2017-004107

特願２０１４－５１４９０５「高純度結晶性ジメチルフマラートの調製方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２４年１２月１３日国際公開、ＷＯ２０１２／１７０９２３、平成２６年　９月　４日国内公表、特表２０１４－５２２４１３、請求項の数（６）〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 原査定を取り消す。 本願の発明は、特許すべきものとする。

【理　由】 第１　手続の経緯 この出願は、２０１２年６月８日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０１１年６月８日　米国（ＵＳ））を国際出願日とする出願であって、平成２７年６月５日に上申書および手続補正書が提出され、同年１１月２６日付けで拒絶理由が通知され、平成２８年６月３日に意見書、手続補正書および手続補足書が提出され、同年１１月１８日付けで拒絶査定され、平成２９年３月２２日に拒絶査定不服審判が請求されると同時に手続補正書が提出され、同年４月５日に手続補正書（方式）が提出され、同年８月２４日に上申書が提出され、当審にて、同年１２月８日付けで最後の拒絶理由が通知され、平成３０年６月５日に意見書および手続補正書が提出されたものである。 第２　補正の却下の決定 １．補正の却下の決定の結論 平成３０年６月５日付けの手続補正（以下、「本件補正」という）を却下する。 ２．補正の却下の決定の理由 （１）本件補正の内容 本件補正は、補正前の請求項１の「　　【請求項１】 以下を含むジメチルフマラートの調製方法： （ａ）フマル酸、および （ｂ）メタノールを、 硫酸の存在下、フマル酸１ｋｇあたり５．７７～５．８１リットルのメタノールというメタノールのフマル酸に対する比率で、 １：０．０１～１：０．２５モル当量の範囲にあるフマル酸：硫酸の比率で、 ３．０～２７時間にわたって、 ６０℃～７０℃の温度で、 ２％～５％の水をさらに含む反応混合物中で反応させて、ジメチルフマラートおよび低レベルのジメチルスルファートを含む生成物混合物を得ることであって、ここで、ジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満である、方法。」を 補正後の請求項１の「　　【請求項１】 （ａ）フマル酸、および （ｂ）メタノールを、 硫酸の存在下、フマル酸１ｋｇあたり５．７７～５．８１リットルのメタノールというメ タノールのフマル酸に対する比率で、 １：０．０１～１：０．２５モル当量の範囲にあるフマル酸：硫酸の比率で、 ３．０～２７時間にわたって、 ６０℃～７０℃の温度で、 ２％～５％の水をさらに含む反応混合物中で反応させて、ジメチルフマラートおよび低レ ベルのジメチルスルファートを含む生成物混合物を得ること含む、ジメチルフマラートの 調製方法。」とする補正事項（以下、「補正事項」という。）を含むものである。 上記補正事項は、補正前の発明特定事項である「ここで、ジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満である」との事項を削除するものであって、特許請求の範囲を拡張するものである。 したがって、本件補正は、特許法第１７条の２第５項に掲げるいずれの目的にも該当しないものである。 よって、本件補正は、特許法第１７条の２第５項に規定する要件を満たしていないので、上記のとおり本件補正を却下する。 第３　原査定及び当審拒絶理由の概要 １．原査定（平成２８年１１月１８日拒絶査定）の概要 原査定の概要は次のとおりである。 本願請求項１～６に係る発明は、発明の詳細な説明に記載されたものとはいえないから、特許法第３６条第６項第１号に適合しておらず、特許法第３６条第６項の規定する要件を満たしていない。 本願請求項１～６に係る発明について、発明の詳細な説明の記載は、発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていないから、特許法第３６条第４項第１号に適合しておらず、特許法第３６条第４項第１号の規定する要件を満たしていない。 ２．当審拒絶理由の概要 本願請求項１～６に係る発明について、発明の詳細な説明の記載は、発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていないから、特許法第３６条第４項第１号に適合しておらず、特許法第３６条第４項第１号の規定する要件を満たしていない。 第４　本願発明 本件補正は、前記「第２　補正の却下の決定」のとおり、却下された。 したがって、本願請求項１～６に係る発明（以下、それぞれ「本願発明１」～「本願発明６」といい、併せて「本願発明」ともいう。）は、平成２９年３月２２日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１～６に記載された事項により特定される以下のとおりの発明である。 「　【請求項１】 以下を含むジメチルフマラートの調製方法： （ａ）フマル酸、および （ｂ）メタノールを、 硫酸の存在下、フマル酸１ｋｇあたり５．７７～５．８１リットルのメタノールというメタノールのフマル酸に対する比率で、 １：０．０１～１：０．２５モル当量の範囲にあるフマル酸：硫酸の比率で、 ３．０～２７時間にわたって、 ６０℃～７０℃の温度で、 ２％～５％の水をさらに含む反応混合物中で反応させて、ジメチルフマラートおよび低レベルのジメチルスルファートを含む生成物混合物を得ることであって、ここで、ジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満である、方法。 【請求項２】 ジメチルスルファートのレベルが３．０ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の方法。 【請求項３】 ジメチルスルファートのレベルが２．０ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の方法。 【請求項４】 ジメチルスルファートのレベルが１．０ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の方法。 【請求項５】 さらに、前記ジメチルフマラートの粒径を小さくさせることを含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。 【請求項６】 前記ジメチルフマラートの小さくさせた粒径が２０μｍから２５０μｍの範囲である、請求項５に記載の方法。 第５　原査定についての判断 １．判断 （１）原査定の内容 原査定は、明細書の【００４４】の記載は、望まれる数値範囲の例示でしかなく、【００８０】の「立証済みの許容範囲」には、正常動作範囲外を含み、何が立証済みであるのかも不明であり、単離、乾燥、粉砕等に関する表２～７も請求項１と異なる調製方法のものであり、実施例がいずれの実施形態に対応するものであるのか不明であるし、ジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満のジメチルフマラートを含む生成物混合物に関して一切記載がなく、審判請求人が提出した手続補足書に添付した甲第５号証の「４．０ｐｐｍ」との記載も、実測値ではなく、補正後の請求項１の反応方法とは別の硫酸エステル不純物分解反応速度に基づく予測値であることを指摘し、前記「第３　１．」のとおり、特許法第３６条第６項第１号および特許法第３６条第４項第１号の適合性を問うものである。 （２）特許法第３６条第６項第１号（サポート要件）の判断 まず、本願発明１につき、特許法第３６条第６項第１号について判断する。 ア　本願発明１は、【００７８】～【００８１】の実施例４の【００８０】の【表１】の「正常動作範囲」に記載されている条件とフマル酸１ｋｇに対する硫酸（触媒）の比率以外は同一であって、フマル酸１ｋｇに対する硫酸（触媒）の比率についても、「立証済みの許容範囲」と同一の条件であり、実施例４の【００８１】には、「【００８１】　ジメチルフマラートの形成を、図１に示す各種硫酸量に基づき分析した。正常動作条件を使用した異なる量の硫酸触媒（０．０１、０．０５、および０．２５ｍｏｌ当量）との反応により、同様の単離収量（７８～７９％）で、フマル酸水素メチルが不検出量のジメチルフマラートを得た。（フーリエ変換赤外分光で構成し、かつ高速液体クロマトグラフィにより計測された最終の濃度へと正規化した）反応プロファイルにより、反応を十分に長い時間で行った場合、生成物の平衡濃度が、使用した硫酸触媒の全てのレベルで達成されたことが示唆される。」（下線は当審にて追加。以下同様。）との記載もある。 【００７８】【００７９】に示された、表１の「正常動作範囲」，「立証済みの許容範囲」と重複する条件でジメチルフマラートが製造されていることを踏まえれば、【００８０】記載の条件で、ジメチルフマラートが製造できることは明らかである。 イ　そして、本願明細書には、【００２５】【００２６】にフマル酸、フマル酸水素メチル、ジメチルフマラートの平衡反応に関して、【００５０】にモノメチルスルファートおよびジメチルスルファート（以下、「ＤＭＳ」ともいう。）の発生および消費についての多段階反応機構に関して、【００５２】【００５３】にモノメチルスルファートの形成及び加水分解に関して、【００５４】にＤＭＳのメタノリシスおよび加水分解に関して、【００５５】～【００５７】にＤＭＳの形成反応及びＤＭＳの形成に関する速度定数の計算に関しての各説明が、【０１０４】にモノメチルスルファートの正反応速度定数６．４×１０－５Ｌ／ｍｏｌ・秒、【０１０５】にモノメチルスルファートの加水分解反応速度定数６．４×１０－８Ｌ／ｍｏｌ・秒、【０１０９】にＤＭＳのメタノリシスについての速度定数４．１×１０－５Ｌ／ｍｏｌ・秒、【０１１１】にＤＭＳの加水分解速度定数２．３×１０－４Ｌ／ｍｏｌ・秒との各データを得たことの各説明が、それぞれ記載され、本願発明１によるジメチルフマラート中のＤＭＳ減少の理論的説明がなされている。 ウ　したがって、上記実施例４において、表１のエステル化反応パラメータの範囲の製造条件で、ジメチルフマラートが平衡状態で形成されたことが読み取れ、上記各反応の速度定数の検討からＤＭＳ消費に寄与する反応速度が形成に寄与する反応速度よりはるかに大きいことが読み取れるのであるから、当業者であれば、本願明細書の記載からジメチルフマラート中のＤＭＳは相当程度少なくなっていることが理解できる。 そして、上記の点に加えて、本願明細書においては、高純度のジメチルフマラートが含有する低レベルのＤＭＳ量に関して、【００４０】に４ｐｐｍ未満、３ｐｐｍ未満、２ｐｐｍ未満、１ｐｐｍ未満という実施形態を記載していることも考慮すると、本願発明１は、発明の詳細な説明に記載された発明でないとまですることはできない。 また、後記（３）イのとおり、上記高純度のジメチルフマラートが含有する低レベルのＤＭＳ量に関しては、甲第５号証において確認されている事項と符合するものでもある。 （３）特許法第３６条第４項第１号（実施可能要件）の判断 次に、同じく本願発明１につき、特許法第３６条第４項第１号について判断する。 ア　前記（２）で述べたのと同様に、本願明細書には、本願発明１に対応した実施例として、【００８０】の【表１】に「正常動作範囲」とともに「立証済みの許容範囲」が示されており、そのエステル化反応条件は、同一のものであるから、当業者であれば、その他の実施例の記載や、多段平衡反応の反応速度等の理論的説明を参考に、本願発明１のジメチルフマラートの調製方法を実施することに過度な試行錯誤を要するとまではいえないといえる。 フマル酸のエステル化によって、ジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満のジメチルフマラートが生成したことの具体的実験の直接の記載はないものの、ジカルボン酸のメタノールによるエステル化反応が基本的反応であり、ジカルボン酸の種類として代表的なフマル酸を選択したことによりエステル化反応として特異な変化を生じるとは考えられないことからみて、当業者であれば、本願明細書の記載および技術常識を参考に、ジメチルフマラート中のジメチルスルファートの低減を図り、過度な試行錯誤なく本願発明１を実施できるものといえる。 イ　手続補足書の甲第５号証の記載について 手続補足書の甲第５号証の記載について一応検討する。 審判請求人が提出した手続補足書に添付した甲第５号証（Organic　Process Reserch and Development, 2012,16,232-239）には、以下の記載がある。 訳文にて示す。 （イａ）「結果と考察 この調査は、商業的なジエステル合成における硫酸由来の不純物を形成する可能性をより良く理解するために行われた。反応は、出発物質であるジカルボン酸のエステル化を達成するためにメタノールと触媒量の硫酸を用いる（式１）。硫酸由来の反応副産物は、潜在的に、モノメチルスルファートとジメチルスルファートを含み得る。 まず、２つの硫酸エステル不純物（ＭＭＳ、ＤＭＳ）の形成をさらに研究するために必要とされるベースライン条件を確立するためにエステル化反応速度論が検討された。反応混合物は、１当量のジカルボン酸、１６．６当量のメタノール（５．７容量）および０．２５当量の濃Ｈ２ＳＯ４（０．１２容量）からなった。この溶液を６５℃における穏やかな還流状態まで加熱し、時間経過のサンプルを１Ｈ　ＮＭＲにより分析した。反応は３時間以内に完了し、積分ピークデータを用いて、図１に示される反応速度論プロフィールを生じた（ミリモル　対　時間）。」（２３３頁　左欄第４～５段落） （イｂ）「ＤｙｎｏＣｈｅｍ反応速度モデルと、プロセス流において測定されたＤＭＳ濃度の比較。 誘導された速度常数は、ＤＭＳの形成／分解の動態を予測するために作製された反応速度モデルに全データを統計的に当てはめることから得られた。その後、このモデルを用いて、疑似エステル化プロセス流におけるＤＭＳの形成を研究し、そして、プラントにおいて用いられる典型的な３時間操作ウィンドウ内で、定常状態レベルのジメチルスルファートが形成されることを実証した。無水の開始条件を想定すると、反応容器中のＤＭＳの定常状態の濃度は、反応混合物中で４ｐｐｍを超えないと予測された１７。典型的に、製造プラントにおいて用いられる試薬等級のメタノールは無水ではなく、加水分解の速度（ｋ－２）が、ＤＭＳの形成（ｋ２）よりも５桁速いため、混入水が、この反応系におけるＤＭＳの形成をさらに抑制さえするであろう。しかしながら、この計算は、プロセスの欠陥モードの評価における最悪のケースのシナリオとして用いられ得る。 速度常数を予測するために最初に使用されたそれらの化学システムは、医薬物質製造中存在するであろうカルボン酸を含んでではいなかった。ジメチルサルフェートは強力なアルキル化試薬であり、カルボン酸置換体と反応したのかもしれないし、さらに混合物中のＤＭＳ濃度を減少させている。Ｔｅａｓｄａｌｅは、サルフォネートエステル形成は、反応混合物が、やや過剰の弱塩基含む場合に効果的に抑制され、それが医薬物質のシミュレートに使用されたと依然に報告している５。 全ての成分を含有するプロセス中の反応混合物を、ＧＣ－ＭＳによってＤＭＳ含量について試験し、その結果は、表２のエントリー１に示されるように、＜０．５μｇ／ｍＬ（ｐｐｍ）であった。反応溶液中のＤＭＳ濃度は、反応速度モデルからの予測値を下回っており、ジメチルスルファートが、実際のプロセス条件下では、測定可能なレベルにおいて生成されなかったことが確認される。 この反応系をさらに検証するために、ＤＭＳストック溶液を重量測定で調製し、そして、アリコートを、１０００ｐｐｍの濃度にて反応混合物にスパイクした。反応の過程の間、サンプルを採取し、そして、改良ＧＣ－ＭＳサンプル抽出調製手順を用いて、溶液をＤＭＳについて分析した。ジメチルスルファートは、１時間後に２０ｐｐｍで存在し、わずか３時間後には＜０．５ｐｐｍまで急速に減少した。（表２） ＡＰＩもまたＤＭＳについて試験したが、これは医薬品中で検出されなかった（この方法の検出限界である０．１ｐｐｍ未満）。 これらの実験中にリアクタ内にスパイクされたジメチルスルファートは、反応速度モデルによって予測されたレベル（溶液中に４ｐｐｍ）を２５０倍超えていた。これらの結果は、プロセスの条件が実際に、生成されるＤＭＳのインサイチュレベルを制御することを確認するものである。１つの可能な説明は、ＤＭＳと大過剰（３７００倍）で存在するカルボン酸基質の間の反応である１８。この反応は、式７として示される。 反応マトリクス内でのＤＭＳの効率的な消費は、この不純物のレベルが毒性学的懸念のための閾値に達さないことを確実にする。」（２３６頁右欄下から１０行～２３７頁右欄式（７）下１０行） （イｃ）「実験項 ・・・ 全 ＮＭＲスペクトルを取得し、Ｖａｒｉａｎ ５００ＭＨｚ ＮＭＲを使用して２．５ｐｐｍでのＤＭＳＯ－ｄ６と比較照合した。濃硫酸、ジカルボン酸（出発物質）、およびジメチルエステル（生成物）を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。ＭＭＳ（Ｎａ塩）およびＤＭＳの信頼できる標準試料（Authentic standard）をＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手した。スパイク特定目的で、ＭＭＳの信頼できる試料を、市販のナトリウム塩のメタノール溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＦＰＡ２２レジン（Ｈ型、１０モル当量）に通し、フラッシュエバポレータで油状になるまで濃縮させて、調製した。 ・・・ ＤＭＳは、延長したメタノリシス後に平衡に達した直後に、ごく微量に存在していたが、ＤＭＳピークのＳ／Ｎ比は、１０超：１であり、したがって、信頼性よく計測可能であった。 ・・・ 全実験データを当てはめて、速度定数データを作成し、総合的な速度論的モデルをＤｙｎｏＣｈｅｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ３．３）を使用して実施した。 ・・・ ＤＭＳスパイク実験（spiking experiment）。ＤＭＳのストック溶液が調製され、種々のプロセス条件（表２）でジメチルサルフェートの処理のために使用が試みられた。 反応混合物中の最終濃度として（ＡＰＩに対して）０．５５％（５５００ｐｐｍ）のＤＭＳを、反応開始時に、反応混合物（１００グラムバッチ）に添加した。以下の条件を、本スパイク実験に使用した： １．１００ｇのジカルボン酸出発材料を入れる。 ２．５８０ｍＬのＭｅＯＨを入れ、４８０ｒｐｍで撹拌を開始しる。 ３．２１．３ｇの硫酸を入れる。 ４．反応物を６５±１℃まで加熱する。 ５．ＤＭＳ（～０．５８ｇ正確に秤量し、結果として得られるＡＰＩに対し０．５５％ｗｔ／ｗｔ（５５００ｐｐｍ））を入れる。 ６．この温度で３時間維持する。３時間の反応時間中、分析のためにアリコートを取り出す。 ７．８時間で２２℃まで冷却し、２時間保持する。 ８．濾過し、ケーキを７０ｍＬのＭｅＯＨで４回洗浄する。 ９．ケーキを２２℃で１００ｍｍＨｇにて乾燥させた。 １０．ＤＭＳ含量に関し、乾燥ＡＰＩのサンプルを採取する。」（２３７頁右欄下から３行～２３８頁右欄１５行） （イｄ）「（脚注１７） 実質的に無水の開始条件を想定すると、ＤｙｎｏＣｈｅｍにより予測した場合、定常状態条件下では、ＤＭＳの２．３９×１０－５モデルが反応混合物中に存在する。ＤＭＳの量を出発物質であるジカルボン酸（１ｍｏｌ）に対して正規化し、（ｍｏｌ　ＤＭＳ／ｍｏｌ　出発物質）として表される、２４ｐｐｍの値が得られ得る。有効なＤＭＳ溶液濃度は、反応容積（約６容量）について較正することによって、４ｐｐｍであると決定された。」（２３９頁左欄１３～１９行） ウ　甲第５号証の記載の検討 （ア）上記（イａ）の記載からみて、甲第５号証は、出発物質であるジカルボン酸のエステル化を達成するためにメタノールと触媒量の硫酸を用いる反応において、硫酸由来の反応副産物であるモノメチルスルファートとジメチルスルファートをエステル化反応速度論から検討したものであって、反応混合物は、本願発明に該当する１当量のジカルボン酸、１６．６当量のメタノール（５．７容量）および０．２５当量の濃Ｈ２ＳＯ４（０．１２容量）の割合で反応させているものであることが理解できる。 また、上記（イｂ）（イｄ）記載からみて、ＤｙｎｏＣｈｅｍ反応速度モデルにより予測した場合、反応容器中のＤＭＳの定常状態の濃度は、反応混合物中で４ｐｐｍを超えないと予測でき、系内の水分も考慮に入れるとさらに抑制されると理解できる。 また、表２におけるＤＭＳのスパイクを行わなかった表２のエントリー１に示されるように、＜０．５μｇ／ｍＬ（ｐｐｍ）であったこと、表２のエントリー３に示されるように、１０００ｐｐｍの濃度で反応混合物にスパイクした場合もＤＭＳは、わずか３時間後には＜０．５ｐｐｍまで急速に減少したことが実験によって確かめられている。 さらに、上記（イｃ）の記載からみて、甲第５号証の実験項の記載は、本願明細書の【００９７】～【０１０３】と対応するものであり、本願明細書で記載検討している上記（２）で検討しているフマル酸、フマル酸水素メチル、ジメチルフマラートの平衡反応機構、モノメチルスルファートおよびジメチルスルファートの発生および消費についての多段階反応機構に関する事項も甲第５号証と同様のものである。 （イ）甲第５号証には、出発物質であるジカルボン酸がフマル酸であることや、水分量が２～５％であることの記載はないものの、ジカルボン酸のメタノールによるエステル化反応が基本的反応であり、ジカルボン酸の種類として代表的なフマル酸を選択したことによりエステル化反応として特異な変化を生じるとは考えられないこと、水分量は、エステル化反応の進行や原料から当然系内に存在しているといえる。 そうすると、甲第５号証の理論的結果及び実験結果は、特許請求の範囲の請求項１に係る発明について記載した明細書の記載とＤＭＳの低レベルの程度に関する化学的事実として符合する結果であるといえる。 そして、甲第５号証の理論的結果及び実験結果は、結果的に本願が、本願発明１に関して、実施可能要件を満たしているという前記アに示した結論を補足するものであるともいえる。 （４）請求項１に係る発明についてのまとめ 前記（２）のとおり、本願明細書において、ジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満のジメチルフマラートを含む生成物混合物に関して、発明の詳細な説明において、実験において確認した記載がないとの拒絶査定の特許法第３６条第６項第１号の拒絶理由は存在しない。 また、前記（３）のとおり、本願明細書の記載及び技術常識からみて、請求項１に係る発明について、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているといえ、拒絶査定の特許法第３６条第４項第１号の拒絶理由は存在しない。 （５）請求項２～６に係る発明について、 ア 請求項１に係る発明について検討したのと同様に、本願明細書に記載された反応機構に関する理論的説明および正常動作範囲等を示した実施例の記載、高純度のジメチルフマラートが含有する低レベルのＤＭＳ量の実施態様（３ｐｐｍ未満、２ｐｐｍ未満、１ｐｐｍ未満）の記載、エステル化反応の技術常識からみて、請求項２～４に係る発明についても、発明の詳細な説明に記載されたものであり、拒絶査定の特許法第３６条第６項第１号の拒絶理由は存在しない。 イ　また、本願明細書の記載やそれに符合する甲第５号証の化学的事実を考慮すると、請求項２～４に係る発明についても、本願明細書の記載及び技術常識からみて、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているといえ、拒絶査定の特許法第３６条第４項第１号の拒絶理由は存在しない。 ウ　また、本願明細書実施例８において、２０～４０μｍ前後までジメチルフマラートの粒径を小さくできたことの記載があるのであるから、請求項５～６に係る発明についても、本願明細書の記載及び技術常識からみて、発明の詳細な説明に記載されたものであり、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているといえ、拒絶査定の特許法第３６条第６項第１号の拒絶理由および特許法第３６条第４項第１号の拒絶理由は存在しない。 ２．小括 以上のとおり、原査定を維持することはできない。 第６　当審拒絶理由について 当審では、特許請求の範囲に係る発明について、【００８０】の表１に記載されたエステル化反応パラメータの正常動作範囲において、不純物であるジメチルスルファマートがごく微量になったジメチルフマラートが形成されるのかどうかに関して、特許法第３６条第４項第１号の拒絶理由を通知している。 しかしながら、平成３０年６月５日付け意見書３頁の「本願明細書００１５段落は、本願発明のプロセスが、「ジメチルスルファートをごく微量しか含有しない高純度のジメチルフマラートを生成する」と記載しています。したがいまして、実施例４の表１の「正常動作範囲」に記載されるとおりの反応パラメーターを採用する本願発明の方法が、「ジメチルスルファートをごく微量しか含有しない」ジメチルフマラートを生成することは明らかです。 加えて、本願の実施例１２は、ジメチルスルファートのメタノリシスがジメチルスルファート（ＤＭＳ）の減衰と、ジメチルエーテルの形成（溶液から泡立っている）を引き起こしたことを記載しています。また、０１００段落には、「ＤＭＳは、延長したメタノリシス後に平衡に達した直後に、ごく微量に存在していた」と記載されており、さらに、００５０段落には、メタノールによるジメチルスルファートの消費についての多段階反応機構の提案が記載されています。 それゆえ、当業者は、請求項１に記載されるように高濃度のメタノールを用いることで、ごく低レベルのジメチルスルファートを含む高純度のジメチルフマラートが生成され、本願の解決課題が解決されることを理解しました。」との審判請求人の主張、及び本願明細書に記載された反応機構に関する理論的説明および正常動作範囲等を示した実施例の記載、高純度のジメチルフマラートが含有する低レベルのＤＭＳ量の実施態様の記載、エステル化反応の技術常識に加えて、それらに符合する前記甲第５号証の理論的結果及び実験結果を参酌すると、この拒絶の理由は解消していると判断できる。 第７　むすび 以上のとおり、本願は、特許請求の範囲の記載について、特許を受けようとする発明が、発明の詳細な説明に記載したものであり、発明の詳細な説明の記載が当業者が、その発明を実施できる程度に明確かつ十分に記載したものであり、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件及び同法同条第４項第１号の要件を満たしている。 したがって、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。 また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり審決する。