2016-009328

特願２０１５－１５６９６６「４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用」拒絶査定不服審判事件〔平成２７年１１月１９日出願公開、特開２０１５－２０５９３２〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯 この出願は、２０１１年９月２８日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０１０年１０月１日（ＣＮ）中国）を国際出願日とする特願２０１３－５３０５２８号の一部を平成２７年８月７日に新たな特許出願としたものであって、平成２７年８月１３日に上申書が提出され、同年１０月２６日付けで拒絶理由が通知され、平成２８年１月１８日に意見書及び手続補正書が提出されたが、同年２月１８日付けで拒絶査定がされ、同年６月２３日に拒絶査定不服審判が請求され、同年８月１８日付けで拒絶理由が通知され、同年１２月２１日に意見書及び手続補正書が提出され、同年同月２６日に手続補足書が提出されたものである。 第２　本願発明 この出願の請求項１～１１に係る発明は、平成２８年１２月２１日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１～１１に記載された事項により特定されるとおりのものであり、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は以下のとおりである。 「ＣｕＫα放射を用いて得られ、５．８９９、１１．７９９、１４．４８１、１５．４４０、１８．４２０、１９．８００及び２３．６２０の角度２θ（±０．２度　２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶形ＩＩの結晶構造を有する［４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエートヒドロクロリド］二水和物の結晶。」 第３　当審が通知した拒絶の理由 平成２８年８月１８日付けで当審が通知した拒絶理由は理由１～３からなり、そのうち理由２は、概略、 「この出願の請求項１～６及び８～１１に係る発明は、その優先日前に頒布された下記の刊行物１に記載された発明に基づいて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 刊行物１：特開２００８－５４３７９４号」 というものである。 そして、本願発明は、理由２の対象となった請求項１に係る発明に対応するものであって、この請求項１に係る発明の 「ＣｕＫα放射を用いて得られ、５．８９９、１１．７９９、１４．４８１、１５．４４０、１８．４２０、１９．８００及び２３．６２０の角度２θ（±０．２度　２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、［４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエートヒドロクロリド］の結晶形ＩＩ。」 という発明特定事項を、平成２８年１２月２１日付けの手続補正により、 「ＣｕＫα放射を用いて得られ、５．８９９、１１．７９９、１４．４８１、１５．４４０、１８．４２０、１９．８００及び２３．６２０の角度２θ（±０．２度　２θ）で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶形ＩＩの結晶構造を有する［４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエートヒドロクロリド］二水和物の結晶。」 と改めたものである（審決注：補正により追加又は削除された箇所に下線を付した。）。 第４　当審の判断 当審は、平成２８年８月１８日付けで当審が通知した拒絶理由の理由２のとおり、本願発明は、その優先日前に頒布された刊行物１に記載された発明に基づいて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。 その理由は以下のとおりである。 １　刊行物 刊行物１：特開２００８－５４３７９４号 刊行物２：仲井由宣，花野学編，新製剤学，株式会社南山堂，１９８４年　　　　　　４月２５日，第１版第２刷，１０２頁～１０４頁，２１７頁～　　　　　　２３６頁 刊行物３：塩路雄作，固形製剤の製造技術，株式会社シーエムシー出版，　　　　　　２００３年１月２７日，普及版第１刷，９頁～１４頁 刊行物４：平山令明編著，有機化合物結晶作製ハンドブック－原理とノウ　　　　　　ハウ－，丸善株式会社，２００８年７月２５日，１７頁～２０　　　　　　頁，３７頁～８４頁 刊行物５：Camille G. Wermuth編著，長瀬博監訳，最新創薬化学 下巻 改　　　　　　訂第２版，株式会社テクノミック，２０１０年５月２７日，第　　　　　　２刷，５０４頁～５０５頁 刊行物６：緒方章ほか，化学実験操作法，株式会社南江堂，１９７７年６　　　　　　月２０日，訂正第３６版，５１５頁～５３６頁 刊行物７：芦澤一英編著，医薬品の多形現象と晶析の科学，丸善プラネッ　　　　　　ト株式会社，２００２年９月２０日，３頁～１６頁 なお、刊行物２～７はこの出願の優先日当時の技術水準を示す文献である。 ２　刊行物の記載 （１）刊行物１には、以下のとおりの記載がある。 （１ａ） 「【技術分野】 【０００１】 本発明は、５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＡ）再取込みの阻害のための、またはうつ病等といった中枢神経系障害の治療もしくは補助的療法のための、式（Ｉ）の化合物およびその塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物ならびにそれらの使用に関する。 ・・・ 【発明の開示】 【０００４】 本発明の目的は、５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＡ）の再取込みの阻害剤のプロドラッグとして使用され、および特にうつ病等の治療に使用される新規の化合物を開発することである。・・・」 （１ｂ） 「【００１３】 当該分野の薬物の製造のための従来の方法によって、本発明の式（Ｉ）の化合物（それらの光学異性体およびラセミ混合物ならびにそれらの医薬的に許容可能な塩を含む）は、適切な剤形（ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ）を形成するよう製造でき、例えば、経口、注射、経皮、経鼻、粘膜および吸入投与のための剤形を形成するよう製造できる。・・・。 【００１４】 ・・・ 【００１５】 本発明の式（Ｉ）の化合物（それらの光学異性体およびラセミ混合物ならびにそれらの医薬的に許容可能な塩を含む）は、１日当り１ｍｇから１０００ｍｇの単一用量または複数回用量によって、例えば、うつ病、不安障害、全般性不安障害、パニック状態（ｐａｎｉｃ－ｓｔｒｉｃｋｅｎ）、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快性障害（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ　ｄｙｓｐｈｏｒｉｃ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、線維筋痛、集中障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、強迫性症候群、社会不安障害、自閉症性障害、精神分裂症、肥満、ハイパーオレキシア・ネルボーザ（ｈｙｐｅｒｏｒｅｘｉａ　ｎｅｒｖｏｓａ）および拒食症、トゥレット症候群、血管運動性紅潮（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ　ｆｌｕｓｈ）、コカインもしくはアルコール中毒、性障害、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、痛み（ｐａｉｎｓ）、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病および癲癇等といった関連する疾患または障害の治療に用いることができる。」 （１ｃ） 「【００２０】 ［実施例１］ 化合物ＩＩＩのカルボン酸フェニルモノエステル［式（ＶＩ）］の合成 ・・・ 【００２３】 ４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）－エチル］フェニル４－メチルベンゾエートを例とした。 【００２４】 １０ｇのデスメチル（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ）－ベンラファキシン（化合物ＩＩＩ）を、２００ｍｌの無水ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。等モルの４－メチルベンゾイル塩化物を溶解した無水テトラヒドロフランを少しずつ添加し、撹拌しながら室温で５時間反応させた。その後、大部分の溶媒を真空蒸着法によって除いた。残留物を４００ｍｌの水に注ぎ、ｐＨが９になるまで撹拌しながら調整し、一晩保存した。沈殿した固体を濾過し、水で３回洗浄し、および乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を、８０ｍｌの無水エタノール／酢酸エチル（１：１）にて再結晶し、８．０ｇの白色固体を得た。融点は１５９．０－１６２．２℃で収率５５．２％であった。 【００２５】 塩酸塩の調製：２０ｍｌの無水エタノールを２．０ｇの上記生成物に添加し、全ての生成物が溶解するまで濃塩酸を少しずつ添加し、その後溶媒を真空蒸着法によって除去し、生成物を無水エタノールで３回洗浄し、および酢酸エチルを添加して溶解した。沈殿した固体をろ過し、融点が２０３．２－２０６．５℃の白色結晶固体を２．０ｇ得た。 【００２６】 この方法に従って、以下の化合物を合成し、特性を調べた。 【００２７】 化合物１：４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）－エチル］フェニル４－メチルベンゾエート １Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１４－１．５９（１０Ｈ，ｍ，－（ＣＨ２）５－），　２．１１（６Ｈ，ｓ，－Ｎ（ＣＨ３）２），　２．４２（３Ｈ，ｓ，Ａｒ－ＣＨ３），　２．５５（１Ｈ，ｍ，－ＣＨ＜），　２．８６（２Ｈ，ｍ，－ＣＨ２－Ｎ－），　５．０２（１Ｈ，ｂｒ，－ＯＨ），　７．１１，　７．２７，　７．４０，　８．００　（８Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，Ａｒ－Ｈ）； １３Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２１．４０，　２１．６５（２Ｃ），　２４．７９，　３９．８９，　４０．８１（２Ｃ），　４５．８９（２Ｃ），　５７．９４，　７６．５７，　１２０．１９（２Ｃ），　１２３．０１（２Ｃ），　１２６．４２，　１２７．９５（２Ｃ），　１２８．１３（２Ｃ），　１３６．９７，　１４１．９０，　１４７．４２，　１６４．１８； 融点：１５９．０－１６２．２℃，塩化物の融点：２０３．２－２０６．５℃。」 （２）刊行物２の記載 刊行物２には、以下のとおりの記載がある。 （２ａ） 「１．医薬品の結晶 固体医薬品の大部分は結晶であり、Ｘ線による回折を示す。・・・医薬品は有機化合物が多く分子性結晶としての性質をもつ。 ・・・ 結晶自身については次に述べるように、多形 polymorphism と結晶性の問題がある。」（１０２頁２行～１３行） （２ｂ） 「２．多形 多形とは同じ化学組成をもちながら結晶構造が異なり、別の結晶形を示す現象またはその現象を示すものをいう。すなわち結晶中の原子あるいは分子の空間的な配列の違いによって多形がおこるので、融解したり溶解した場合には区別はできない。 ・・・ 多形は結晶中での分子や原子の配列が異なるので、その存在はＸ線回折法、密度測定法、偏光顕微鏡法、赤外吸収スペクトル法により知ることができる。また熱力学的に多形は別の相として考えられ、各多形はそれぞれの融点や溶解度をもつ。ある薬品に多形があるとき、一般に融点の高い方が安定形であり溶解度は低い。融点の低い方の準安定形は安定形よりも高い溶解度をもっているが実際には測定中に安定形結晶が生じ易く、このときは溶解度は安定形結晶によって決められて準安定形の溶解度は得られない。 ・・・ 製剤上で多形が問題となるのは、それによって異なる溶解速度が与えられるからである。パルミチン酸クロラムフェニコールの例のように安定形と準安定形との間に著しい溶解速度に差がみられる。パルミチン酸クロラムフェニコールの安定形の結晶は非常にとけにくく製剤の原料として使用することはできない。」（１０２頁１４行～１０３頁２２行） （２ｃ） 「４）結晶状態 同一の薬であっても、結晶状態の安定度に異なるものがあれば、不安定なものは、水に対する溶解性も高く、溶解速度も大となる。薬の吸収速度に及ぼすものとして、多形（polymorph）と結晶水の影響が知られている。・・・ 結晶水の有無に関しては、一般に結晶水をもったものの方が無水物よりも安定で、溶解性は無水物の方がよい。・・・ 以上、いずれも化学的には本質的に同じものであっても、結晶状態の変化によって、吸収速度、ひいては薬効にまで変化のあることを述べたが、吸収のよい結晶状態は、一般に不安定形であるところから製剤技術が発揮する領域であり、製剤加工の良否が製剤の品質を決定するといえる。」（２３２頁１１行～２３３頁１１行） （３）刊行物３の記載 刊行物３には、以下のとおりの記載がある。 （３ａ） 「 」（９頁。「主薬の物理化学的性質」の項目の「溶解性」の項目には「結晶多形」との記載がある。） （３ｂ） 「１．薬物の物性評価 製剤設計を行うに当たって、もっとも重要なステップは、有効成分たる薬物の物性（ここでは物理的性質、化学的性質および生物学的性質をまとめて物性と呼ぶこととする）を評価することである。薬物自身の水に対する溶解度や、酸化されやすい化学構造かどうかなどの基礎的な物性を評価しないと、添加剤の選択や処方の確立は、ほとんど不可能に近いといってよい。もっとも簡単な例をあげれば、薬物の性状の１つである味が苦ければ、内服固形剤形としては、コーティング錠かカプセル錠を選択せざるを得なくなる。処方決定以前のこのステップのことを、通常、Preformulation と呼んでいる。」（９頁５行～１２行） （３ｃ） 「１．２．４　結晶多形 薬物には、２つ以上の結晶形を有するものが多く、無晶形を含めて結晶形が異なると、溶解速度、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的性質、蒸気圧、安定性などの物性が異なってくることが知られている。結晶多形に関しては、幾多の文献に報告されており、特に溶解速度が異なることによるバイオアベイラビリティに差のある例として、クロラムフェニコールパルミテートが有名である。 薬物に結晶多形が存在するかどうかを検知することは、Preformulationのこの段階における重要な課題である。存在の有無を検出するための簡便な方法のいくつかを以下に紹介する。 ・・・ 結晶多形が存在することがわかれば、異なった多形結晶を同定し、分離するための方法が必要になってくる。以下にいくつかの方法をあげたが、単独で用いるよりも、２つ以上の方法を併用することが勧められる。 ・・・ ３（審決注：「３」は丸囲み数字。）　粉末Ｘ線回折 ・・・ 方法の詳細はしかるべき成書にゆずって、ここには割愛することとする。」（１２頁１８行～１３頁１７行） （４）刊行物４の記載 刊行物４には、以下のとおりの記載がある。 （４ａ） 「２．３　飽和と過飽和の概念 結晶成長では、飽和（saturation）、未飽和（undersaturation，unsaturation），過飽和（supersaturation）の区別を理解することが重要である。結晶は、過飽和の溶液からのみ成長するからである。 ・・・ 一定の温度において、しだいに溶媒を蒸発させていくと、○印のように未飽和であった溶液中の溶質濃度は上昇し、多くの場合、溶解度曲線を超えた濃度の溶液が得られる。図では１（審決注：「１」は丸囲み数字）の経路で×印の状態になることに相当する。 別の場合として、溶媒を蒸発させず、溶液の温度を下げていくこと、すなわち図の２（審決注：「２」は丸囲み数字）の経路を考えても、はじめ未飽和であった○印の溶液は、溶解度曲線に接し、さらに温度を下げると●印の状態になる。 ○印の溶液は未飽和の状態にあったが、一方で×や●印の溶液は過飽和の状態にある。結晶ができるのは、後者のような溶液からであるので、まず未飽和の溶液をつくっておいてから、それを過飽和の状態にもっていくことが結晶をつくるためには重要な操作となる。・・・」（１８頁１１行～１９頁２０頁２行） （４ｂ） 「３．１．１　温度変化の制御による結晶化 高温と低温の溶解度の差が大きい分子の場合、温度勾配をかけることは結晶化上有利である。高温でよく溶ける分子の場合、飽和溶液の温度を下げることにより・・・結晶を得ることができる。・・・ ３．１．２　溶媒蒸発法による結晶化 低分子有機化合物の場合、溶媒をゆっくり蒸発させる方法は良好な結晶を得るもっとも手軽で広く用いられている方法である。結晶成長の速度は、溶液の初期濃度、温度及び蒸発速度などを制御することで調節し、結晶化にかける時間は数時間から数日に設定することが一般的によい。・・・」（３９頁１行～２２行） （４ｃ） 「４．１　はじめに 医薬品の大半は化学合成あるいは天然物由来の有機化合物であり、それらは製造の最終工程で晶析により結晶性粉末として調製されることが多い。 結晶は晶析条件に依存してさまざまな構造、形状、大きさ、凝集状態などを示すが、それら固体物性あるいは粉体物性は、医薬品の生物学的有効性、安定性、製剤化などに重要な影響を与える。たとえば、結晶構造の異なる多形や晶癖の異なる結晶の溶解速度は一般的に異なるため、医薬品の生物学的有効性に相違が生じる。・・・ 結晶多形の密度や融点、格子エネルギーなどは異なり、結果として熱や湿度、光といったストレスに対する結晶の物理学的あるいは化学的な安定性に相違が生じる。このような理由から保存条件によっては準安定形から安定形への結晶転移が生じ、医薬品の生物学的有効性が変わることもあり得る。したがって、安定性の観点からは、一般に常温で安定な結晶形が選択されることが多い。・・・」（５７頁１行～５８頁４行） （４ｄ） 「結晶中に溶媒が取り込まれた溶媒和物の結晶は、厳密な意味での結晶多形と区別するため疑似結晶多形と称される。・・・保存環境の影響を強く受けるという観点からは、溶媒和物の中でも水和物は特に重要である。・・・したがって、医薬品水和物の結晶格子中における水分子の存在状態と安定性の相関について検討することが重要となる。」（５８頁５行～１４行） （４ｅ） 「一方、創薬段階においてはコンビナトリアル合成が導入され、膨大な数の化合物から“薬”としての候補品を短時間で効率的にスクリーニングするハイスループット・スクリーニングが一般的となっている。薬効を中心としたスクリーニングがなされた後、治験段階に用いられる原薬の基本形を選択するにあたっても、多くの候補品につき安定性や溶解度などを改善することを目指した結晶多形、塩、あるいは共結晶（co-crystal；図4.2にバルビツール酸の例を示す）の可能性をロボットシステムを用いて探索する報告がなされている。このシステムは、図4.3に示すような96穴のプレートを用いて溶媒や温度などの結晶化条件を変化させ、得られた析出物の結晶状態を粉末Ｘ線回折、ラマンスペクトルや熱分析などを用いて同定するものである。・・・開発途中で新規結晶多形の出現による開発の遅れなどのリスク回避やジェネリック品の参入を防御するための特許対策など、その有用性が注目されている。」（６３頁２１行～６５頁３行） （４ｆ） 「一方、医薬品の製剤化工程で、粉砕などによる機械的エネルギーが結晶に加えられることにより転移が生じる場合がある。機械的エネルギーを結晶が受けると結晶性が低下するなどの理由により転移温度の低下などが起こり、転移が生じやすくなる。この転移が常に一定の品質のものを生み出せばよいが、調製ごとに複数の固相の混合割合が異なるなどの場合は、製剤からの医薬品分子の溶出特性が変化し、生物学的有効性が変化したり、安定性が劣化するなどといった問題が生じる。したがって、製剤化にあたっては医薬品を種々の条件で粉砕処理し、結晶転移の有無について検討することが重要となる。」（７１頁１５行～２２行） （４ｇ） 「４．３　溶媒和物（Solvate）－疑似結晶多形 ４．３．１　水和物 ＵＳＰ（the United States Pharmacopeia：米国薬局方）には９０以上の水和物が収載され、ＥＰ（European Pharmacopeia：欧州薬局方）においても結晶医薬品の１／３が水和物である。結晶構造中に存在する水分子の状態、あるいは薬物分子との相互作用が多様であることが報告されており、これらの違いにより製剤化工程あるいは保存中の安定性などが影響を受けることから、水分子の存在状態については詳細な検討が必要である。 抗アレルギー剤であるQuinotolast（キノトラスト）［図4.1(e)］には一水和物と四水和物の２種類の水和物が存在する。一水和物の板状の単結晶は、水－２－プロパノール混合溶媒（１：２）にQuinotolastを還流下加温溶解し、水浴中で自然放冷することにより得られる。四水和物の単結晶も同様の方法で水－エタノール混合溶媒（１：２）を用いて得られ、外観は針状である。」（７２頁２行～１５行） （５）刊行物５の記載 刊行物５には、以下のとおりの記載がある。 （５ａ） 「製薬企業の研究論文に報告されている原薬の半数以上は１つ以上の固体状態で結晶化しており、多形性であるか、溶媒和されているか、またはその両方である。・・・原薬の固体状態は様々な特性に影響を及ぼしており、その溶解性や溶解速度、化学的な安定性、賦形剤に対する安定性などが影響を受ける。したがって、政府の規制機関は原薬の多形性を徹底的に探索するように要求している。・・・新しい原薬の固体状態の選択は、候補に上がっている固体状態に依存しており、化学的な安定性や賦形剤に対する安定性、溶解の仕方、生物学的利用率のようなすべての側面を考慮した後に決定される。・・・その固体状態の熱力学的な安定性、製造のし易さや再現性も、固体状態を決定する際の判断基準となる。」（５０４頁６行～１６行） （５ｂ） 「ある薬物が異なる結晶形を示す時に、それぞれの結晶形を識別する方法には、融点測定、溶解度測定、示差走査熱量測定、熱重量分析、赤外分光、Ｘ線回折、走査電子顕微鏡による形態観察などがある。」（５０４頁２１行～２３行） （５ｃ） 「一般論として、準安定状態の物質は安定状態に比べて、その溶解度と溶解速度が大きいという特徴がある。極端な場合、両状態の溶解度の差が４倍以上にもなることがあるが、通常よく観察されるのは溶解速度が50～100％程度上昇する現象である。ここではリボフラビン（riboflavin）を例に説明する。この薬物には３種の多形があり、その溶解度はそれぞれ60mg/l、810mg/l、1200mg/mlと大きな開きがみられる。・・・薬物を噴霧乾燥（spray drying）によって溶解度の高いアモルファス固体とすることがある。・・・。」（５０４頁２４行～５０５頁１行） （５ｄ） 「ある結晶状態が他の状態に変化する現状、すなわち転移は工業的な製造工程でも起こりうる。・・・また、薬物の原末を圧縮する際にも別の結晶形に変化することがある。・・・」（５０５頁２行～１０行） （６）刊行物６の記載 刊行物６には、以下のとおりの記載がある。 （６ａ） 「　　　　固体を溶解、晶出によって精製する順序と注意 ・・・」 １（審決注：「１」は丸囲み数字）　適当な溶剤を見付ける　・・・それゆえ、よく結晶させるには適当な溶剤を見付けることが第一である。 それには、まず物質の少量を試験管にとり、いろいろな溶剤を使って、適当な濃度に溶けるか、どうかを試みる（p.527）。容器は液があまり大量でない場合には、Erlenmeyerの三角フラスコが最もよい。これに還流冷却器（p.124～131）をつけ、熱して沸き上がらせる。溶解濃度は、その後の「ろ過」のことを考えれば、熱飽和時よりも、やや薄い方がよい。・・・ ２（審決注：「２」は丸囲み数字）　適当な溶剤が見付からないとき　・・・ ３（審決注：「３」は丸囲み数字）　ろ過　つぎにこの温液を「ろ過」するのであるが、このとき、どうしても多少の結晶が析出するから、それを最小限度に、くい止める必要がある。・・・ ・・・ 再結晶で一番むつかしいのは「ろ過」である。もし溶解と「ろ過」とを同時にやり得れば、操作はずっと容易になる。それには“Thielepapeの抽出器”（p.330，Fig.383）を応用する。それのＡ中にp.330“永原の筒形の抽出器”の付図Ｂを置き、その中に再結晶をしようとする物質を入れ、Ｂに溶剤の適量を入れて熱する。溶剤はＡ中の物質を溶かすと同時に、ろ過されてＢにかえり、安全に溶解と、ろ過とができる。しかし溶剤の量がどうしても多くなるから、あとで溶液を濃縮して温飽和の状態にまで、もって行かなければならない（p.531）。このときに異物が入らないように注意する必要がある。」（５１５頁１行～５１６頁２４行） （６ｂ） 「溶剤を含む結晶化合体を生じること（p.538参照） 水、メタノール、エタノール、アミルアルコール、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、氷酢酸、ベンゼン、トルエン、アニリン、ピリジン、ピコリン、石炭酸などの溶剤で、再結晶を行うと、これらが溶質に付加した結晶化合物が析出する場合がある。 溶剤の付加は１分子、２分子、３分子……のように分数を含まないのが普通であるが、例外も多い。 ある化合物を水から析出させると、一定量の水を含んで結晶することがある。この水を結晶水（Water of Crystallization，Kristallwasser）という。・・・」（５２０頁１５行～５２０頁２３行） （６ｃ） 「　　　　　　　飽和溶液を冷やして結晶させる仕方 この仕方は再結晶の一般的な仕方であって、普通に“再結晶を行う”というときには、この仕方か、あるいはつぎに述べる仕方による。 再結晶を行うには、溶質を加えた溶剤を沸点まで熱して、その中に溶質を溶けるだけ溶かし、熱時にこし分け、ろ液を冷やして結晶を析出させる。 ・・・ 溶液を濃縮して結晶させる仕方 物質の溶液を蒸発濃縮して、結晶を析出させることは、物質を精製する点からいえば、“飽和溶液を冷やして結晶させる仕方”（p.527）よりも好ましくはないが、溶液を冷やしただけでは、結晶の出る量が少ないから、通常は適当に濃縮して結晶を出す場合が多い。濃縮結晶を行う場合は、 １（審決注：「１」は丸囲み数字。）　溶剤を使い過ぎたとき　・・・物質が飽和溶液になる量の溶剤で溶かすことは、操作に時間がかかるから、物質を溶かしやすい程度に溶剤を幾分過量に加え、次に適当に濃縮して、結晶を出すことはよく行っている。 ２（審決注：「２」は丸囲み数字。）　物質を熱して溶かすことができないとき　・・・ ３（審決注：「３」は丸囲み数字。）　冷熱両時の物質の溶解度に大差がないとき　・・・」（５２７頁２６行～５３１頁３１行） （７）刊行物７の記載 刊行物７には、以下のとおりの記載がある。 （７ａ） 「結晶の多形現象は、医薬だけでなく、固体の物質科学の中で一般的に観測されている現象であるが、医薬品においては有効性、安全性、品質の観点から考慮すべき極めて重要な項目の一つになっている。すなわち、固体状態における結晶多形や疑似多形、結晶化度の違い、水や賦形剤との相互作用などの分子状態の差は、水や水溶液に対する溶解度や溶解速度、また、融解温度、融解熱や格子エネルギー等の物理的及び化学的諸性質に影響する。・・・したがって、このような医薬品研究のマテリアルサイエンスに従事する人々においては、医薬品の多形現象などの結晶物性について、熟知しておくことは当然必要なことである。」（３頁９行～１８行） （７ｂ） 「結晶多形は、溶けてしまえば皆同じであるが、とりわけ医薬品で結晶多形が問題となるのは、結晶多形間で溶解性（溶解速度も含む）が大きく異なる場合である。この場合には、薬物の吸収性に影響を与える可能性が大きくなる。結晶多形の違いにより物質の物理化学的性質が異なり、そのことが製剤上の問題となることがある。最も大きな問題はバイオアベイラビリティーに対する影響の可能性である。すなわち、結晶形が異なることにより、溶解度・溶解速度に違いが生じ、吸収率にも違いが生じることによって薬効が変わってしまう可能性がある。多形による溶解速度の変化がバイオアベイラビリティに影響を与えた有名な例として、抗生物質のパルミチン酸クロラムフェニコールの多形に関する報告が挙げられる。・・・また、このような例で、Tuladharらの報告によれば、フェニルブタゾンの結晶多形と溶解性の関係において、安定性の溶解性は低い。また、Miyazakiらの報告によれば、塩酸クロルテトラサイクリンの結晶多形においては結晶多形間で溶解性と吸収性に差があり、安定形は溶解度と溶解速度は低く吸収性も低下していた。ペニシリン系抗生剤アンピシリンにおいても、無水物は水和物に比べ溶解速度が大きく、高い血中濃度が得られることが報告されている。このように結晶の物理化学的特性に基づく差により、水に対する溶解度や溶解速度が違うことによって、バイオベイラビリティなどに影響することがある。」（６頁１行～８頁１３行） （７ｃ） 「・・・したがって、上述の結晶多形の課題は医薬品の開発過程における課題ととらえることもできる。しかし、薬剤に使用される医薬品原薬や医薬品添加剤の大多数が最終剤形のいかんを問わず結晶状態として製造され、複雑な製剤製造工程に供給され、スケールアップが行われている。・・・実際の実生産スケールでの医薬品製造は、プロセスバリデーション以降のバッチのデータ積み重ねられ、日常的工程管理を行う中での同時的バリデーションによって製造の妥当性を検証して行くのである。そのため、この問題は単に、医薬品開発過程だけにおける課題と考えるより、医薬品工業全体の課題としてとらえておくべきである。」（９頁２行～１０行） （７ｄ） 「吸湿による水和現象や乾燥による脱水現象などにより、製剤中の薬物が結晶転移を生じることによって、錠剤の成型性、崩壊性、溶出性などの種々の物性変化が生じることが知られている。 ・・・薬物の結晶水の脱着現象を示すものがあり、この現象により風解などの物理化学的変化が生じたり、薬物の固相の化学的な安定性にも影響する。したがって、水和現象に伴う結晶転移が生じる薬物については調剤中における結晶状態に関して物理化学的な変化を検討することは重要なことである。」（１２頁４行～１１行） ３　刊行物に記載された発明 刊行物１には、５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）及びノルエピネフリン（ＮＡ）の再取込みの阻害剤のプロドラッグとして、特にうつ病等の中枢神経系障害の治療に使用される新規の化合物の開発を目的とすることが記載されている（摘記（１ａ））。 また、刊行物１には、その具体的な例として、融点が２０３．２－２０６．５℃の、４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエート塩酸塩の白色結晶固体が記載されている（摘記（１ｃ））。 したがって、刊行物１には、 「融点が２０３．２－２０６．５℃の、４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエート塩酸塩の白色結晶固体」 の発明（以下「引用発明」といい、上記化合物を「引用発明に係る化合物」という。）が記載されているといえる。 ４　本願発明と刊行物に記載された発明との対比及びそれに基づく判断 （１）対比 引用発明における「塩酸塩」は本願発明における「ヒドロクロリド」に相当する。 したがって、本願発明と引用発明とを対比すると、両者は、 「４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエートヒドロクロリド（以下「本件塩酸塩」という。）の結晶」 という点で一致し、 （相違点１）前者は、請求項１に記載されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すものであるのに対し、後者は、粉末Ｘ線回折パターンが明らかでない点 （相違点２）前者は、二水和物であるのに対し、後者は、二水和物であるかどうかが明らかではない点 で相違する。 （２）検討 ア　相違点について （ア）結晶化の動機付けについて 本件優先日当時、一般に、医薬化合物については、固体状態における結晶多形が、安定性、溶解性や吸収性、製剤上の取扱いなどの点から問題となり得ることから、結晶化条件を種々検討して結晶多形を探索しその物性を熟知しておくことは当業者に当然必要なことであったといえる（摘記（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）～（３ｃ）、（４ｃ）、（４ｅ）、（５ａ）、（５ｃ）、（７ａ）、（７ｂ））。 また、このことは疑似多形（溶媒和物の結晶多形）についても同様であり、特に水和物結晶は当業者が重要視していたといえる（摘記（２ｃ）、（４ｄ）、（４ｇ）、（７ａ）、（７ｄ））。 一方、引用発明に係る化合物がうつ病等の中枢神経系障害の治療に使用される医薬化合物の結晶であることは刊行物１の記載（摘記（１ａ）～（１ｃ））に接した当業者に明らかである。 したがって、引用発明に係る化合物について、当業者が結晶化条件を検討して結晶多形（水和物結晶の多形を含む。以下同じ。）を探索することには、十分な動機付けを認めることができる。 （イ）結晶化の方法について この出願の明細書の【００７６】、【００９１】及び【００９２】の記載によれば、４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエートヒドロクロリドを水に溶解すること及び２５℃～４０℃で４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することにより、本願発明の結晶を得ることができるといえる。 この点、温かい未飽和溶液から冷却や溶媒蒸発により結晶を析出させること（摘記（４ａ）、（４ｂ）、（６ａ）、（６ｃ））や、水和物結晶を得るために水性溶媒を用いること（摘記（４ｇ）、（６ｂ））は、結晶化を行う当業者がごく普通に試みるものであって、当業者が通常採用しないような手法ではなく、特殊な条件設定が必要な手法でもない。 そうすると、結晶多形を探索する当業者であれば、引用発明に係る化合物から出発して通常なし得る範囲の試行錯誤により、本願発明に係る結晶構造及び組成の（すなわち、粉末Ｘ線回折を行った場合に本願発明に係る粉末Ｘ線回折パターンを示し、熱重量分析などを行った場合に二水和物であることを把握できる）結晶を得ることができたといえる。 そして、このようにして得た結晶を常法（摘記（３ｃ）、（４ｅ）、（５ｂ））に従いＸ線粉末回折や熱重量分析などにより同定することは、当業者が適宜行うことである。 （ウ）相違点についてのまとめ 上記（ア）及び（イ）から、相違点に係る構成は、引用発明に係る化合物の結晶化を指向し、結晶化条件を種々検討して結晶多形を探索する当業者が、通常なし得る範囲の試行錯誤によって得ることができたものである。 イ　発明の効果について この出願の明細書の【００８１】には「この化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ及び結晶形Ｖ（その溶媒和物を含む）の１つ又は複数は、２０３．２℃～２０６．５℃の融点に相当する結晶形の化合物と比較して安定性及びバイオアベイラビリティの大幅な向上を示す。」との記載があるので、以下検討する。 （ア）安定性について この出願の明細書の【０１０２】～【０１１２】及び図面の【図１８】～【図２１】には、実施例７として、式（Ｉ）の化合物（当審注：４－［２－ジメチルアミノ－１－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４－メチルベンゾエートヒドロクロリド）である。以下同じ。）及び式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの調製プロセス中の安定性試験についての記載がある。 そこでは、湿式造粒打錠プロセス中、５．９、１０．６及び１１．８の角度２θで表される式（Ｉ）の化合物の特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で大幅に変化するが、５．９及び１１．８の角度２θで表される式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で変化しないこと、乾式造粒打錠プロセス中、１０．６及び１１．７の角度２θで表される式（Ｉ）の化合物の特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で変化するが、乾式造粒打錠プロセス中、５．９、１１．８の角度２θで表される式（Ｉ）の化合物の結晶形ＩＩの特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で変化しないこと、が記載されている。 しかし、結晶多形において、製剤化工程における粉砕、圧縮などに対する安定性が異なることは予想外のものではなく（摘記（４ｆ）、（５ｄ））、結晶多形がそのような性質を有するからこそ、医薬化合物について、結晶多形を探索しその物性を熟知しておくべきとされているのであり、結晶多形において、特定の結晶形が特定の安定性を有することが、直ちに顕著な効果であるということはできない。 そして、医薬化合物を結晶として医薬品製造に用いることは通常行われていることである（摘記（７ｃ））から、医薬化合物の結晶が通常の製剤化工程において安定であるということは当業者の想定の範囲内のことである。 したがって、上記効果が顕著な効果であるということはできない。 なお、請求人は、平成２８年１２月２１日付け意見書の≪３．拒絶の理由が解消する理由≫２．（１）において、平成２８年１２月２６日付け手続補足書により提出する甲第１号証及び甲第２号証を根拠として「１２カ月試験後に得られた結果によれば、ＩＩ形結晶は、原材料の形態にあるか、製剤の形態にあるかに関わらず、望ましい安定性を有することが確認され、該安定性は、実用上十分なものであると出願人は確信いたします。」と主張する。 しかし、この安定性は、粉砕、圧縮などの機械的エネルギーに対する安定性と同質のものであるとはいえない点で、この出願の明細書に記載された効果であるとはいえないから、これを参酌することは相当でない。 また、仮にこの安定性を参酌したとしても、常温で安定な結晶形が存在することは当業者の想定の範囲内のことである（摘記（４ｃ））から、この安定性を格別の効果であるということはできない。 （イ）バイオアベイラビリティについて この出願の明細書の【０１１３】～【０１２１】及び図面の【図２２】には、実施例８として、ラットにおける式（Ｉ）の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩの薬物動態及びバイオアベイラビリティ研究についての記載がある。 そこでは、実施例１の方法に従って調製した式（Ｉ）の化合物のＡＵＣ（０－ｔ）が１３８であり、実施例３の方法に従って調製した結晶形ＩＩのＡＵＣ（０－ｔ）が１３０であるとともに、前者の相対バイオアベイラビリティが１００であり、後者の相対バイオアベイラビリティが９４であることが記載されている。 したがって、実施例３の方法に従って調製した結晶形ＩＩのバイオアベイラビリティが顕著な効果であるということはできない。 （３）本願発明についてのまとめ 上記（１）及び（２）から、本願発明は、引用発明に基づいて、引用発明に係る化合物の結晶化を指向し、結晶化条件を種々検討して結晶多形を探索する当業者が、通常なし得る範囲の試行錯誤によって得ることができたものであり、また、その効果が顕著なものであるということはできないものである。 したがって、本願発明は、引用発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるというべきである。 第４　むすび 以上のとおり、本願発明は、その優先日前に頒布された刊行物１に記載された発明に基づいて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 したがって、その余について検討するまでもなく、この出願は拒絶をすべきものである。 よって、結論のとおり審決する。