2018-016345

特願２０１６－５２５５５１「カバジタキセルの結晶性無水和物形態、その調製方法ならびにその医薬組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成２７年　４月３０日国際公開、ＷＯ２０１５／０５８９６１、平成２８年１１月　４日国内公表、特表２０１６－５３４０６５〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯 この出願は、２０１４年１０月９日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０１３年１０月２３日　（ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする出願であって、平成３０年６月７日付けで拒絶理由が通知され、同年７月３日に意見書及び手続補正書が提出され、同年８月３日付けで拒絶査定がされ、同年１２月７日に拒絶査定不服審判が請求されると同時に手続補正書が提出され、平成３１年３月１日に上申書が提出されたものである。 第２　本願発明について １　本願発明の認定 この出願の発明は、平成３０年１２月７日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１～３に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明は以下のとおりのものである（以下「本願発明」という。）。 「　　【請求項１】 形態Ｈと称される、無水和物型の結晶形態の、式（Ｉ）のカバジタキセルの結晶であって、 【化１】 該無水和物型の結晶形態の結晶は、下記のＸ－ＲＰＤパターンにより特徴付けられる： －２θの値（°）として表記される、５．８、６．５、８．１、９．５、１０．９、１１．５、１２．２、１３．０、１４．１、１４．８、１６．８、１７．２、１９．０、１９．４、２０．１、２１．９ならびに２４．０±０．２の特有な反射を含む、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ－ＲＰＤパターン； ことを特徴とする、カバジタキセルの結晶。」 第３　原査定の拒絶の理由 原査定の拒絶の理由は、以下のとおりのものと認める。 この出願の下記の請求項に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 記 請求項１～４ 引用文献１　特表２０１１－５０９９８０号公報 引用文献２　小嶌隆史，医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して，薬剤学，２００８年　９月　１日，Vol.68, No.5，p.344-349（周知技術を示す文献） 引用文献３　STAHLY，P.，医薬品の塩選択,結晶多形のスクリーニングの重要性について，薬剤学，２００６年，Vol.66，No.6，p.435-439（周知技術を示す文献） 引用文献４　芦澤一英　他，医薬品の多形現象と晶析の科学，日本，丸善プラネット株式会社，２００２年　９月２０日，p.3-16（周知技術を示す文献） 第４　当審の判断 当審は，原査定の拒絶の理由のとおり、本願発明は、刊行物１に記載された発明および本願優先日時点の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。 理由は以下のとおりである。 刊行物１　特表２０１１－５０９９８０号公報（原査定で引用された引用文献１） 刊行物２　STAHLY，P.，医薬品の塩選択,結晶多形のスクリーニングの重要性について，薬剤学，２００６年，Vol.66，No.6，p.435-439（原査定で引用された引用文献３） 刊行物３　小嶌隆史，医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して，薬剤学，２００８年　９月　１日，Vol.68, No.5，p.344-349（原査定で引用された引用文献２） 刊行物４　芦澤一英　他，医薬品の多形現象と晶析の科学，日本，丸善プラネット株式会社，２００２年　９月２０日，p.3-16（原査定で引用された引用文献４） 刊行物５　日本化学会編，「実験化学講座（続）２分離と精製」，丸善，昭和42年１月25日，p.159－178，186－187 １　刊行物及びその記載事項 （１）刊行物１：特表２０１１－５０９９８０号公報（原審の引用文献１） 　原査定で引用された本願優先日前に頒布された刊行物１には、次の記載がある。 （１ａ）「【請求項１】 アセトナート形態を除く、４－アセトキシ－２α－ベンゾイルオキシ－５β，２０－エポキシ－１－ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ－９－オキソタキサ－１１－エン－１３α－イル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピオナートの結晶形態。 【請求項２】 ４－アセトキシ－２α－ベンゾイルオキシ－５β，２０－エポキシ－１－ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ－９－オキソタキサ－１１－エン－１３α－イル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピオナートの無水物形態であることを特徴とする、請求項１に記載の形態。 ・・・ 【請求項５】 ３．９、７．７、７．８、７．９、８．６、９．７、１０．６、１０．８、１１．１および１２．３±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、請求項２に記載の４－アセトキシ－２α－ベンゾイルオキシ－５β，２０－エポキシ－１－ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ－９－オキソタキサ－１１－エン－１３α－イル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピオナートの無水物形態Ｄ。」 （１ｂ）「【０００２】 ４－アセトキシ－２α－ベンゾイルオキシ－５β，２０－エポキシ－１－ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ－９－オキソタキサ－１１－エン－１３α－イル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピオナートは、顕著な抗癌特性および抗白血病特性を示す。」 （１ｃ）「【００１２】 オイル（特にＭｉｇｌｙｏｌ）中で形態Ａを結晶化させ、続いてアルカン、例えばヘプタンですすぐことによる第１の方法によって、無水物形態Ｄが得られる；第２の調製方法は、４－アセトキシ－２α－ベンゾイルオキシ－５β，２０－エポキシ－１－ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ－９－オキソタキサ－１１－エン－１３α－イル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピオナートの溶液を、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ｐＨ３．５）、エタノールおよび水の混合物（好ましくは２５／２５／５０混合物）中で、およそ４８時間結晶化させることからなる。ＤＳＣによるこの沸点は、およそ１７５℃（図１参照）であり、これは、単離された全ての無水物形態のうち最も高いことがわかった。無水物形態ＤのＰＸＲＤダイアグラム（図２参照）は、３．９、７．７、７．８、７．９、８．６、９．７、１０．６、１０．８、１１．１および１２．３±０．２度２θに位置する特性線を示す。無水物形態ＤのＦＴＩＲスペクトルは、９７９、１０７２、１０９６、１２４９、１４８８、１７１６、１７４７、３４３６±１ｃｍ－１に位置する特性バンドを示す（図３参照）。本発明に記載される全ての形態のうち、これは最も安定な無水物形態である。」 （１ｄ）「【実施例】 【００２６】 ４－アセトキシ－２α－ベンゾイルオキシ－５β，２０－エポキシ－１－ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ－９－オキソタキサ－１１－エン－１３α－イル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピオナートおよそ５５０ｍｇを、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２中性油（Ｓａｓｏｌ）１４ｇ中に溶解させる２つの試験を行う。周囲温度にて５００ｒｐｍで２４時間磁性攪拌を行う。 【００２７】 １週間後、サンプルを減圧濾過し、ヘプタンですすぐ。各サンプルを、得られた形態の確認のためにＰＸＲＤによって分析する。濾過後、無水物形態Ｄ３００から３５０ｍｇを得る。」 （２）刊行物２：STAHLY，P.，医薬品の塩選択,結晶多形のスクリーニングの重要性について，薬剤学，２００６年，Vol.66，No.6，p.435-439（原査定で引用された引用文献３） 原査定で引用された本願優先日前に頒布された刊行物２には、次の記載がある。 （２ａ）「結晶多形とは，ある化合物について２種類以上の結晶相が存在することであり，これらの結晶相はそれらの結晶格子中において，その分子配列やコンフォメーションが互いに異なっている．これらの異なる原薬形態間において，時折，物性が非常に類似している例もあるが，通常，物理化学的性質がまったく異なるため，薬物動態特性，製造の難易性，製剤の安定性に大きな影響を及ぼすこともある．原薬の固体状態での形態違いにより異なる物性値として，融点，色，溶解性，結晶形状，吸湿性/放湿性，粒子径，硬度，乾燥性，流動性，濾過性，圧縮性，密度などがある．」（第４３５ページ左欄第２３行～右欄第６行） （３）刊行物３：小嶌隆史，医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して，薬剤学，２００８年　９月　１日，Vol.68, No.5，p.344-349（原査定で引用された引用文献２） 原査定で引用された本願優先日前に頒布された刊行物３には、次の記載がある。 （３ａ）「３．固体物性研究の意義と医薬品開発への影響 市販製剤の原薬や開発段階にある医薬品の大多数は結晶であるが，医薬品は複雑な化学構造を有することから約70%以上で複数の結晶形（結晶多形・疑似多形）をもつことが知られている．個々の結晶形は固有の物理学的特性を有することから，固体医薬品の開発において，最適な結晶形を選択し，さらに選択された結晶形の物性を十分に評価しておくことは，合理的な製剤設計を図り，かつ製剤工程を円滑化するために極めて重要である．例えば、医薬品の開発過程における候補化合物の塩や結晶形の種類により，薬物動態や安全性だけでなく，製造工程や品質管理面への影響等が報告されている．また，医薬品開発において選択した結晶形が不適切であったことに起因する特許訴訟や市販品の製造中止の事例もあり，企業が受けるダメージだけでなく社会に与える影響も大きい．さらに、選択された結晶形の物理化学的特性を十分に把握しておくことは，原薬，製剤の製造および保存条件等の設定の点からも非常に重要である．（第３４４ページ左欄第１３行～第３４５ページ右欄第２行） （４）刊行物４：芦澤一英　他，医薬品の多形現象と晶析の科学，日本，丸善プラネット株式会社，２００２年　９月２０日，p.3-16 （原査定で引用された引用文献４） 原査定で引用された本願優先日前に頒布された刊行物４には、次の記載がある。 （４ａ）「結晶の多形現象は，医薬だけでなく，固体の物質科学の中で一般的に観測されている現象であるが，医薬品においては有効性，安全性，品質の観点から考慮すべき極めて重要な項目の一つになっている。すなわち，固体状態における結晶多形や疑似多形、結晶化度の違い，水や賦形剤との相互作用などの分子状態の差は，水や水溶液に対する溶解度や溶解速度，また，融解温度，融解熱や格子エネルギー等の物理的及び化学的諸性質に影響する。例えば，多形転移に基づく結晶成長のために，剤形破壊や適用性の低下が起こり得るし，また，分子レベルの観点から考えた場合には，結晶中の分子間，または原子間距離の違いによって，多形間で化学反応性に差異が生じ，原薬および製剤の保存等において化学的安定性が異なることも考えられる。」（第３ページ第９～１６行） （４ｂ）「結晶多形は，溶けてしまえば皆同じであるが，とりわけ医薬品で結晶多形が問題となるのは，結晶多形間で溶解性（溶解速度も含む）が大きく異なる場合である。この場合には，薬物の吸収性に影響を与える可能性が大きくなる。結晶多形の違いにより物質の物理学的性質が異なり，そのことが製剤上の問題となることがある。最も大きな問題はバイオアベイラビリティーに対する影響の可能性である。すなわち，結晶形が異なることにより，溶解度・溶解速度に違いが生じ，吸収率にも違いが生じることによって薬効が変わってしまう可能性がある。」（第６ページ第１～６行） （５）刊行物５：日本化学会編，「実験化学講座（続）２分離と精製」，丸善，昭和42年１月25日，p.159－178，186－187 本願優先日前に頒布された刊行物５には、次の記載がある。 （５ａ）「沈殿と再結晶の技術は化合物の分離あるいは精製の手段として最も古くから知られている方法である科学の進歩に伴い種々の新しい分離法が登場し実用に供されてきたが，沈殿法および再結晶法はなお依然として分離・精製法の大部を占めており，その重要性はいささかも失われていない． 沈殿法は目的物質を含む溶液に試薬を加えてその物質を難溶性の化合物に変えて分離する操作である．したがって，沈殿法においては難溶性の化合物に変えるために常に化学変化を伴っている．これに対し，結晶法は溶液の状態から目的物質を濃縮あるいはその他の操作により主として物理的変化を利用して目的物を結晶化する方法である．化学反応による生成物が結晶性の沈殿であることも多いので，沈殿法と結晶法とが特に区別されずに用いられている場合も少なくない．」（第１５９ページ第５～１４行） （５ｂ）「分離・精製における溶媒の主要な役割は析出させるべき化合物を溶解し，ついでそれを冷却あるいは蒸発濃縮などによって沈殿（結晶）を析出させることである． ・・・・・・・・・・・・・・・ 」（第１６６ページ第１８行～第１６８ページ表５・１） ２　刊行物１に記載された発明について 刊行物１には、 「(３．９、７．７、７．８、７．９、８．６、９．７、１０．６、１０．８、１１．１および１２．３±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラムを特徴とする、４－アセトキシ－２α－ベンゾイルオキシ－５β，２０－エポキシ－１－ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ－９－オキソタキサ－１１－エン－１３α－イル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピオナートの無水物形態Ｄの結晶。」の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているということができる（摘記（１ａ）、（１ｃ）、（１ｄ））。 ３　対比・判断 （１）対比 本願発明と引用発明とを対比する。 引用発明の化合物である「４－アセトキシ－２α－ベンゾイルオキシ－５β，２０－エポキシ－１－ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ－９－オキソタキサ－１１－エン－１３α－イル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピオナート」は、本願発明の「式（Ｉ）のカバジタキセル 【化１】 」と、立体配置を含め同じ化学構造の化合物である（以下、この化合物を「化合物Ａ」という。）。 そうすると、本願発明と引用発明とは、 「無水和物型の結晶形態の化合物Ａの結晶。」 である点で一致し、以下の点で相違する。 相違点： 化合物Ａの結晶について、本願発明は、「形態Ｈと称される、下記のＸ－ＲＰＤパターンにより特徴付けられる： －２θの値（°）として表記される、５．８、６．５、８．１、９．５、１０．９、１１．５、１２．２、１３．０、１４．１、１４．８、１６．８、１７．２、１９．０、１９．４、２０．１、２１．９ならびに２４．０±０．２の特有な反射を含む、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ－ＲＰＤパターン」を有すると特定されているのに対し、引用発明は「３．９、７．７、７．８、７．９、８．６、９．７、１０．６、１０．８、１１．１および１２．３±０．２度２θに位置する特性線を示すＰＸＲＤダイアグラム」を有する形態Ｄである点。 （２）相違点についての検討 ア　結晶を得ることの動機付けについて この出願の優先日当時、一般に、医薬化合物については、安定性、純度、扱いやすさ等の観点において結晶性の物質が優れていることから、その物質を結晶化することについては強い動機付けがあり、医薬化合物が結晶で得られる条件を検討することは、文献を示すまでもなく、当業者がごく普通に行うものであるものと認められる。結晶化の条件により得られる化合物が異なることがあることも、よく知られている（例えば、引用文献３～５参照）。 引用発明の化合物Ａは、上記１（１）の（１ｂ）のとおり、「顕著な抗癌特性及び抗白血病特性」を示すことから、白血病等の抗癌剤として、癌の治療という医薬用途を意図した化合物であるといえ、不純物による不測の副作用の防止の観点からも、高純度であることは当然に望まれることであり、また、結晶多形の探索も、当業者が通常検討する事項であるといえる。 そうすると、引用発明の化合物Ａについても、当業者が結晶を得られる条件をさらに検討したり、得られた結晶を分析することには、十分な動機付けを認めることができる。 イ　結晶を得る工程について 刊行物１には、上記１（１）の（１ｄ）のとおり、化合物Ａを「Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２中性油（Ｓａｓｏｌ）」中に溶解し、周囲温度にて２４時間攪拌し、１週間後、減圧ろ過し、ヘプタンですすぎ、化合物Ａの形態Ｄの結晶を得ていることが記載されている。 一方、形態Ｈである化合物Ａを得るために本願発明が開示した方法の一つは、本願明細書段落３８の「例１ 粗製カバジタキセルのミグリオール（Ｒ） ８１２再結晶による、カバジタキセルの無水和物型結晶形態Ｈの調製 粗製カバジタキセル（１ｇ）を、室温で、ミグリオール（Ｒ） ８１２（２８ｇ）中に溶解した。該溶液を、結晶化するまで放置し、その後、ヘプタン（１１２ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾別し、ヘプタンで洗浄し、そして、約６０℃で、１６時間、真空下で乾燥した、９９％を超える純度を有するカバジタキセルが得られた。」というものである。 刊行物１の化合物Ａを溶解する溶媒は、「Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２中性油（Ｓａｓｏｌ）」であり、本願明細書に記載された「ミグリオール（Ｒ） ８１２」と同じ物質である。また、刊行物１の「周囲温度」とは、周囲の温度、すなわち、室温を示すと認められる。 そうすると、両者は、いずれも、結晶を得るために、化合物Ａを同じ「ミグリオール（Ｒ） ８１２」に溶解し、室温において結晶が析出するまで放置するという共通の方法を用いている。 そして、結晶化において、ヘプタン等の無極性溶媒を添加することは通常行われることにすぎない（引用文献５）。 そうすると、本願明細書が開示した方法は、当業者が通常採用しないような方法を用いているものではなく、特殊な条件設定が必要であるというものでもないから、形態Ｈの化合物Ａの結晶は、当業者が通常なし得る範囲の試行錯誤により、例えば引用発明の引用化合物Ａの結晶を得る何れかの段階において再結晶の工程を置き換える等により、得られた結果物である結晶にすぎないというべきである。 また、結晶である医薬化合物の分析のためにＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）を行うことは通常のことにすぎない。 ウ　以上によれば、本願発明は、形態Ｈの化合物Ａの発明であるところ、刊行物１により開示された化合物Ａについて、結晶を得ることを意図し、「ミグリオール（Ｒ） ８１２」に溶解懸濁させて、室温で結晶化させるという、刊行物１に記載された手法を採用して、諸条件を検討したり、得られた結晶について分析することにより得られた結果物である結晶に過ぎないものであるから、引用発明において、相違点に係る本願発明の構成を備えたものにすることは、当業者が容易に想到し得ることである。 （３）効果について 本願明細書の段落【００３１】には、「本発明の結晶性無水和物型の形態Ｈは、９９％を超える純度で得られる」こと、段落【００３２】には「付加的な結晶化を必要とせずに得られる高い純度、その他の結晶多形への変換に対する安定性、より良好な取扱い性、ならびに、向上した加工性の観点で、既に開示されているカバジタキセルの形態と比較した際、本発明の無水和物型の結晶形態には、幾つかの有利な性質が付与されている」ことが記載されている。 しかし、引用発明において、相違点に係る本願発明の構成を備えた、形態Ｈの化合物Ａの結晶とすることは、当業者が容易に想到し得ることは、上記（２）で述べたとおりであり、その結晶形は、高純度で安定性を有する結晶であるという特徴を当然に備えていると解され、その他、製剤に関連する特性の特徴が仮にあるとしても、同様であるから、このような効果は、格別のものであるとすることはできない。 以上によれば、本願発明の形態Ｈの化合物Ａの作用効果について、格別顕著なものとまでいうことはできない。 （４）審判請求人の主張の検討 ア　審判請求人は、平成３０年７月３日付け意見書６頁５～８行や審判請求書５頁３～１４行において、刊行物１に記載された無水物形態Ｄの融点は１７５℃（段落００１２、図１）であるのに対し、本願発明の無水物形態Ｈの融点は、１９３．５℃（段落００２７、図４）であり、無水物形態Ｈが無水物形態Ｄに比べて非常に大きな安定性を有していることを主張する。 イ　また、審判請求人は、平成３０年７月３日付け意見書６頁１２～１３行や審判請求書５頁１５～１８行において、本発明の無水物形態Ｈの結晶は、引用文献１中に開示される無水物形態Ｄの結晶と、吸湿性に明確な差違があり、顕著な効果を奏する旨を主張する。 ウ　さらに、審判請求人は、審判請求書７頁１～７行において、無水物形態Ｈの方が、無水物形態Ｄと比べ、その不純物量が有意に低く、顕著な効果を奏する旨を主張する。 しかし、結晶の融点や吸湿性が結晶毎に異なることは技術常識であり（摘記（２ａ））、本願発明の無水物形態Ｈの結晶の融点が無水物形態Ｄの結晶と比較して１８．５℃高いという結果が当業者の予測を超えた安定性を有しているとはいえず、顕著な効果を奏しているとはいえない。また、本発明の無水物形態Ｈの吸湿性についても明確な差違があるからといって、その差が結晶の安定性にどれだけ寄与しているのかは不明であり、格別顕著な効果を奏しているとも認められない。 また、不純物量についても、当業者が、結晶性が期待される医薬化合物の分析において通常行う観察により得られた結果を提示したに過ぎない。 ４　まとめ したがって、本願発明は、刊行物１に記載された発明および技術的事項及び本願優先日時点の技術常識に基いて、本願優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 第５　むすび 以上のとおり、本願発明は、刊行物１に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 したがって、その余の請求項について検討するまでもなく、本願は、拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。