2018-700065

特許第６１６９０８５号発明「抗ＥＲＢＢ３抗体に対する腫瘍応答の推定」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

【結　論】 特許第６１６９０８５号の請求項１ないし５、９ないし１２に係る特許を維持する。

【理　由】 １．手続の経緯 特許第６１６９０８５号の請求項１～１２に係る特許についての出願は、平成２４年１０月５日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０１１年１０月６日　米国、２０１２年４月２０日　米国）を国際出願日とする出願であって、平成２９年７月７日に特許権の設定登録がされ、その後、請求項１～５、９～１２に係る特許に対して、特許異議申立人　清水正憲により平成３０年１月２５日に特許異議の申立てがされたものである。 ２．本件発明 特許第６１６９０８５号の請求項１～５、９～１２に係る発明（以下、それぞれ「本件発明１～５、９～１２」といい、これらを併せて「本件発明」という。）は、その特許請求の範囲の請求項１～５、９～１２に記載された事項により特定されるとおりのものであって、その請求項１に係る発明（本件発明１）は、以下の通りである。 【請求項１】 ＮＲＧ１遺伝子発現のみを、腫瘍が抗ＥＲＢＢ３抗体での処置に感受性であるかもしくは耐性であるかの可能性の指標とする方法であって、該方法は、 （ａ）該腫瘍に由来する組織サンプル中のＮＲＧ１遺伝子発現を測定し、それによって、ＮＲＧ１スコアを決定する工程；および （ｂ）該ＮＲＧ１スコアを、閾値決定分析によって規定される閾値スコアに対して比較する工程であって、ここで該閾値スコアに等しいかもしくはそれより高いＮＲＧ１スコアのみが、該腫瘍が抗ＥＲＢＢ３抗体での処置に対して応答性である可能性が高いことを示す、工程、 を包含する、方法。 ３．申立理由の概要 特許異議申立人は、（１）証拠として甲第１号証を提出し、請求項１、２、９～１２に係る発明は、甲第１号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、甲第１号証に記載された発明に基づいて、その出願前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである旨主張し、（２）請求項１～５に係る発明に関して、当業者がその実施をすることができる程度に発明の詳細な説明が明確かつ十分に記載されておらず、また、発明の詳細な説明に記載した範囲を超えるものであるから、特許法第３６条第４項第１号および第６項第１号に規定する要件を満たしていない旨主張している。 ４．当審の判断 （１）新規性・進歩性（特許法第２９条第１項第３号・第２項） ア　甲第１号証に係る「Cancer Res., 2010, Vol.70, No.6, pp.2485-2494」の記載事項 甲第１号証は、平成２８年７月１９日付け拒絶理由通知における引用文献１であって、特許異議申立人が特許異議申立書において指摘するように、以下の記載がある。 なお、英語で記載された甲第１号証の翻訳は特許異議申立人による。また、下線は当審による。 （甲１－１）「ＥｒｂＢ３は、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ；ＥｒｂＢ１）、ＥｒｂＢ２［ヒト上皮成長因子レセプター２（ＨＥＲ２）］、および［肝細胞増殖因子レセプター（ＭＥＴ）］依存の（ａｄｄｉｃｔｅｄ）癌におけるホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達の重要なアクチベーターであり、ＥｒｂＢ３の再活性化は癌がＥｒｂＢインヒビターに耐性になるための優れた方法である。本研究では、我々は、治療用抗ＥｒｂＢ３抗体であるＭＭ－１２１のインビボでの有効性を評価した。我々は、ＭＭ－１２１が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、またはＭＥＴのいずれかによって誘導されたリガンド依存性のＥｒｂＢ３の活性化を有効に阻止することを見出した。幾つかの癌細胞株の評価は、ＥｒｂＢ３のリガンド依存性活性化を有する癌において最も有効にＭＭ－１２１が基礎ＥｒｂＢ３リン酸化を低減することを明らかにした。これら癌では、ＭＭ－１２１処置は低減したＥｒｂＢ３リン酸化、幾つかの場合には低減したＥｒｂＢ３発現に導いた。」（第２４８５頁要約１～８行） （甲１－２）「レセプターチロシンキナーゼのＥｒｂＢファミリーには、上皮成長因子（ＥＧＦ）レセプター（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）が含まれる。過去１０年の間に、多くの上皮癌がその増殖と生存のためにＥＧＦＲまたはＨＥＲ２シグナル伝達を必要とすることが明らかになってきた。ＥＧＦＲを標的とする薬剤は、肺癌、直腸癌、頭部癌および頚部癌の治療に広く用いられるようになってきており、一方、ＨＥＲ２を標的とする薬剤は、ＨＥＲ２が増幅された乳癌の治療に一般に用いられている。　ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２のインヒビターは、小分子のチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）や標的抗体の形で現れている。」（第２４８５頁左欄２行～右欄４行） （甲１－３）「図３：ＭＭ－１２１はＥｒｂＢ３のリガンド依存性活性化の形跡のある腫瘍においてインビボ有効性を示す。・・・Ｃ．ＭＭ－１２１応答性および非応答性の異種移植片は、ＥｒｂＢレセプターおよびリガンド（ＢＴＣおよびヘレグリン）発現値という単一の特徴に基づいて分類した。ＭＭ－１２１レスポンダー（赤色）および部分レスポンダー（緑色）は、非レスポンダー（青色）よりもＥｒｂＢ１、ＢＴＣ、およびヘレグリン（ＨＲＧ１－β１）のレベルが高かった。レセプターおよびリガンドの値の一覧は補助表Ｓ１にある。・・・」（第２４８９頁図３Ｃ） （甲１－４）「ＭＭ－１２１へのインビボ応答性を予測するためのＥｒｂＢバイオマーカーの評価：インビボでの応答細胞株ｖｓ非応答細胞株のより良い理解を得るため、我々は所定の細胞株から確立した非処理腫瘍でのレセプター発現レベルを定量した（補助表Ｓ１）。ＢＴＣおよびヘレグリンはともにＥｒｂＢ３リン酸化を活性化する強力なリガンドであるので、これら２つのリガンドも同様に評価した（１５）。ＥｒｂＢ４発現は本質的に検出不能であったため、その後の分析から除外した。異なる腫瘍タイプにおいて定量化したすべてのリガンドおよびレセプターから、ヘレグリン発現レベルは、応答細胞株を非応答細胞株から分離する最良の単一の特徴であるようだが（図３Ｃ）、明確な分離は単一の特徴の評価によっては得られなかった。」（第２４９０頁左欄１２行～右欄２行） （甲１－５）「これらバイオマーカーは、この抗体に対する応答性の背後にある生物学を理解するのに有用ではあるが、それらがこの抗体の臨床開発においてどのように適用され得るのかを予測することは困難であり、見込まれるバイオマーカー－応答の関係性を解明するためにさらなる研究が行われる必要がある。実際、応答を予測することは、ヘレグリンをおそらく含むバイオマーカーのパネルを必要とし得る。」（第２４９３頁左欄下から１６行～下から９行） イ　甲第１号証に記載された発明 上記（甲１－１）および（甲１－３）の記載から、甲第１証には、「腫瘍治療用抗ＥｒｂＢ３抗体であるＭＭ－１２１のインビボでの有効性の指標として、ヘレグリン（ＨＲＧ１－β１）の発現レベルを測定する方法。」（以下、「甲１発明」という。）が記載されている。 ウ　本件発明１と甲１発明の対比 本件明細書の段落【００３９】に記載されているように、本件発明１の「ＮＲＧ１」は、引用発明の「ヘレグリン」に相当する。 また、引用発明は、「インビボでの有効性を評価した」（甲１－１）ことから、「腫瘍に由来する組織サンプル」中のヘレグリン（ＨＲＧ１－β１）の発現レベルを測定したことは明らかである。 そこで、本件発明１と甲１発明を対比すると、以下の一致点および相違点がある。 （一致点） 「ＮＲＧ１遺伝子発現を、腫瘍が抗ＥＲＢＢ３抗体での処置に感受性であるかもしくは耐性であるかの可能性の指標とする方法であって、該方法は、 （ａ）該腫瘍に由来する組織サンプル中のＮＲＧ１遺伝子発現を測定し、それによって、ＮＲＧ１スコアを決定する工程を包含する方法。」 （相違点） 本件発明１において、「（ｂ）該ＮＲＧ１スコアを、閾値決定分析によって規定される閾値スコアに対して比較する工程であって、ここで該閾値スコアに等しいかもしくはそれより高いＮＲＧ１スコアのみが、該腫瘍が抗ＥＲＢＢ３抗体での処置に対して応答性である可能性が高いことを示す、工程」が特定されているのに対して、甲１発明にはこのような特定がないこと エ　相違点に対する異議申立人の主張 これに対して、異議申立人は、特許異議申立書において、 「マーカー遺伝子の発現量を用いて治療有効性の有無を評価するにあたり、閾値を設定してそれに対する大小を評価基準とすることは当業者の常套手段であり、同号証に接した当業者が当然に認識することである。」および 「本件特許の方法においては、１００％に近い応答率である必要はなく、５０％を超える応答の可能性であればよいのである。この観点からすると、甲第１号証には、『ＮＲＧ１遺伝子発現のみ』との限定も含めて請求項１の構成が記載されている。」と主張している。 オ　相違点に対する判断 （新規性) 確かに、相違点に係る「該腫瘍が抗ＥＲＢＢ３抗体での処置に対して応答性である可能性が高いことを示す」という記載は、異議申立人が主張するように、「１００％に近い応答率である必要はなく、５０％を超える応答の可能性であればよい」と解釈できる。 しかしながら、甲第１号証には、「ヘレグリン発現レベルは、応答細胞株を非応答細胞株から分離する最良の単一の特徴であるようだが（図３Ｃ）、明確な分離は単一の特徴の評価によっては得られなかった。」（甲１－４）および「応答を予測することは、ヘレグリンをおそらく含むバイオマーカーのパネルを必要とし得る。」（甲１－５）と記載されているように、相違点に係る「ＮＲＧ１スコアのみ」を用いて応答の可能性を推定することは、甲第１号証には記載がなく示唆もされていない。 したがって、本件発明１は甲第１号証に記載されていないので、本件発明１は甲第１号証に記載された発明であるから特許法第２９条第１項第３号に該当する、とすることはできない。 （進歩性） また、甲第１号証には、「ヘレグリン発現レベルは、応答細胞株を非応答細胞株から分離する最良の単一の特徴であるようだが（図３Ｃ）、明確な分離は単一の特徴の評価によっては得られなかった。」（甲１－４）および「応答を予測することは、ヘレグリンをおそらく含むバイオマーカーのパネルを必要とし得る。」（甲１－５）と記載されているように、甲第１号証において、「ヘレグリン発現レベル」すなわち「ＮＲＧ１スコアのみ」を単独で用いて、応答の可能性を推定することは想定されておらず、甲第１号証を読んだ当業者において「ＮＲＧ１スコアのみ」を単独で用いる動機付けは存在しない。 一方、甲第１号証に記載された否定的な示唆に反して、本件明細書の実施例１～７においては、「ＮＲＧ１スコアのみ」を単独で用いることにより、各種の腫瘍細胞に対する抗ＥＲＢＢ３抗体での処置の応答性が「統計的有意性」をもって確認されており、本件発明１の奏する効果は、甲第１号証の記載からは当業者が予期できない顕著なものである。 してみると、本件発明１は、甲第１号証に記載された発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に反する、とすることはできない。 （従属請求項） 本件発明２、９～１２は、請求項１を直接または間接的に引用しているので、本件発明１が新規性・進歩性を有すると判断される以上、同様に新規性・進歩性を有すると判断される。 （２）実施可能要件・サポート要件（特許法第３６条第４項第１号・第６項第１号） ア　異議申立人の主張 異議申立人は、特許異議申立書において、 「本件請求項１～５の「抗ＥＲＢＢ３抗体」として実施例に具体的に記載されているのは、「ＡＶ－２０３」（実施例１～６）と「１１ＧＯ１」（実施例７）の２つの抗体のみである。しかも、「１１ＧＯ１」については実施例７で試験されてはいるものの、高ＮＲＧ１レベルを発現する腫瘍モデルでのみ試験されており、低ＮＲＧ１レベルを発現する腫瘍モデルについては実施されていない。従って、「１１ＧＯ１」については実質的に予測値としてのＮＲＧ１遺伝子発現は確立されていないので、本件請求項１～５の「抗ＥＲＢＢ３抗体」として実施例に具体的に記載され、その効果が実証されているのは、「ＡＶ－２０３」のみである。」と主張している。 イ　実施可能要件・サポート要件に対する判断 本件明細書の段落【００４６】によると、「抗ＥＲＢＢ３抗体」には、（１）ＮＲＧ１のＥＲＢＢ３への結合を阻害するかもしくは妨げるもの（例えば、抗ＥＲＢＢ３抗体ＡＶ－２０３、０４Ｄ０１、１２Ａ０７、１８Ｈ０２および２２Ａ０２）および（２）ＥＲＢＢ３へのＮＲＧ１の結合を妨げることなしに、ＥＲＢＢ３ダイマー化を阻害するかもしくは妨げるもの（例えば、抗ＥＲＢＢ３抗体０９Ｄ０３および１１Ｇ０１）に分類されることが記載されている。 そして、段落【００４８】～【００５４】には、段落【００４６】において例示された各種の「抗ＥＲＢＢ３抗体」の化学構造であるアミノ酸配列が開示されている。 また、実施例１～６においては、（１）ＮＲＧ１のＥＲＢＢ３への結合を阻害するかもしくは妨げる「抗ＥＲＢＢ３抗体」を代表した「ＡＶ－２０３」抗体を用いて、各種「腫瘍」における本件発明の効果が「統計的有意性」をもって確認されており、実施例７においては、（２）ＥＲＢＢ３へのＮＲＧ１の結合を妨げることなしに、ＥＲＢＢ３ダイマー化を阻害するかもしくは妨げる「抗ＥＲＢＢ３抗体」を代表した「１１ＧＯ１」抗体を用いて、各種「腫瘍」における本件発明の効果が確認されている。 してみれば、本件発明１～５に関して、当業者がその実施をすることができる程度に発明の詳細な説明が明確かつ十分に記載されておらず、また、発明の詳細な説明に記載した範囲を超えるものであるから、特許法第３６条第４項第１号および第６項第１号に規定する要件を満たしていない、とすることはできない。 ５．むすび 以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、請求項１～５、９～１２に係る特許を取り消すことはできない。 また、他に請求項１～５、９～１２に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。