2021-012908

第２ 本願発明

本願の請求項１～２３に係る発明は、令和２年１２月１４日に提出された手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～２３に記載された事項により特定されるとおりのものであり、その請求項１に係る発明（以下「本１発明」ともいう。）は、次のとおりのものである。

「【請求項１】

式（１）：

【化１】

［図：0001410569000001.jpg］

の構造によって示され、Ｙは、塩酸（ＨＣｌ）、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）または硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ４）から選択される、薬学的に許容されうる有機または無機酸または酸の残基である、薬学的に許容されうる塩。」

第３ 原査定の拒絶の理由

原査定の拒絶の理由は「この出願については、令和２年９月１１日付け拒絶理由通知書に記載した理由２によって、拒絶をすべきものです。」というものである。

そして、同拒絶理由通知書においては、理由２として「２．（進歩性）この出願の下記の請求項に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。」との理由が示されるとともに、その「記（引用文献等については引用文献等一覧参照）」には、次のとおりの指摘がされている（下線は当審合議体による。以下同じ。）。

「●理由２について

・請求項１～２３

・引用文献等１

・備考

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引用文献１には、シタラビン等の抗細胞増殖剤をＬ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸等のアミノ酸とコンジュゲートさせて、癌細胞に効率よく取り込まれる式（ＩＩ）等の化合物とすること（［０００２］、［００１７］、［００２７］、［００２８］、［００４８］、［００５５］～［００５８］、ｃｌａｍｅ ９、ｃｌａｍｅ １４）、シタラビンとＬ－アスパラギン酸のコンジュゲート（本願発明に係るＡｓｐ（シタラビン））を製造すること（Ｅｘａｍｐｌｅ １７、ｃｌａｉｍ ７、ｃｌａｉｍ １２）、Ｌ－アスパラギン酸をコンジュゲートさせた抗細胞増殖剤（Ａｓｐ（５－ＦＵ））は、コンジュゲートさせない抗細胞増殖剤（５－ＦＵ）と比較して、薬剤の許容量や抗腫瘍効果が増大すること（Ｅｘａｍｐｌｅ ２２～２５）が記載されている。

また、引用文献１には、式（ＩＩ）等の化合物は、薬学的に許容される有機または無機酸の各種塩として用い得ることが記載されている（［０１２５］、［０１２６］）から、シタラビンとＬ－アスパラギン酸のコンジュゲート（式（ＩＩ）の化合物）の各種塩とすることは当業者であれば容易になし得ることである。

また、具体的な塩の種類は、所望のコンジュゲートの性質あるいは治療対象とする癌の種類等を考慮して当業者が適宜選択し得るものに過ぎないから、それを特定することは当業者であれば容易になし得ることである。

そして、本願の請求項１～２３に係る発明の効果について、…本願の明細書には、…コンジュゲートの塩を用いることによる具体的な有利な効果について全く確認することができないから、本願の請求項１～２３に係る発明は、引用文献１に記載された事項から予測し得ない顕著な効果を奏するものとは認められない。

…

＜引用文献等一覧＞

１．米国特許出願公開第２０１１／０２７５５９０号明細書

２．国際公開第２０１５／１７８２６５号 」

第４ 当審の判断

１．理由２（進歩性）について

（２）引用文献１に記載された発明

引用文献１の請求項７（摘記１ａ）、及び段落０２０９～０２１０（摘記１ｃ）の「実施例１７…シタラビン－β－Ｌ－アスパラギン酸」との記載からみて、引用文献１には、

『次の化学式を有する化合物：

［図：0001410569000005.jpg］

』

についての発明（以下「引１発明」という。）が記載されているといえる。

（３）対比

本１発明と引１発明とを対比すると、引１発明の化学式を有する化合物（シタラビンとβ－Ｌ－アスパラギン酸のコンジュゲート化合物の遊離塩基）は、本１発明の式（１）において、塩を構成する「・Ｙ」という「有機または無機酸または酸の残基」の有無を除き、共通する化学構造を有しているから、両者は、

『式：

［図：0001410569000006.jpg］

の構造を含む化合物。』

という点において一致し、次の（α）の点において相違する。

（α）化合物が、本１発明は、本願請求項１の式（１）において「・Ｙ」で示される残基を更に有する「薬学的に許容されうる塩」であって、そのＹが「塩酸（ＨＣｌ）、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）または硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ４）から選択される、薬学的に許容されうる有機または無機酸または酸の残基である」のに対して、引１発明は、シタラビンとβ－Ｌ－アスパラギン酸のコンジュゲート化合物の遊離塩基であって、本１発明の「・Ｙ」で示される残基を更に有する「薬学的に許容されうる塩」ではない点

（４）判断

ア 上記（α）の相違点に係る構成の容易想到について

引用文献１の段落０１２５（摘記１ｂ）の「本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の水和物及び薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物は、多数の無機酸及び有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成できる十分に塩基性の官能基を有することができる。」との記載にあるように、引用文献１には、引用文献１の請求項１及び７（摘記１ａ）に記載の一般式（Ｉ）の化合物に「無機酸」と反応して形成される「薬学的に許容される塩」も含まれることが記載されている。

そして、引用文献２の段落００５１（摘記２ａ）の「薬理学的に許容される塩として存在して良い。…酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩…を挙げることができる。」との記載や、

参考例Ｃ（摘記Ｃ１）の「薬学的に許容される塩は、…遊離塩基形態の精製化合物を…酸と…反応させることによって調製することができる。…薬学的に許容される塩は、…より大きな安定性又は可溶性を分子に付与し、…一つの実施態様において、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。」との記載や、

参考例Ｄ（摘記Ｄ１）の「薬学的に許容される塩は、…より優れた安定性又は溶解性を分子にもたらし、…代表的な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、…硫酸塩、…リン酸塩、…メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、…が含まれる。」との記載にあるように、

薬学的に許容される塩を形成するための無機酸として「塩酸」は代表的に知られているものと認められる。

してみると、引用文献１には、用いる「無機酸」の具体的な種類についての記載はないものの、引１発明の「化合物」を「無機酸」と反応させて「薬学的に許容される塩」を形成できることが明示されているので、引１発明の化合物を「無機酸」と反応させて「薬学的に許容されうる塩」にすることには動機付けがあるといえる。

そして、その場合の「無機酸」の具体的な種類として、引用文献２などに記載される「塩酸」が「薬学的に許容される塩」を形成するための代表的な「酸」として普通に知られているので、引用文献１に記載された「無機酸」の具体的な種類として、引用文献２などに記載の「塩酸」を採用することは、当業者にとって通常の創作能力の発揮の範囲である。

イ 本１発明の効果について

（ア）Ａｓｐ（シタラビン）・Ｙ塩型のバイオアベイラビリティの優位性について

本願明細書の段落０２３４には、実施例４として「酸置換による塩型のＡｓｐ（シタラビン）・Ｙ変種の合成」の例が記載され、同段落０２４０には、実施例１０として「酸切断による塩型のＡｓｐ（シタラビン）・Ｙ変種の合成」の例が記載され、同段落０２５５及び０２６１には、実施例２１及び２２として「Ａｓｐ（シタラビン）・ＨＣｌ塩型（Ｙ＝ＨＣｌ）の合成」の例が記載され、同段落０２６４には、実施例２３として「Ａｓｐ（シタラビン）・Ｙ塩型の生物学的活性、白血病癌細胞の増殖に対する影響」について「

［図：0001410569000007.jpg］

」という試験結果が示されている〔なお、上記「Ａｓｐ（シタラビン）・Ｙ塩型」の略号は、本願請求項１の一般式（１）のアスパラギン酸（Ａｓｐ）とシタラビンのコンジュゲート化合物のＹ塩型を意味する。〕。

ここで、上記表４に記載の５種類の「試験物質塩型」のうち、ヒドロクロリド塩型、ホスフェート塩型、メタンスルホネート塩型の３種類のみが、本１発明のＹの６種類の選択肢のうちの、塩酸（ＨＣｌ）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、メタンスルホン酸の３種類の残基である場合の塩に該当するところ、上記表４の試験結果によれば、本１発明のＹが「塩酸（ＨＣｌ）」である場合の「Ａｓｐ（シタラビン）・ヒドロクロリド塩型」は、他の塩型に比して、白血病癌細胞の増殖に対するＩＣ５０値が大きい（優れていない）という試験結果になっている。

また、上記表４には、比較例として本１発明の式（１）のＹが付加していない場合の化合物（引１発明のシタラビンとアスパラギン酸のコンジュゲート化合物の遊離塩基）と対比した試験結果が示されていない。

してみると、本願明細書の発明の詳細な説明の記載によっては、本１発明のＹの選択肢が「塩酸（ＨＣｌ）」である場合の有利な効果を認めることはできない。

さらに、上記表４に関連して、Ｙの選択肢が「塩酸（ＨＣｌ）」である場合の有利な効果が不明であるという旨の令和５年５月２２日付けの審尋における「審尋事項（え）」に対して、令和５年８月２２日提出の回答書の第４頁では「本願請求項１に記載されているＨＣｌ塩の有利な点は、遊離塩基と比較して安定性および溶解度が向上していることであります。」との回答がされているところ、この回答は、本１発明に上記表４のようなバイオアベイラビリティの点で優れた効果があることを説明するものではない。

また、審判請求書で示された図１（

［図：0001410569000008.jpg］

）及び図２（

［図：0001410569000009.jpg］

）の試験結果（遊離塩基のＤＰ１の方が、塩酸塩型のＤＰ２に比して、インビボ及びインビトロでのバイオアベイラビリティの有効性が高い、若しくは類似しているという試験結果）に関連して、本１発明のＹ塩型の各々が、引用文献１の実施例１７に記載のシタラビンとアスパラギン酸のコンジュゲート化合物の遊離塩基に比して、バイオアベイラビリティの効果に優れるといえる根拠を説明されたいという旨の「審尋事項（か）」に対して、同回答書の第１０頁では「本願発明は、特許請求の範囲に記載の塩の驚くべき予期しない安定性および溶解性の向上に関するものであります。審判請求人は、特許請求の範囲に記載の塩のインビトロでの有効性または暴露が遊離塩基と異なるとは主張していません。」との回答がなされているところ、この回答も、本１発明にバイオアベイラビィティの点で優れた効果があることを説明するものではない。

してみると、同回答書の回答を考慮しても、本１発明の塩酸塩型の化合物〔Ｙの選択肢が「塩酸（ＨＣｌ）」である場合の化合物〕について、生物学的活性などのバイオアベイラビリティの点で有利な効果があると認めるに至らない。

（イ）塩型の安定性及び可溶性について

本願明細書の段落００２７には「本発明の塩型は、薬剤が癌細胞による迅速な取り込みを経る、薬剤またはプロドラッグの送達ビヒクルとして働きうる。塩型はまた、コンジュゲートの安定性および可溶性を増加させるようにも働きうる。」との記載がある。

しかしながら、その「働きうる」との記載は、単なる可能性について言及するにとどまり、塩型がコンジュゲートに比して「安定性」及び「可溶性」の点で優れることを具体的に裏付ける試験結果などの記載は、本願明細書の発明の詳細な説明の記載に見当たらない。

これに対して、審判請求書の第４頁では「実際に、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のアモルファスの形態は、水に非常に解けやすい（＞１００ｍｇ／ｍＬ）ことが見出されました。」と主張され、引用文献１の実施例１７に記載のシタラビンとアスパラギン酸のコンジュゲート化合物の遊離塩基に比して、可溶性の効果に優れるといえる根拠を説明されたいという旨の「審尋事項（お）」に対する、同回答書の第１０頁では「審尋事項（あ）～（え）に対する上述の記載および上記のデータは、本願請求項１に記載の６種類のＹ塩型の各々の格別な効果を示すものであり、遊離塩基と比較して安定性および溶解度が向上していることを示しています。」と回答されている。

しかしながら、当該「上記のデータ」を示した同回答書の第２頁の「

［図：0001410569000010.jpg］

」という表にある試験結果を参酌するに、当該表にある「塩」の「溶解性（＞１００ｍｇ／ｍｌ）」の試験結果は、いずれも「√」であって、溶解性の性能を具体的な数値で表すものではない。

このため、水に非常に解けやすい（＞１００ｍｇ／ｍＬ）とされる上記「式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のアモルファスの形態」のもの（引１発明のシタラビンとβ－Ｌ－アスパラギン酸のコンジュゲートの遊離塩基）に比して、本１発明のＹ塩型の化合物に、可溶性（溶解性）の点で有利な効果があると認めるに至らない。

また、当該表にある「塩」の「安定性（室温、少なくとも５時間）」の試験結果は、上記式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（引１発明のシタラビンとアスパラギン酸のコンジュゲート化合物の遊離塩基）を比較例とした比較実験データを示すものではなく、安定性の性能を具体的な数値で表すものでもない。

このため、上記式（Ｉ）の化合物の遊離塩基に比して、本１発明のＹ塩型の化合物に、安定性の点で有利な効果があると認めるに至らない。

さらに、同回答書の第２頁の「ＫＯＨ、メグルミン、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅなどの塩基を使用」した場合に「安定でなく、かなりの量の不純物（分解物であるシタラビンなど）を含むことが判明しました。」との回答に関して、引用文献１の段落０１２５（摘記１ｂ）の「本発明の化合物は、多数の無機酸および有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成できる」との記載にあるように、引１発明の化合物は「無機酸および有機酸のいずれか」という「酸」と反応して「塩」を形成できると明示されているものであるから、引用文献１で明示されている「酸」と異なる「ＫＯＨ」などの「塩基」を使用した場合と比較した効果については、これを参酌することに妥当性を見いだせない。

加えて、例えば、参考例Ｄの段落００４３（摘記Ｄ１）の「薬学的に許容される塩は、…遊離塩基の形態の精製された化合物を…適当な…酸と…反応させることにより調製することができ…、かかる塩が、より優れた安定性又は溶解性を分子にもたらし、それによって剤形への配合を容易にする」との記載にあるように、化合物が「遊離塩基」である場合においては「酸」を用いて「薬学的に許容される塩」を調製するのが適当であり、これにより「優れた安定性又は溶解性」がもたらされうるということが、当業者（本１発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者）の技術常識として普通に知られているところ、遊離塩基に対して、適当でない「塩基」を使用した場合と、適当である「酸」を使用した場合の効果の優劣は、当業者にとって自明（酸の方が優れ、塩基の方が劣るということは自明）である。

（ウ）本１発明の効果のまとめ

したがって、同回答書の回答を考慮しても、本１発明に、当業者にとって格別予想外の効果があると認めるに至らない。

ウ 進歩性のまとめ

以上総括するに、本１発明は、引用文献１に記載された発明、並びに引用文献１及び２に記載の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。

第５ むすび

以上のとおり、本願は、特許法第４９条第２号の「その特許出願に係る発明が第２９条の規定により特許をすることができないものであるとき」に該当するから、その余の理由及び請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。

よって、結論のとおり審決する。