として周知の非小細胞肺がんにおいて、中でも悪性度の高い転移性非小細胞肺がんの患者において治療効果を高めることは、当該技術分野において当然認識されている技術課題であるから、がん免疫療法の治療効果を高めることを目的とし、様々ながんを対象とする引用発明において、その適用対象として、上記周知の転移性非小細胞肺がんを選択することは、当業者が容易に想到し得たものである。

イ 相違点２について

引用文献２、７及び８（上記（２）イ、エ及びオ）に記載されるように、以前はＭＫ－３４５７とも呼ばれたペンブロリズマブは、本願優先日前に最初に米国で承認された周知の免疫チェックポイント阻害剤であり、臨床の現場での実績を有するものではあるが、上記（２）オに見られるように全奏功率は十分とはいえないものである。

そして、引用発明はがん免疫療法の応答性を高めることを目的とするものであるから、臨床現場での実績が多く、さらなる全奏功率の改善が望まれるペンブロリズマブを、引用発明におけるＣＸＣＲ４アンタゴニストと組み合わせる免疫チェックポイント阻害剤として採用することは、当業者が極めて自然に想起し得たものといえる。

ウ 相違点３について

引用文献１では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストとしてＡＭＤ１１０７０は例示されるのみであり（上記（２）ア（イ））、実施例ではＡＭＤ３１００が使用されている（上記（２）ア（シ）～（テ））。

しかしながら、引用文献６（上記（２）ウ）に記載されるように、ＡＭＤ３１００は不十分な薬理学的プロファイルのために臨床応用が困難であることが判明している一方で、ＡＭＤ１１０７０は、より好ましい薬理学的プロファイルを有し、効果もＡＭＤ３１００より高いＣＸＣＲ４アンタゴニストとして周知のものであった。

そうすると、引用発明の実用化を目指す当業者であれば、ＣＸＣＲ４アンタゴニストとして、引用文献１において引用発明の実施態様として記載されてはいるものの、臨床応用が困難なＡＭＤ３１００ではなく、より好ましいとされる周知のＡＭＤ１１０７０（Ｘ４Ｐ－００１）を用いることが強く動機づけられたものといえる。

エ そうすると、引用発明における相違点１～３について、引用文献１及び上記周知の技術的事項に基づき、本件補正発明の構成を備えたものとすることは、当業者が容易に想到し得たものといえる。

オ 次に、本件補正発明の効果について検討する。

（ア）本願明細書の実施例１～３には、ＣＤ８＋Ｔ細胞の測定方法、固形腫瘍を有する患者における応答を評価するための判断基準、ヒト黒色腫異種移植モデルについて一般的な説明がされるのみであり、実施例４には、転移性黒色腫における臨床処置レジメンについて説明がされるが、試験結果はなく、非小細胞肺がんに関しては具体的に何も説明されていない。

（イ）請求人の主張について

請求人は、審判請求書において、本願明細書に記載されている実施例４の臨床試験の結果として資料１を提出し、「Ｘ４Ｐ－００１とペムブロリズマブの組み合わせは、ＴＭＥを変化させ、すべての患者がすでに少なくともステージＩＩＩＢに進んでおり、その大部分がステージＩＩＩＣまたはステージＩＶＭ１Ａである転移性黒色腫を患っていたにもかかわらず、これらの患者の免疫系を活性化しました。このように患者が進行した段階の転移性黒色腫を有している場合、当業者は一般に治療がより困難であることを予想するため、本願発明の治療効果が顕著であることを示しています。・・・すなわち、ＴＭＥにおけるＣＤ８＋Ｔ細胞密度の増加をもたらすことは、ヒトのデータを含まず、特定の癌に対する効果を確認していない引用文献１の記載からみて、格別顕著な効果であるといえます。」と主張している。

しかしながら、上記臨床試験の結果は転移性黒色腫のデータであり、非小細胞肺がんに関するデータはない。

そして、請求人も非小細胞肺がんに関する効果については、何も主張していない。

（ウ）そうすると、非小細胞肺がんを発明特定事項とする本件補正発明が、引用発明、引用文献１の記載事項並びに上記周知技術から予測し得ない効果を奏するものとは認められない。

カ 小括

以上のとおりであるから、本件補正発明は、引用文献１に記載された発明、引用文献１に記載された事項並びに周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。

４ 本件補正についてのむすび

以上のとおり、本件補正発明は、特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に違反するものであり、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下されるべきものである。

よって、上記補正の却下の結論のとおり決定する。

第３ 本願発明について

１ 本願発明

上記第２のとおり、本件補正は却下されたので、本願の請求項１に係る発明（以下「本願発明１」という。）は、令和３年９月１日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された以下のとおりのものである。

「【請求項１】

転移性黒色腫および転移性非小細胞肺がんから選択されるがんの処置を必要とする患者における前記がんの処置において、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する ための医薬組成物であって、Ｘ４Ｐ－００１またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。」

２ 原査定の理由

原査定の拒絶の理由は、本願の請求項１に係る発明は、本願の優先日前に頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった引用文献１に記載された発明及び周知技術に基づいて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、という理由を含むものである。

３ 引用文献の記載事項及び引用発明

引用文献１、２、６～８の記載事項は、上記第２の３（２）に記したとおりである。また、引用発明についても、上記第２の３（３）に記したとおりである。

４ 本願発明１と引用発明との対比・判断

上記第２の２で検討したとおり、本件補正発明は、本願発明１の「免役チェックポイント阻害剤」を「ペンブロリズマブ」に限定したものであるから、本願発明１は本件補正発明を包含するものである。

したがって、本件補正発明を包含する本願発明１は、上記第２の３において本件補正発明について説示したのと同様の理由により、引用発明及び引用文献１の記載事項並びに周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。

第４ むすび

以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は、引用文献１に記載された発明及び引用文献１に記載された事項、並びに周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。

したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。

よって、結論のとおり審決する。