2019-012976

特願２０１６－１１７３６２「非アルコール性脂肪性肝疾患の非ヒトモデル動物」拒絶査定不服審判事件〔平成２９年１２月２１日出願公開、特開２０１７－２２１１２１〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯、本願発明 本願は、平成２８年６月１３日の出願であって、平成３０年９月１９日付け拒絶理由通知に対して、平成３１年１月２４日に意見書及び手続補正書が提出されて、令和１年６月１９日付けで拒絶査定がなされ、同年９月３０日に拒絶査定不服の審判請求がなされたものである。 そして、本願の請求項１～４に係る発明は、平成３１年１月２４日付けの手続補正書の特許請求の範囲の請求項１～４に記載された事項により特定されるとおりのものであり、そのうち本願の請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、請求項１に記載される以下のとおりのものである。 「【請求項１】 ブタにコリン不含・Ｌ－アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）飼料を与えて飼育する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のモデルブタを作製する方法であって、 前記ＣＤＡＡ飼料が、タンパク質を実質的に含有しないことを特徴とする、方法。」 第２　原査定の理由 原査定の理由は、この出願の請求項１－４に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった、下記１、２、５－８の文献に記載された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。 １．化学生物総合管理，２００５年，Vol.1, No.3，p.331-352 ２．Laboratory Investigation，２０１５年，Vol.95，p.1130-1144 ３．Choline Deficient and Sufficient Iron Supplemented L-AA Defined Roden t Diet，２０１５年，https://dyets.com/wp-content/uploads/2015/08/D51875 3-D518754.pdf（参考文献） ５．国際公開第２００８／１８１９１号 ６．Hepatology，２００４年，Vol.40, No.4, Suppl.1，p.624A ７．Journal of Nutritional Biochemistry，２０１６年　２月，Vol.28，p.51-60 ８．Hepatology，２００９年，Vol.50, No.1，p.56-67 第３　当審の判断 １　引用文献の記載事項 （１）引用文献１の記載事項 本願の出願日前の公知文献である引用文献１には以下の事項が記載されている。なお、下線は当審が付したものである。 ア 「非アルコール性脂肪肝病（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）」（第３３３頁第９－１０行） イ 「筆者らは，この問題を解決するため，ＣＤ食のアミノ酸組成を分析し，それに準拠して配分した純アミノ酸のみで蛋白成分を置換した半合成食であるコリン欠乏アミノ酸（ＣＤＡＡ）食（表１）を開発した（Nakae, 1999）．」（第３３６頁第８－１０行） ウ 「今日における食餌性コリン欠乏（特にＣＤＡＡ食投与）によるラット肝発がんモデルの第１の意義は，・・・簡便な内因性発がんの動物モデルたり得るところにある．・・・第２の意義は，このモデルの発がん過程が，形態学的にも機構学的にもヒトの肝発がん過程にきわめて類似しているため，ヒトへの外挿性に富んだ条件下での検索が可能であるところにある．」（第３３６頁第１６行～第３３７頁第３行） エ 「ＣＤＡＡ食は，Fischer344系またはWistar系の雄性ラットに若年齢（６－７週齢）から連続投与すると，脂肪肝・肝細胞の死（アポトーシス）と増殖・肝硬変に至る線維増生により特徴付けられる非腫瘍性病変（図３）を背景に，胎盤型glutathione S-transferase(GST-P)陽性肝前がん病変・肝細胞腺腫（図４）を経て，肝細胞がん（図４）を誘発する．これは，まさしくウイルス性慢性肝炎をはじめとし，ヘモクロマトーシス・ウィルソン病・ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨなどにも共通するヒト肝発がんの形態学的推移に酷似しており，後述するように背景メカニズムの点からも裏打ちされている．なかでも，ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨは近年ウイルス性慢性肝炎と同様にヒト肝がんの高リスクグループであるものとして注目されている疾患であるが，ＣＤＡＡ食を含むＣＭＤ食を投与するラット肝発がんモデルはこのＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの動物モデルとして有望なもののひとつと認識されている．」（第３３７頁第３～１２行） オ　「図３． （図３には、２日目より脂肪肝が観察されることが記載されている）」（第３３６頁図３） （２）引用文献２の記載事項 本願の出願日前の公知文献である引用文献２には以下の事項が記載されている。なお、引用文献２は英文であるから、当審による翻訳文を記載する。また、下線は当審が付したものである。 ア　「非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、メタボリック症候群の１つであり、その全世界での患者数が拡大し続けている。ＮＡＦＬＤは、比較的穏やかな経過へと続く単純な脂肪症から、線維化や肝硬変、最終的には肝細胞癌に至るより深刻な形態である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に及ぶ。」（第１１３０頁左欄第１～７行） イ　「この研究では、我々は、２つの異なるマウスモデル、すなわち、コリン不含・Ｌ－アミノ酸規定飼料及び高脂肪飼料モデルを使用して、ＮＡＦＬＤの病態生理においてＬＳＥＣの正確な役割を解明することを目標とした。」（第１１３０頁要約第３～５行） ウ　「この研究では、我々は、コリン不含・Ｌ－アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）飼料及び高脂肪飼料（ＨＦＤ）のＮＡＦＬＤモデルを使用してＬＳＥＣ傷害とＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの進行の関連を明らかにすることを目標とした。」（第１１３０頁右欄第１５～１８行） エ　「脂肪性肝炎を誘導するために、１、４、８又は２２週間、マウスをＣＤＡＡ飼料（Dyets Inc.,Bethlehem, PA, USA）で飼育した。」（第１１３１頁左欄第２２～２４行） オ　「図１ （図１には、コリン不含・Ｌ－アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）飼料を８週間与えて飼育したマウスの肝臓の写真や、マウス血中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）濃度の上昇を示すデータが記載されている。）」（第１１３２頁図１） カ　「ＣＤＡＡ誘導ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ発症の早期段階における形態学的変化を決定するため、８週間後までＣＤＡＡ飼料で飼育したマウスから組織サンプルを得た。ＣＤＡＡ飼料で飼育したマウスは、肝臓脂肪症を示す肝臓の肥大と淡黄色への退色を示した（図１ａ）。」（第１１３４頁左欄第５～１０行） キ　「対照マウスと比較して、ＣＤＡＡ飼料で飼育したマウスは、１週間で血中ＡＬＴとグルコース、また４週間でビリルビンとＡＬＰレベルの著しい上昇を示した（図１ｃ）。」（第１１３４頁左欄第２７～３０行） ク　「ＣＤＡＡ給餌１週間では、顕著な炎症性浸潤や顕著な線維症は見られなかった。このように、ＣＤＡＡ給餌１週間のマウスは、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの発症の非常に早期のステージを表す、単純な脂肪症を示した。脂肪肝が発生した後、肝小葉内炎症や周辺細胞の線維化がＣＤＡＡ給餌４週間のマウスに現れ、給餌８週間までの期間に悪化することから、ＣＤＡＡ給餌４週間以上のマウスは、中期ＮＡＳＨステージにあることが示された。」（第１１３４頁右欄第２～１１行） （３）参考文献３の記載事項 ア　「 」 （４）「患者さんとご家族のためのＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨガイド」（一般財団法人　日本消化器病学会、２０１６年５月１日発行、https://www.jsge.or.jp/guideline/disease/pdf/04_nafldr.pdf）の記載事項 ア　「非アルコール性の脂肪肝から脂肪肝炎や肝硬変に進行した状態までを含む一連の肝臓病のことを「非アルコール性脂肪性肝疾患」（英語表記nonalcoholic fatty liver diseaseから「ＮＡＦＬＤ（ナッフルディー）」といいます。」（第１頁第９－１３行） イ　「 」（第１頁） ２　引用発明 （１）引用発明１ 上記１．（１）ア～イ、エ～オの記載より、引用文献１には次の発明（以下、「引用発明１」という。）が記載されていると認められる。 「ラットにコリン欠乏アミノ酸（ＣＤＡＡ）食を連続投与する工程を含む、非アルコール性脂肪肝病（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のモデルを作製する方法であって、前記ＣＤＡＡ食が、純アミノ酸のみでＣＤ食の蛋白成分を置換したものである、方法。」 （２）引用発明２ 上記１．（２）ア～クの記載より、引用文献２には次の発明（以下、「引用発明２」という。）が記載されていると認められる。 「マウスにコリン不含・Ｌ－アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）飼料を与えて飼育する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のモデルを作製する方法」 ３　対比・判断 （１）本願発明と引用発明２ 本願発明と引用発明２を対比する。 引用発明２の「コリン不含・Ｌ－アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）飼料」は、引用文献２を検討すると、Dyets Inc.,(Bethlehem, PA, USA)製のものを使用しており（上記１．（２）エ）、このDyets Inc.のＣＤＡＡ食は、タンパク質を含まない（上記１．（３）ア）。したがって、引用発明２の「コリン不含・Ｌ－アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）飼料」は、本願発明の「タンパク質を実質的に含有しないことを特徴とする」「ＣＤＡＡ飼料」に相当する。 また、引用文献２には、「コリン不含・Ｌ－アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）飼料及び高脂肪飼料（ＨＦＤ）のＮＡＦＬＤモデルを使用して」のように（上記１．（２）ウ）、ＮＡＦＬＤモデルを得たことが明確に記載されている。さらに、引用文献２には、「ＣＤＡＡ給餌１週間では、顕著な炎症性浸潤や顕著な線維症は見られなかった。このように、ＣＤＡＡ給餌１週間のマウスは、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの発症の非常に早期のステージを表す、単純な脂肪症を示した。」と記載されていることから（上記１．（２）ク）、実態的にも炎症段階移行前のＮＡＦＬＤモデルが記載されているといえる。したがって、引用発明２の「非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）」は、本願発明の「非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）」と同義である。 そうすると、両者は、 「動物にコリン不含・Ｌ－アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）飼料を与えて飼育する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のモデル動物を作成する方法」である点で一致し、以下の点で相違する。 （相違点１） 作成するモデル動物が、本願発明ではブタであるのに対して、引用発明２ではマウスである点 （２）本願発明と引用発明１ 本願発明と引用発明１を対比する。 引用発明１の「コリン欠乏アミノ酸（ＣＤＡＡ）食」は「純アミノ酸のみでＣＤ食の蛋白成分を置換したものである」ことが特定されており、実際、引用文献１の表１のＣＤＡＡ食の組成を検討すると、タンパク質は実質的に含有されていないから、引用発明１の「純アミノ酸のみでＣＤ食の蛋白成分を置換したものである」「コリン欠乏アミノ酸（ＣＤＡＡ）食」は、本願発明の「タンパク質を実質的に含有しないことを特徴とする」「ＣＤＡＡ飼料」に相当する。また、引用発明１の「・・食を連続投与する工程」は、本願発明の「・・飼料を与えて飼育する工程」に相当する。 また、引用発明１の「非アルコール性脂肪肝病（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）」モデル動物について、引用文献１の図３には、２日目より脂肪肝が観察されることが記載されている（上記１．（１）オ）。そして、引用文献２に記載されているように、ＮＡＦＬＤは、比較的穏やかな経過へと続く単純な脂肪症から、線維化や肝硬変、最終的には肝細胞癌に至るより深刻な形態である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に移行していくこと（上記１．（２）ア、及び１．（２）ク）が本願出願時の技術常識であることをふまえると、引用発明１の「非アルコール性脂肪肝病（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のモデル」の作製においては、炎症段階移行前の状態、すなわち単純な脂肪症を示すモデルを作製することが含まれており、これは本願発明の「非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のモデル」の作製に相当する。 そうすると、両者は、 「動物にコリン不含・Ｌ－アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）飼料を与えて飼育する工程を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のモデル動物を作成する方法」である点で一致し、以下の点で相違する。 （相違点２） 作成するモデル動物が、本願発明ではブタであるのに対して、引用発明１ではラットである点 （３）相違点についての検討 上記（１）に記載した相違点１、及び（２）に記載した相違点２について検討する。 引用文献１には、「第２の意義は、このモデルの発がん過程が、形態学的にも機構学的にもヒトの肝発がん過程にきわめて類似しているため，ヒトへの外挿性に富んだ条件下での検索が可能であるところにある．」（上記１．（１）ウ）と記載されているように、ヒトへの外挿性を考慮してモデル動物を作製することは、当該技術分野における周知の課題である。実際、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨのモデル動物を作製する対象動物としても、ブタを使用することが周知である（必要であれば、引用文献５－８等を参照されたい。引用文献５には、非アルコール性脂肪性肝炎の病態モデル動物が記載されており、対象となる非げっ歯類哺乳動物として、ヒトと類似した心臓血管系や臓器・組織を持つブタ、より好ましくはミニブタ及びマイクロブタを挙げることができることが記載されている（請求の範囲　請求項１、［００６５］）。引用文献６には、アルコール及び非アルコール性脂肪性肝疾患のモデルブタが記載されている（タイトル、全文）。引用文献７には、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のブタモデルが記載されている（タイトル、要約）。引用文献８には、オサバウブタをアテローム生成食で飼育すると、ヒトの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に類似したメタボリックシンドロームや異常肝臓組織構造を示したことが記載されている（要約））。そうすると、ヒトにおける疾患のメカニズム等を理解するために、引用発明１又は引用発明２の方法において、ラットやマウスと比較してよりヒトに近い動物であるブタを採用することは、当業者が通常に行うことである。 そして、本願明細書の発明の詳細な説明をみても、本願発明において引用文献１又は引用文献２の記載から当業者が予測できない効果が奏されているとは認められない。 したがって、本願発明は、引用文献１又は２に記載された発明、及び周知技術に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである。 ４　審判請求人の主張 審判請求人は審判請求書において、概ね以下の点を主張している。 ア　ブタは、引用文献に記載されているマウスやラットと比べると、生理学的、解剖学的および遺伝学的にヒトにより近い動物であることから、本願発明のＮＡＦＬＤのモデルブタは、マウスやラットのモデルと比較して、ヒトの疾患状態をより正確に反映し得る疾患モデルであるといえる。 イ　引用文献５－８には、本願発明のようなＮＡＦＬＤモデルについては記載されていない。 アについて 引用文献５には、ＮＡＳＨ病態モデル実験動物について「対象となる非げっ歯類哺乳動物として、ウサギ、ブタおよびイヌがあるが、ヒトと類似した心臓血管系や臓器・組織を持つブタを更に好ましい材料として挙げることができる。より好ましくはミニブタおよびマイクロブタを挙げることが出来る。」（［００６５］）と記載されており、一般的にも、病態モデル実験動物について、マウスやラットのモデルと比較して、生理学的、解剖学的にヒトにより近い動物であるブタの方が、ヒトの疾患状態をより正確に反映し得る疾患モデルとなることは、当業者にとって周知のことである。そして、本願明細書に記載された、本願発明のモデルブタの血清試料の測定結果（表３、表４）や肝臓組織の生検写真（図１）を検討すると、引用文献１や引用文献２に記載されたモデル動物についてのデータと比較しても、当業者の予測の範囲を超えた顕著な効果とはいえない。 そうすると、審判請求人の主張は採用することができない。 イについて 引用文献５、７－８には、ブタの非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデルが記載されている。また、引用文献６には、「A PIG MODEL FOR ALCOHOLIC AND NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE」（タイトル）と記載されていることから、ブタの非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）モデルが記載されている。そうすると、当該技術分野において、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨのモデル動物としてブタを用いることは、当業者にとって周知技術であるといえるから、引用発明１又は引用発明２のＮＡＦＬＤモデルの動物として、ブタを採用することは当業者が通常に行うことである。 なお、本願明細書に記載された「ＮＡＦＬＤ」なる用語は、そもそも本願明細書［０００２］における、「非アルコール性脂肪性肝疾患（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease：ＮＡＦＬＤ）は脂肪肝を基本病変とし、飲酒歴が乏しいにもかかわらず、アルコール性肝障害に類似する肝実質の炎症・壊死、線維化などの組織変化を呈する病態である。ＮＡＦＬＤは基本的に無症候性であり、病態の進行に伴い、脂肪肝から脂肪性肝炎、さらに肝硬変を経て肝癌に移行する。ＮＡＦＬＤにおける脂肪性肝炎を非アルコール性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic SteatoHepatitis：ＮＡＳＨ）と称する。」との記載からみて、ＮＡＳＨを含む概念である（日本消化器病学会のガイドにも同旨の説明がなされている（上記１．（４）ア～イ））。また、引用文献２に「ＮＡＦＬＤは、比較的穏やかな経過へと続く単純な脂肪症から、線維化や肝硬変、最終的には肝細胞癌に至るより深刻な形態である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に及ぶ。」と記載されているように（上記１．（２）ア）、一般的に「ＮＡＦＬＤ」なる用語は、アルコールを原因としない脂肪肝の総称である「非アルコール性脂肪肝疾患」を意味しており、ＮＡＦＬＤの中で炎症や線維化を伴い肝硬変や肝細胞癌に進展したものを「ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）」とも呼ぶのであるから、「ＮＡＳＨ」について開示されているということは、その上位概念である「ＮＡＦＬＤ」について開示されていることになる。 そうすると、審判請求人の主張は採用することができない。 第４　むすび 以上のとおり、本願発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、他の請求項に係る発明について言及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。