2023-016560

特願２０２０－５３２８９２「がんを治療するための投与計画におけるＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用」拒絶査定不服審判事件〔令和 １年 ６月２０日国際公開、ＷＯ２０１９／１１５６５９、令和 ３年 ２月２２日国内公表、特表２０２１－５０６８１７〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１８年（平成３０年）１２月１３日（パリ条約による優先権主張 外国庁受理 ２０１７年１２月１４日、 ２０１８年３月５日 いずれも（ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする出願であって、その出願後の主な手続の経緯は以下のとおりである。 令和２年 ８月１２日 ：翻訳文の提出 令和３年１２月 ２日 ：手続補正書の提出 令和４年 ９月２６日付け ：拒絶理由通知 令和５年 ３月 ６日 ：意見書、手続補正書の提出（以下、この手続補正書による手続補正を「本件補正」という。） 令和５年 ５月１６日付け ：拒絶査定 令和５年１０月 ２日 ：審判請求書の提出 令和５年１１月１５日 ：手続補正書（方式）の提出 第２ 本願発明 本願の請求項１～１２に係る発明は、本件補正によって補正された特許請求の範囲の請求項１～１２に記載された事項により特定されるとおりのものと認められ、そのうち請求項１に係る発明（以下「本願発明１」という。）は、次のとおりのものである。 「【請求項１】 ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体を含む、アテゾリズマブと組み合わせてがんを治療するための医薬であって、 ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体が、三週毎（Ｑ３Ｗ）に、約１００ｍｇの固定用量で投与され、且つ、 アテゾリズマブが、三週毎（Ｑ３Ｗ）に、約１２００ｍｇの固定用量で投与され、 ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体は、 （ｉ）ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合部分であって、配列番号１の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣＤＲ２、及び配列番号３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号４の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、第１の抗原結合部分は、Ｆａｂ軽鎖とＦａｂ重鎖の可変領域又は定常領域、特に定常領域が交換されているクロスオーバーＦａｂ分子である、第１の抗原結合部分； （ｉｉ）ＣＥＡに特異的に結合する第２及び第３の抗原結合部分であって、配列番号９の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）１、配列番号１０のＨＣＤＲ２、及び配列番号１１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１２の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、第２及び第３の抗原結合部分の各々がＦａｂ分子、特に従来のＦａｂ分子である、第２及び第３の抗原結合部分； （ｉｉｉ）第１及び第２のサブユニットから構成されるＦｃドメイン を含み、 第２の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第１の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、第３の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合している、医薬。」 第３ 原査定の拒絶の理由 令和５年５月１６日付けの拒絶査定における拒絶の理由は、概略、次のとおりのものである。 （進歩性） この出願の請求項１～１２に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった以下の引用文献１又は２に記載された発明及び引用文献１又は２に記載された事項並びに優先日当時の技術常識に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 ＜引用文献等一覧＞ １．国際公開第２０１７／１１８６７５号 ２．Journal of Clinical Oncology 35(15_suppl) (2017.05.20), 3002 第４ 当審の判断 １．引用文献１の記載及び引用文献１に記載された発明 （１） 引用文献１の記載 原審の拒絶理由で引用され、本願優先日前に発行された国際公開第２０１７／１１８６７５号（以下、「引用文献１」という。）には、以下の記載がある（英文のため当審による日本語訳で記載する。日本語訳にあたっては、対応する日本語出願の公表公報である特表２０１９－５０２７１２号公報を参考にした。また、下線は当審合議体が付し、「・・・」は摘記の省略を示す。以下、他の引用文献についても同様である。）。 摘記１－１ 「１． 有効量のヒトＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３抗体を個体に対して投与することを含む、個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための方法。 ２． ＰＤ-１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ-１結合アンタゴニスト、ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ-Ｌ２結合アンタゴニストからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。 ・・・ １０． ＰＤ-１軸結合アンタゴニストがＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項２に記載の方法。 ・・・ １５． ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニストが：ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ-１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群より選択される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。 ・・・ ２６． 抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＥＡに結合する第２の抗原結合ドメインを含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。 ・・・ ２８． 第１の抗原結合ドメインが、配列番号４４のＨＶＲ-Ｈ１配列、配列番号４５のＨＶＲ-Ｈ２配列、及び配列番号４６のＨＶＲ-Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＤ３）；及び／又は配列番号４７のＨＶＲ-Ｌ１配列、配列番号４８のＨＶＲ-Ｌ２配列、及び配列番号４９のＨＶＲ-Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＤ３）を含む、請求項２６又は２７に記載の方法。 ２９． 第１の抗原結合ドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＤ３）及び／又は配列番号５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＤ３）を含む、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。 ３０． 第２抗原結合ドメインが、配列番号３８のＨＶＲ-Ｈ１配列、配列番号３９のＨＶＲ-Ｈ２配列、及び配列番号４０のＨＶＲ-Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）；及び／又は配列番号４１のＨＶＲ-Ｌ１配列、配列番号４２のＨＶＲ-Ｌ２配列、及び配列番号４３のＨＶＲ-Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含む、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。 ３１． 第２の抗原結合ドメインが、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）及び／又は配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含む、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。 ３２． 抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、ＣＥＡに結合する第３の抗原結合ドメインを含む、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の方法。 ３３． 第３の抗原結合ドメインが、配列番号３８のＨＶＲ-Ｈ１配列、配列番号３９のＨＶＲ-Ｈ２配列、及び配列番号４０のＨＶＲ-Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）；及び／又は配列番号４１のＨＶＲ-Ｌ１配列、配列番号４２のＨＶＲ-Ｌ２配列、及び配列番号４３のＨＶＲ-Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含む、請求項３２に記載の方法。 ３４． 第３の抗原結合ドメインが、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）及び／又は配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含む、請求項３２又は３３に記載の方法。 ３５． 抗原結合ドメインがＦａｂ分子である、請求項２６から３４のいずれか一項に記載の方法。 ３６． 第１の抗原結合ドメインが、Ｆａｂ重鎖とＦａｂ軽鎖の可変ドメイン又は定常ドメインが交換されているクロスオーバーＦａｂ分子であり、第２の抗原結合ドメイン及び存在する場合は第３の抗原結合ドメインが従来のＦａｂ分子である、請求項２６から３５のいずれか一項に記載の方法。 ３７． （ｉ）第２の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しているか、又は（ｉｉ）第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第２の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合している、請求項３５又は３６に記載の方法。 ３８． 抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、安定に会合することのできる第１のサブユニットと第２のサブユニットから構成されるＦｃドメインをさらに含む、請求項２６から３７のいずれか一項に記載の方法。 ・・・ ４０． （ｉ）第２の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、且つ第３の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合しているか、又は（ｉｉ）第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第２の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第２の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、且つ第３の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合している、請求項３８又は３９に記載の方法。 ・・・ ５３． ヒトＰＤ-１軸結合アンタゴニストが、約１２００ｍｇの用量で３週毎に投与される、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。 ５４． 抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が約５ｍｇから約１００ｍｇの用量で毎週投与される、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。 ５５． 治療周期を含み、個体は、各周期の１日目にヒトＰＤ-１軸結合アンタゴニストを約１２００ｍｇの用量で、各周期の１、８、及び１５日目に抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３抗体を約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇ、特に少なくとも約８０ｍｇの用量で、それぞれ投与され、各周期は２１日毎に繰り返される、請求項１から５３のいずれか一項に記載の方法。」 （特許請求の範囲） 摘記１－２ 「技術分野 ［０００２］ がんは、世界的に最も多い死因の一つである。治療の選択肢の進歩にも関わらず、進行がん患者の予後は依然として芳しくない。したがって、許容できない毒性を引き起こすことなくがん患者の生存期間を延ばすための最適な治療法に対し、持続的で緊急の医学的必要性が存在する。 ［０００３］ 臨床治験の最近の結果により、免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害剤ががん患者の全生存期間を延ばし、持続的応答をもたらすことが示された。このような有望な結果にも関わらず、現行の免疫に基づく治療法は患者の一部にしか効果がなく、治療効果を向上させるために組み合わせ戦略が必要とされている。 ［０００４］ プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は免疫細胞及び腫瘍細胞の表面上に見出され、その発現はインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）により誘導される。同リガンドは、免疫系が、活性化したＴ細胞上において阻害性のプログラム死－１（ＰＤ－１）及びＢ７．１受容体と相互作用することによりがん細胞を破壊することを妨げ、これはＴ細胞阻害シグナルを生じさせる。 ［０００５］ したがって、ＰＤ－１と、ＰＤ－１との相互作用によりシグナル伝達する他の分子、例えばプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）及びプログラム死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）の治療標的化は、非常に興味深い領域である。ＰＤ－Ｌ１は、多くのがんにおいて過剰発現され、多くの場合予後不良に関連付けられる（Ｏｋａｚａｋｉ Ｔ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎ． Ｉｍｍｕｎ． ２００７ １９（７）：８１３） （Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＨ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６， ６６（７）：３３８１）。興味深いことに、腫瘍浸潤Ｔリンパ球の大部分は、正常組織及び末梢血Ｔリンパ球中のＴリンパ球とは対照的に、ＰＤ－１を支配的に発現し、このことは、腫瘍反応性のＴ細胞上でのＰＤ－１の上方制御が抗腫瘍免疫応答の低下に寄与しうることを示唆している（Ｂｌｏｏｄ ２００９ １１４（８）：１５３７）。これは、ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞がＰＤ－１発現Ｔ細胞と相互作用してＴ細胞活性化の減弱及び免疫監視の回避をもたらすことにより媒介されるＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の搾取作用に起因している可能性がある（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ ２００２） （Ｋｅｉｒ ＭＥ ｅｔ ａｌ．， ２００８ Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２６６７７）。したがって、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用の阻害は、腫瘍のＣＤ８＋ Ｔ細胞媒介性死滅を増強しうる。 ［０００６］ ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の阻害は、がん並びに急性及び慢性（例えば持続性）感染を含む感染の治療のためのＴ細胞免疫（例えば腫瘍免疫）を向上させる手段として提示された。最適な治療的処置は、Ｔ細胞、特にＣＤ８＋ Ｔ細胞を活性化する薬剤を用いたＰＤ－１受容体／リガンド相互作用の遮断を組み合わせることができる。 ［０００７］ ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の二重遮断が、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいてＣＥＡ ＢｉＴＥにより導かれる腫瘍のＴ細胞死滅を向上させることが報告されている（Ｏｓａｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ （２０１５） ６４（６）：６７７－８８）。 ［０００８］ 患者の様々ながんを治療、安定化、予防するため、及び／又はその進行を遅延させるための最適な治療法が依然として必要とされている。」 （[０００２]段落～[０００８]段落） 摘記１－３ 「［００３２］ 一実施態様では、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５２の配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である配列を含むポリペプチド、配列番号５３の配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である配列を含むポリペプチド、配列番号５４の配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である配列を含むポリペプチド、及び配列番号５５の配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である配列を含むポリペプチドを含む。一実施態様では、二重特異性抗体は、配列番号５２の配列を含むポリペプチド、配列番号５３の配列を含むポリペプチド、配列番号５４の配列を含むポリペプチド、及び配列番号５５の配列を含むポリペプチドを含む。（ＣＥＡ ＴＣＢ）」 （[００３２]段落） 摘記１－４ 「［００５４］ 本出願の発明者らは、ＣＥＡ Ｔ細胞二重特異性抗体及び抗ＰＤ-Ｌ１免疫療法が、その抗がん特性において相乗的に作用し、それらの組み合わせががん患者に有意な臨床効果をもたらしうることを実証した。本出願のデータは、ＣＥＡ Ｔ細胞二重特異性抗体（ＣＥＡ ＴＣＢ）と抗ＰＤ-Ｌ１免疫療法の組み合わせが、腫瘍増殖の増強された阻害をもたらしたことを示すものである。」 （[００５４]段落） 摘記１－５ 「［０１６３］ 本明細書では、有効量のＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を個体に対して投与することを含む、個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための方法が提供される。また、本明細書では、有効量のＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を、がんを有する個体に対して投与することを含む、同個体における免疫機能を増強する方法が提供される。 ［０１６４］ ここでは、ヒトがん胎児性抗原（ＣＥＡ）に結合する二重特異性抗体が提供される。“ＣＥＡ”の別名にはＣＥＡＣＡＭ５が含まれる。特に断らない限り、本明細書において使用される用語“ＣＥＡ”は、霊長類（例えばヒト）、非ヒト霊長類（例えばカニクイザル）及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）といった哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然型ＣＥＡを指す。この用語は、“完全長”の及び非プロセス型のＣＥＡ並びに細胞（例えば、成熟タンパク質）内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＥＡを包含する。この用語は、ＣＥＡの天然に存在する変異体及びアイソフォーム、例えば、スプライシング変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。一実施態様では、ＣＥＡはヒトＣＥＡである。ヒトＣＥＡのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）の登録Ｎｏ．Ｐ０６７３１、又はＮＣＢＩ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００４３５４．２に示されている。 ［０１６５］ いくつかの実施様態では、ＣＥＡに結合する二重特異性抗体の抗原結合ドメインは、 アミノ酸配列： ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＥＦＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＫＴＧＥＡＴＹＶＥＥＦＫＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＤＦＡＹＹＶＥＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３４） を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）、及び／又は アミノ酸配列： ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＡＡＶＧＴＹＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＲＫＲＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＹＹＴＹＰＬＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３５） を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ） を含む。 ［０１６６］ いくつかの実施様態では、ＣＥＡに結合する二重特異性抗体の抗原結合ドメインは、ＥＦＧＭＮ（配列番号３８）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＷＩＮＴＫＴＧＥＡＴＹＶＥＥＦＫＧ（配列番号３９）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＷＤＦＡＹＹＶＥＡＭＤＹ（配列番号４０）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域と、ＫＡＳＡＡＶＧＴＹＶＡ（配列番号４１）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＹＲＫＲ（配列番号４２）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＨＱＹＹＴＹＰＬＦＴ（配列番号４３）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域とを含む。 ［０１６７］ いくつかの実施様態では、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒトＣＤ３ポリペプチドに結合する第１の抗原結合ドメインと、ＣＥＡに結合する第２の抗原結合ドメインとを含む。いくつかの実施様態では、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＥＡに結合する第３の抗原結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施様態では、第２及び第３の抗原結合ドメインは同一である（即ち同じアミノ酸配列を有する）。 ［０１６８］ ＣＤ３（分化３のクラスター）Ｔ細胞補助受容体は、タンパク質複合体であり、四つの異なる鎖から構成される。哺乳動物において、複合体は、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖、及び二つのＣＤ３ε鎖を含む。これらの鎖は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及びζ鎖と結合してＴリンパ球内に活性化シグナルを生成する。ＴＣＲ、ζ鎖、及びＣＤ３分子は一緒にＴＣＲ複合体を形成する。特に断らない限り、本明細書において使用される用語“ＣＤ３”は、霊長類（例えばヒト）、非ヒト霊長類（例えばカニクイザル）及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）といった哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然型ＣＤ３を指す。この用語は、“完全長”の及び非プロセス型のプロテインＡ、並びに細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のタンパク質（例えば、成熟ポリペプチド）又はＣＤ３鎖（ポリペプチド）の一又は複数を包含する。この用語は、天然に存在するＣＤ３アイソフォームの変異体及びアイソフォーム、例えば、スプライシング変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。例えば、ＣＤ３γ、Ｃｄ３δ、及びＣＤ３ε鎖及び配列の説明は、ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０４２３４、ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０７７６６、及びｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０９６９３にある。一実施態様では、ＣＤ３は、ヒトＣＤ３、特にヒトＣＤ３のエプシロンサブユニット（ＣＤ３ε）である。ヒトＣＤ３のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）の登録Ｎｏ．Ｐ０７７６６（バージョン１４４）、又はＮＣＢＩ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿０００７２４．１に示されている。カニクイザル［Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ］ＣＤ３εのアミノ酸配列が、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ ｎｏ． ＢＡＢ７１８４９．１に示されている。 ［０１６９］ いくつかの実施様態では、二重特異性抗体はヒトＣＤ３エプシロン（ＣＤ３ε）ポリペプチドに結合する。いくつかの実施様態では、二重特異性抗体は、他のＴＣＲサブユニットと会合した天然Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）中のヒトＣＤ３エプシロンポリペプチドに結合する。いくつかの実施様態では、二重特異性抗体はヒトＣＤ３ガンマ（ＣＤ３γ）ポリペプチドに結合する。いくつかの実施様態では、二重特異性抗体は、他のＴＣＲサブユニットと会合した天然Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体中のヒトＣＤ３ガンマポリペプチドに結合する。 ［０１７０］ 一態様では、アッセイは、生物活性を有するその抗（ＣＤ３）抗体を同定するために提供される。生物活性には、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、又はｅｘ ｖｉｖｏでの、ＣＤ３ポリペプチド（例えば、Ｔ脂肪の表面上のＣＤ３）又はそのペプチド断片に対する結合が含まれる。本発明の多重特異性（例えば、二重特異性）抗ＣＤ３抗体（例えば、抗ＣＥＡ結合ドメイン及びＣＤ３ポリペプチドを認識する結合ドメインを有するＴＣＢ抗体）の場合、生物活性は、例えば、エフェクター細胞活性化（例えば、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋及び／又はＣＤ４＋ Ｔ細胞）活性化）、エフェクター細胞集団の拡大（即ち、Ｔ細胞数の増加）、標的細胞集団の減少（即ち、細胞表面上にＣＥＡを発現する細胞の集団の減少）、及び／又は標的細胞の死滅も含みうる。ｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏでこのような生物活性を有する抗体が提供される。ある実施態様では、本発明の抗体は、そのような生物活性について試験される。 ［０１７１］ いくつかの実施様態では、ＣＥＡに結合する二重特異性抗体の抗原結合ドメイン（複数可）は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）とを含む。いくつかの実施様態では、ＣＥＡに結合する抗原結合ドメインは、ＥＦＧＭＮ（配列番号３８）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＷＩＮＴＫＴＧＥＡＴＹＶＥＥＦＫＧ（配列番号３９）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＷＤＦＡＹＹＶＥＡＭＤＹ（配列番号４０）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域を含み、ＫＡＳＡＡＶＧＴＹＶＡ（配列番号４１）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＹＲＫＲ（配列番号４２）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＨＱＹＹＴＹＰＬＦＴ（配列番号４３）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域を含む。 ［０１７２］ いくつかの実施様態では、ＣＤ３に結合する二重特異性抗体の抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＤ３）、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＤ３）を含む。いくつかの実施様態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、ＴＹＡＭＮ（配列番号４４）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４５）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号４６）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域を含み、ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（配列番号４７）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＧＴＮＫＲＡＰ（配列番号４８）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＡＬＷＹＳＮＬＷＶ（配列番号４９）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。 ・・・ ［０１７６］ 一実施態様では、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、 （ｉ）配列番号４４のＨＶＲ－Ｈ１配列、配列番号４５のＨＶＲ－Ｈ２配列、及び配列番号４６のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＤ３）；並びに配列番号４７のＨＶＲ－Ｌ１配列、配列番号４８のＨＶＲ－Ｌ２配列、及び配列番号４９のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＤ３）を含み、第１の抗原結合部分が、Ｆａｂ軽鎖の可変領域又は定常領域、特に定常領域と、Ｆａｂ重鎖の可変領域又は定常領域、特に定常領域とが交換されているクロスオーバーＦａｂ分子である、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン； （ｉｉ）配列番号３８のＨＶＲ-Ｈ１配列、配列番号３９のＨＶＲ-Ｈ２配列、及び配列番号４０のＨＶＲ-Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）；並びに配列番号４１のＨＶＲ-Ｌ１配列、配列番号４２のＨＶＲ-Ｌ２配列、及び配列番号４３のＨＶＲ-Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含み、第２及び第３の抗原結合部分の各々がＦａｂ分子、特に従来のＦａｂ分子である、ＣＥＡに結合する第２及び第３の抗原結合ドメイン； （ｉｉｉ）安定に会合できる第１及び第２のサブユニットから構成されるＦｃドメイン を含み、 第２の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、第３の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合している。」 （［０１６３］段落～［０１７６］段落） 摘記１－６ 「［０３２９］ 本明細書では、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を個体に対して投与することを含む、個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための方法が提供される。いくつかの実施態様では、治療は、治療後の個体に応答をもたらす。いくつかの実施態様では、応答は部分寛解である。いくつかの実施様態では、応答は完全寛解である。いくつかの実施態様では、治療は、治療休止後の個体に持続性の応答（例えば、持続性の部分寛解又は完全寛解）をもたらす。本明細書に記載される方法は、免疫原性の増強、例えばがんの治療のための腫瘍免疫原性の増大が望ましい状態の治療に用途を見出しうる。また、本明細書では、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）及び抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えばＣＥＡ ＴＣＢ）を、がんを有する個体に対して投与することを含む、同個体における免疫機能を増強する方法が提供される。 ［０３３０］ いくつかの例では、本明細書に記載される方法は、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群より選択される有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与することを含む。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体、例えばＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７．１に対する結合を阻害できるがＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２に対する結合を妨害しない抗体である。いくつかの実施様態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａであり、三週間ごとに約８００ｍｇから約１５００ｍｇ（例えば、三週間ごとに約１０００ｍｇから約１３００ｍｇ、例えば、三週間ごとに約１１００ｍｇから約１２００ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施様態では、ＭＰＤＬ３２８０Ａは、三週間ごとに約１２００ｍｇの用量で投与される。 ・・・ ［０３３２］ いくつかの例では、本明細書に記載される方法は、有効量の抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＣＥＡ ＴＣＢ）の投与を含む。いくつかの例では、抗ＣＥＡ／抗ＴＣＢ二重特異性抗体（例えば、ＣＥＡ ＴＣＢ）は、個体に対し、毎週約５ｍｇから約４００ｍｇ（例えば、毎週約１０ｍｇから約６０ｍｇ、例えば、毎週約１０ｍｇから約４０ｍｇ、例えば毎週約８０ｍｇから約２００ｍｇ、例えば毎週約８０ｍｇから約４００ｍｇ、又は例えば毎週約１６０ｍｇから４００ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施態様では、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＣＥＡ ＴＣＢ）は、毎週約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇの用量で投与される。一般命題として、ヒトに投与される抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＣＥＡ ＴＣＢ）の治療的有効量は、投与回数が一回か複数回かを問わず、約５から約４００ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、又は約４００ｍｇ）の範囲であろう。例えば、いくつかの実施態様では、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢが投与される。いくつかの実施態様では、ＣＥＡ ＴＣＢは、週に一度、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇで投与される。特定の実施態様では、少なくとも約８０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢが投与される。いくつかの実施態様では、ＣＥＡ ＴＣＢは、週に一度８０ｍｇで投与される。いくつかの実施態様では、ＣＥＡ ＴＣＢは、週に一度８０～２００ｍｇ、８０～４００ｍｇ又は１６０～４００ｍｇで投与される。いくつかの実施態様では、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＣＥＡ ＴＣＢ）は、毎週、２週毎に、３週毎に、４週毎に、２１日周期のそれぞれ１、８及び１５日目に、又は２８日周期のそれぞれ１、８、及び１５日目に、投与される。 ［０３３３］ いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）及び抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＣＥＡ ＴＣＢ）は、単一用量レジメンにおいて投与される。これら薬剤の投与は、投薬レジメンに応じて並行して行われても、別々に行われてもよい。例えば、いくつかの例では、本明細書に記載される方法は、治療周期を含む投薬レジメンを含み、個体は各周期の１日目にヒトＰＤ－１軸結合アンタゴニストを約１２００ｍｇの用量で、各周期の１、８、及び１５日目に抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇの用量で投与され、各周期は２１日毎に繰り返される。一実施態様では、個体は、各周期の１日目にヒトＰＤ－１軸結合アンタゴニストを約１２００ｍｇの用量で、各周期の１、８、及び１５日目に抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を約８０ｍｇの用量で投与され、各周期は２１日毎に繰り返される。特定の一実施態様では、個体は、各周期の１日目にヒトＰＤ－１軸結合アンタゴニストを約１２００ｍｇの用量で、各周期の１、８、及び１５日目に抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を少なくとも約８０ｍｇの用量で投与され、各周期は２１日毎に繰り返される。また別の実施態様では、個体は、各周期の１日目にヒトＰＤ－１軸結合アンタゴニストを約１２００ｍｇの用量で、各周期の１、８、及び１５日目に抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を約８０ｍｇから約２００ｍｇ、約８０ｍｇから約４００ｍｇ、又は約１６０ｍｇから約４００ｍｇの用量で投与され、各周期は２１日毎に繰り返される。」 （［０３２９］段落～［０３３３］段落） 摘記１－７ 「実施例１：ＣＥＡ ＴＣＢ媒介性腫瘍溶解は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ヒトＴ細胞上のＰＤ-１及び生存腫瘍細胞上のＰＤ-Ｌ１の上方制御をもたらす [０３５４] ＣＥＡ ＴＣＢは、腫瘍細胞上のがん胎児性抗原（ＣＥＡ）及びＴ細胞上のＣＤ３を標的とする新規のＴ細胞二重特異性抗体である。ＣＥＡ ＴＣＢは現在、進行性及び／又は転移性ＣＥＡ発現腫瘍を有する患者の第Ｉ相試験における単剤として研究されている。 ・・・ 実施例５：局所的に進行した及び／又は転移したＣＥＡ陽性固形腫瘍を有する患者における、アテゾリズマブと組み合わせたＣＥＡ ＴＣＢの安全性、薬物動態及び治療活性を評価するための非盲検、マルチセンター、用量漸増及び拡大フェーズＩＢ試験 ［０３８８］ 上述のデータは、ＣＥＡ ＴＣＢとアテゾリズマブがそれらの抗がん特性において相乗的に作用すること、及びそれら組み合わせが集合的に、がん患者に意義のある臨床効果を提供することを実証する。 ［０３８９］ アテゾリズマブと組み合わせたＣＥＡ ＴＣＢの非盲検、マルチセンター、用量漸増及び拡大フェーズＩｂ臨床試験を実施する。各治療周期は２１日間であり、毎週（ＱＷ）（±１日）行われるＣＥＡ ＴＣＢのＩＶ点滴と、３週ごとに投与されるアテゾリズマブ（Ｑ３Ｗ）（±２日）の組み合わせからなる。患者には、各周期の１日目にアテゾリズマブ（１２００ｍｇの固定用量）をＩＶ投与し、続いてＣＥＡ ＴＣＢを少なくとも一時間後に、各周期の１日目、８日目、及び１５日目にＩＶ投与する。 ［０３９０］ ＣＥＡ ＴＣＢの場合、ＱＷスケジュールで投与される開始用量は５ｍｇであり、両方が同日（各周期の１日目）に投与されるときには１２００ｍｇのアテゾリズマブの投与後少なくとも一時間後に投与される。 ［０３９１］ 患者は臨床利益が失われるか、許容できない毒性が生じるか、又は同意を撤回するまで治療される。治療の一方を完全に止める場合、他方の薬物のみによる治療を継続することができる。 ［０３９２］ 主要な適格条件には、標準治療において疾患が進行した患者、標準治療に不耐性の患者、及び／又は標準治療に従わない患者において確認された局所的進行及び／又は転移固形腫瘍；米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス（ＰＳ）０～１；並びに腫瘍組織において局所的に確認されたＣＥＡ発現（≧５０％の腫瘍細胞がすべての固形腫瘍に関して少なくとも中から高の強度のＣＥＡ発現で染色され、但しＮＳＣＬＣに関しては≧２０％の腫瘍細胞が少なくとも中から高の強度のＣＥＡ発現で染色される）又は中央に確認されたＣＥＡ発現が含まれる。 ［０３９３］ この試験の主要な目的は安全性及び忍容性であり、他にＰＫ及び臨床活動の二次的目的（固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）、Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１の基準及び修正版ＲＥＣＩＳＴ基準による、客観的な全奏効率（ＯＲＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ；奏功率［ＲＲ］＋安定病勢率［ＳＤＲ］）、無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）データ）がある。 ［０３９４］ 腫瘍応答は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン又は磁気共鳴画像法といった一次元測定を使用し、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１及び修正版ＲＥＣＩＳＴ基準に従って評価される。 結果 ［０３９５］ ２０１６年１１月１５日の時点で、３０名の患者が以下の用量コホートレベルで治療されていた： ５ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ ＱＷ＋１２００のアテゾリズマブＱ３Ｗ：４名の患者 １０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ ＱＷ＋１２００のアテゾリズマブＱ３Ｗ：４名の患者 ２０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ ＱＷ＋１２００のアテゾリズマブＱ３Ｗ：４名の患者 ４０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ ＱＷ＋１２００のアテゾリズマブＱ３Ｗ：６名の患者 ８０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ ＱＷ＋１２００のアテゾリズマブＱ３Ｗ：５名の患者 １６０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ ＱＷ＋１２００のアテゾリズマブＱ３Ｗ：７名の患者 ［０３９６］ 併用治療は、現行の用量レベルで（最大で１６０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ ＱＷ＋１２００ｍｇのアテゾリズマブＱ３Ｗ）安全で良好な耐容性を示した。治療に関連する安全事象に起因して治療を中止した患者はいなかった。 ［０３９７］ この試験のすべての患者が、４週目においてＦＤＧ ＰＥＴスキャン腫瘍評価を、８週目、及びその後８週毎にＣＴスキャン腫瘍評価を受けた。 ［０３９８］ ＲＥＣＩＳＴ基準によれば、２０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢにより、２／４名の患者において安定病勢期間が延びた。一名の膵臓腺癌患者はこの試験に３２週にわたって参加し、４週目に、ＦＤＧ ＰＥＴにより評価された安定代謝応答を得た。第２の患者は、ＭＳＩ不安定性を有する胃食道接合部腺癌に罹患しており、本試験に３０週にわたって参加した。この患者は、４週目に、ＦＤＧ ＰＥＴ評価による部分代謝応答を得た。 ［０３９９］ ＲＥＣＩＳＴ基準によれば、４０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢにより、１／６名の患者において安定病勢期間が延び、これは本試験において２０週間継続している。この患者は、結腸直腸癌患者であり、単剤療法治験（ＢＰ２９５４１）における治療歴を有し、３１周期の治療を受けた。 ［０４００］ ８０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢでは、５／５名の患者が８週目のＣＴスキャンにより腫瘍体積の減少を示し、４週目にＦＤＧ ＰＥＴスキャンにより代謝部分寛解を示した。このコホートでは、４／５名の患者が結腸直腸癌患者であり、１名ファーター膨大部癌患者であった。 ［０４０１］ 即ち、この治験においてこれまでに生成された臨床データは、２０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ＋１２００ｍｇのアテゾリズマブで治療された２／４名の患者、４０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ＋１２００ｍｇのアテゾリズマブで治療された１／６名の患者、及び８０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ＋１２００ｍｇのアテゾリズマブで治療された５／５名の患者に、有望な関連する臨床抗腫瘍活性を示した。 ［０４０２］ 抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１治療に応答しない集団における８０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢコホートに関する上述のデータは、ＣＥＡ ＴＣＢとアテゾリズマブが、それらの抗がん特性において相乗的に作用し、それらの組み合わせが集合的に、がん患者に有意義な臨床利益を提供することをサポートするものである。」 （実施例１～実施例５） 摘記１－８ 「 ［図：0001431502000001.jpg］ ［図：0001431502000002.jpg］ 」 （配列番号５２） 摘記１－９ 「 ［図：0001431502000003.jpg］ ［図：0001431502000004.jpg］ ［図：0001431502000005.jpg］ ［図：0001431502000006.jpg］ 」 （配列番号５３） 摘記１－１０ 「 ［図：0001431502000007.jpg］ ［図：0001431502000008.jpg］ ［図：0001431502000009.jpg］ 」 （配列番号５４） 摘記１－１１ 「 ［図：0001431502000010.jpg］ ［図：0001431502000011.jpg］ 」 （配列番号５５） （２）引用文献１に記載された発明（引用発明） 引用文献１には、「有効量のヒトＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３抗体を個体に対して投与することを含む、個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための方法」が記載され（摘記１－１請求項１、摘記１－５）、「ヒトＰＤ-１軸結合アンタゴニスト」を「ＰＤ-Ｌ１結合アンタゴニスト」である「ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）」とすること（摘記１－１請求項１５、摘記１－６）、及び「抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体」を、「配列番号５２の配列を含むポリペプチド、配列番号５３の配列を含むポリペプチド、配列番号５４の配列を含むポリペプチド、及び配列番号５５の配列を含むポリペプチドを含む」「ＣＥＡ ＴＣＢ」とすることについても記載されている（摘記１－３）。 そして、当該方法における具体的な用法・用量について記載した実施例５（摘記１－７）には、「局所的に進行した及び／又は転移したＣＥＡ陽性固形腫瘍を有する患者における、アテゾリズマブと組み合わせたＣＥＡ ＴＣＢの安全性、薬物動態及び治療活性を評価するための非盲検、マルチセンター、用量漸増及び拡大フェーズＩＢ試験」と題し、「毎週（ＱＷ）（±１日）行われるＣＥＡ ＴＣＢのＩＶ点滴と、３週ごとに投与されるアテゾリズマブ（Ｑ３Ｗ）（±２日）の組み合わせからなる」、「２１日間」の「治療周期」において、患者に、「各周期の１日目にアテゾリズマブ（１２００ｍｇの固定用量）をＩＶ投与し、続いてＣＥＡ ＴＣＢを少なくとも一時間後に、各周期の１日目、８日目、及び１５日目にＩＶ投与」し、ＣＥＡ ＴＣＢを「４名の患者」に対し「５ｍｇ」で、また、「４名の患者」に対し「１０ｍｇ」で、「４名の患者」に対し「２０ｍｇ」で、「６名の患者」に対し「４０ｍｇ」で、「５名の患者」に対し「８０ｍｇ」で、そして、「７名の患者」に対し「１６０ｍｇ」で「ＱＷ」にて投与したところ、「併用治療は、現行の用量レベルで（最大で１６０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ ＱＷ＋１２００ｍｇのアテゾリズマブＱ３Ｗ）安全で良好な耐容性を示した」こと、及び「２０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ＋１２００ｍｇのアテゾリズマブで治療された２／４名の患者、４０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ＋１２００ｍｇのアテゾリズマブで治療された１／６名の患者、及び８０ｍｇのＣＥＡ ＴＣＢ＋１２００ｍｇのアテゾリズマブで治療された５／５名の患者に、有望な関連する臨床抗腫瘍活性を示した」ことが、試験結果の裏付けをもって記載されている。ここで、当該試験では、「ＣＥＡ ＴＣＢ」がそれぞれの患者群に対して一定量で投与されていることから、「ＣＥＡ ＴＣＢ」も「固定用量」で投与されていることは明らかである。 そうすると、引用文献１には、次の発明（以下、「引用発明１」という。）が記載されているといえる。 「有効量のアテゾリズマブ及び抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を個体に対して投与することを含む、個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための方法であって、 抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週（ＱＷ）に、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１６０ｍｇの固定用量で投与され、且つ、 アテゾリズマブが、三週ごと（Ｑ３Ｗ）に、１２００ｍｇの固定用量で投与され、 抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５２の配列を含むポリペプチド、配列番号５３の配列を含むポリペプチド、配列番号５４の配列を含むポリペプチド、及び配列番号５５の配列を含むポリペプチドを含むＣＥＡ ＴＣＢである、方法。」 ２．参考文献の記載及び本願優先日当時の技術常識 （１）参考文献の記載 ア 参考文献３ 当審において新たに技術常識を示す参考文献として引用する、本願優先日前に発行された「新医薬品の臨床評価に関する一般指針について」, 薬新薬第四三号, 厚生省薬務局新医薬品課長通知, 平成４年６月２９日（以下「参考文献３」という。）には、以下の記載がある。 摘記３－１ 「第一 段階的進め方 通常、臨床試験は第I相、第II相及び第III相と順に進めて行く。 1 第I相試験は、治験薬を初めてヒトに適用する試験で、原則として少数の健康男性志願者において、治験薬について臨床安全用量の範囲ないし最大安全量を推定することを目的とし、あわせて吸収・排泄などの薬物動態学的検討を行ない、第II相試験に進み得るか否かの判断資料を得るための試験である。 なお第I相試験は、それに先立って行われる非臨床試験の結果から、薬効、危険性、副作用の可能性などを十分に評価したうえで、医薬品としての有用性が期待できると判断された薬物についてのみ、その実施が考慮されるべきである。健康志願者における試験に引き続いて患者で行われるごく早期の試験も、第I相試験の一部と見なす考え方もある。 2 第II相試験は、適切な疾病状態にある限られた数の患者において、治験薬の有効性と安全性とを検討し、適応疾患や、用法・用量の妥当性など、第III相試験に進むための情報を収集することを目的とする試験である。第II相試験は通常、前期と後期に分けられる。 前期第II相試験では、患者を対象に安全性、有効性及び薬物動態などについて瀬踏み的に検討する。後期第II相試験では、前期に引き続き治験薬の薬効プロフィール(適応範囲)を明らかにするための探索的検討を行うとともに、用量反応(設定)試験(必要な場合にはプラセボを含める。)を行い、最小有効量及び最大安全量の範囲を検討し、臨床至適用量幅を決定する。また、第II相試験の期間に剤形と処方を決めておく必要がある。なお、製剤の剤形と処方の変更にあたっては、薬物の生物学的利用性(bioavailability)等を検討して、変更前に得られた臨床試験成績を使用することの妥当性について十分に検討する必要がある。 3 第III相試験は、比較臨床試験及び一般臨床試験により、さらに多くの臨床試験成績を収集し、対象とする適応症に対する治験薬の有効性及び安全性を精密かつ客観的に明らかにし、治験薬の適応症に対する臨床上の有用性の評価と位置づけを行うことを目的とする試験である。」 （〔別添〕新医薬品の臨床評価に関する一般指針 第１章第一） イ 参考文献４ 当審において新たに技術常識を示す参考文献として引用する、本願優先日前に発行されたClin Cancer Res, 2016, Vol.22, No.6, pp.1318-24（以下「参考文献４」という。）は、「がん領域における標的治療薬の最適投与法：模範となる医薬品開発事例」と題した学術文献であって、以下の記載がある。 摘記４－１ 「腫瘍学のファースト・イン・ヒト試験の重要な目的の一つは、しばしば最大耐容量（MTD）を設定することであった。しかし、標的治療薬は、十分に活性のある用量よりもかなり高い用量では用量制限毒性（DLT）を示さない可能性があり、有害事象を客観的に定量化する能力はしばしば限られている。このように、MTDに基づく第II相推奨用量の決定により、一部の細胞毒性薬では適切な用量が得られているかもしれないが、標的治療薬（モノクローナル抗体及び/又は免疫療法を含む）では、無作為化用量範囲設定試験のための用量範囲を同定するのに役立つ代替的又は補完的な戦略が必要な場合がある。補完的な戦略の一つは、「効果マーカー」を用いて生物学的に有効な用量（BED）を定義することである。効果マーカーは、標的関与マーカー、薬力学的マーカー、又は疾患進行マーカー（固形腫瘍では腫瘍サイズの変化、一部の血液腫瘍では骨髄芽球数の変化）である。BEDの概念は広範に議論されているが、本書では、BEDのアプローチががん領域の臨床開発に影響を与えた具体的な事例をレビューする。文献と実例から抽出したデータは、患者、医療提供者、バイオ医薬品業界にとって有益な用量選択戦略の改善を支持するものである。これらの例は用量選択における効果マーカーの重要な貢献を示しているが、用量選択に対する万能のアプローチは正当化できない。最適な用量よりも高い用量は、後の臨床試験（及び臨床使用）において毒性を増加させ、（アドヒアランスの低下や毒性による直接的な後遺症を介して）有効性に悪影響を及ぼす可能性がある。がん領域における適切な用量選択は、単一の第II相用量ではなく、無作為化用量範囲試験につながる多因子的決定プロセスに従うべきである。」 （１３１８頁要約） 摘記４－２ 「投与量の選択は、臨床開発において最も重要な（そして困難な）戦略的決定の一つであり、抗癌剤の開発において、投与量に対する画一的なアプローチを正当化することはできない。MTDに基づく投与と効果マーカーに基づく投与のどちらにも役割がある。歴史的には、様々なMTD探索法（3+3、CRM、TITE-CRM、accelerated titrationなど）から明らかなように、MTDを同定するための臨床試験デザインの開発に多くの注意が払われてきた。最適な用量を選択するための戦略が今こそ必要である。MTDに焦点を当てた臨床試験デザインに代わる合理的な方法として、第I相前試験及び第I/II相試験で得られた効果マーカーデータを用いて、無作為化用量設定第IB/II相試験で用いる（少なくとも2つの）用量を選択する方法が考えられる（図2）。」 （１３２１頁右欄下から４行～１３２２頁左欄８行） 摘記４－３ 「 ［図：0001431502000012.jpg］ 図2. BEDとMTDを活用し、前臨床データと臨床データの両方を活用する癌分野の統合的早期開発戦略。第II/III相では、通常標準治療群とともにさらなる用量の確認が必要となる。」 （１３２２頁図２） 摘記４－４ 「高用量を選択すると、より長期間の後期試験で毒性が発現する可能性が高くなる。その結果、忍容性が低下し、毒性に起因する早期の投与中止（又は投与量／投与頻度の減少；参考文献11）により、有効性に悪影響を及ぼすことさえある。モノクローナル抗体の場合、高用量は商品コストを上昇させ、市場における価格設定や競争上の課題を増大させる可能性がある。また、将来の研究で低用量でも同等の有効性が示されるリスクが高まり、患者アクセスが危険にさらされる可能性もある。効果マーカーの有用性は、用量選択だけでなく、患者選択（クリゾチニブなど）や、場合によっては併用療法にも及ぶ可能性がある(39)。初期の臨床試験における投与量の最適でない決定は、後にコストのかかる決定であることを証明し、効果的な薬剤への患者のアクセスを遅らせることさえある(29)。投与量の選択を改善することは、医療とその経済性を改善することにより、患者、医療提供者、バイオ医薬品業界に利益をもたらすであろう。」 （１３２２頁左欄下から４行～右欄１２行） ウ 参考文献５ 当審において新たに技術常識を示す参考文献として引用する、本願優先日前に発行された “A Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Therapeutic Activity of RO6958688 in Combination With Atezolizumab in Participants With Locally Advanced and/or Metastatic Carcinoembryonic Antigen (CEA)-Positive Solid Tumors”, ClinicalTrials.gov ID NCT02650713, V18(2017-12-04)版, 2017-12-06(投稿), URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02650713?tab=history&a=18#version-content-panel（以下「参考文献５」という。）は、「局所進行性及び/又は転移性のヒトがん胎児性抗原(CEA) 陽性固形がん患者を対象とした、アテゾリズマブとの併用によるRO6958688の安全性、薬物動態、及び治療活性に関する試験 ClinicalTrials.gov ID NCT02650713」と題した臨床試験計画であって、以下の記載がある。 摘記５－１ 「 ［図：0001431502000013.jpg］ 」 （Study Identification欄） 摘記５－２ 「 ［図：0001431502000014.jpg］ 」 （Arms and Interventions欄） （２）本願優先日当時の技術常識 本願優先日当時の臨床試験の実施方法に関する技術常識を示す文献として引用する参考文献３（摘記３－１）には、「臨床試験は第I相、第II相及び第III相と順に進めて行く」ものであって、「第I相試験は、」「治験薬について臨床安全用量の範囲ないし最大安全量を推定することを目的と」するものであり、「前期第II相試験では、患者を対象に安全性、有効性及び薬物動態などについて瀬踏み的に検討」し、「後期第II相試験では、」「最小有効量及び最大安全量の範囲を検討し、臨床至適用量幅を決定する」ものであることが記載されている。 また、本願優先日当時のがん領域における用法・用量選択に関する技術常識を示す文献として引用する参考文献４には、「投与量の選択は、臨床開発において最も重要な（そして困難な）戦略的決定の一つ」（摘記４－２）であって、「モノクローナル抗体の場合、高用量は商品コストを上昇させ、市場における価格設定や競争上の課題を増大させる可能性があ」り、「また、将来の研究で低用量でも同等の有効性が示されるリスクが高ま」るものであって（摘記４－４）、「最適な用量よりも高い用量は、後の臨床試験（及び臨床使用）において毒性を増加させ、（アドヒアランスの低下や毒性による直接的な後遺症を介して）有効性に悪影響を及ぼす可能性がある」（摘記４－１）こと、及び用量設定にあたっては、「フェーズＩＡ：用量漸増」段階の試験において「安全性と忍容性の評価」を行い、「ＭＴＤ（合議体註：最大耐用量を意味する）又は最大投与量（ＭＡＤ）の設定」を行った後、「フェーズＩＢ／ＩＩ：ＢＥＤ（合議体註：生物学的に有効な用量を意味する）とＭＴＤを用いた用量設定」段階の試験において、「ＭＴＤ／ＭＡＤよりも低用量で同様の有効性が期待できる用量があるかを判定する」こと（摘記４－３）が記載されている。 そうすると、本願優先日当時、がん領域における抗体医薬を含め、医薬品の臨床試験では、まず最大安全量又は最大耐用量を設定し、その後、当該最大安全量又は最大耐用量より低用量でも有効性を確認し、臨床至適用量幅を設定することは技術常識であったと認められる。 ３．本願発明１と引用発明１との対比・判断 （１）本願発明１と引用発明１との対比 本願発明１と引用発明１を対比する。 本件補正によって補正された特許請求の範囲の請求項８、及び本願明細書の発明の詳細な説明の【０００３】段落によれば、本願発明１の「ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体」は「ＣＥＡ ＴＣＢ」を包含するものであって、当該「ＣＥＡ ＴＣＢ（ＲＧ７８０２、ＲＯ６９５８６８８、シビサタマブ）は、腫瘍細胞上のＣＥＡ及びＴ細胞上のＣＤ３εを標的とする新規のＴ細胞活性化二重特異性抗体」である。他方、引用文献１は本願と同一の出願人による特許出願の特許公開公報であって、引用文献１には、引用文献１に記載された「抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体」に、「（ｉ）配列番号４４のＨＶＲ-Ｈ１配列、配列番号４５のＨＶＲ-Ｈ２配列、及び配列番号４６のＨＶＲ-Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＤ３）；並びに配列番号４７のＨＶＲ-Ｌ１配列、配列番号４８のＨＶＲ-Ｌ２配列、及び配列番号４９のＨＶＲ-Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＤ３）を含み、第１の抗原結合部分が、Ｆａｂ軽鎖の可変領域又は定常領域、特に定常領域と、Ｆａｂ重鎖の可変領域又は定常領域、特に定常領域とが交換されているクロスオーバーＦａｂ分子である、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン；（ｉｉ）配列番号３８のＨＶＲ-Ｈ１配列、配列番号３９のＨＶＲ-Ｈ２配列、及び配列番号４０のＨＶＲ-Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）；並びに配列番号４１のＨＶＲ-Ｌ１配列、配列番号４２のＨＶＲ-Ｌ２配列、及び配列番号４３のＨＶＲ-Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含み、第２及び第３の抗原結合部分の各々がＦａｂ分子、特に従来のＦａｂ分子である、ＣＥＡに結合する第２及び第３の抗原結合ドメイン；（ｉｉｉ）安定に会合できる第１及び第２のサブユニットから構成されるＦｃドメインを含み、第２の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、第３の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合している」（摘記１－５；）ものが包含されることが記載されたうえで、このうち引用発明１の「ＣＥＡ ＴＣＢ」が「腫瘍細胞上のがん胎児性抗原（ＣＥＡ）及びＴ細胞上のＣＤ３を標的とする新規のＴ細胞二重特異性抗体」（摘記１－７）であって、そのアミノ酸配列の部分配列が、配列番号５２及び５３、並びに配列番号５４及び５５（摘記１－３、１－８、１－９、１－１０、１－１１参照）であることが記載され、これらの部分配列は、それぞれ本願発明１の配列番号１～６、及び配列番号９～１４により特定されるアミノ酸配列を含むものである。そして、引用文献１記載の上記配列番号４４～４９と配列番号３８～４３により特定されるアミノ酸配列は、それぞれ本願発明１の配列番号１～６、及び配列番号９～１４により特定されるアミノ酸配列と同一である。そうすると、引用発明１の「抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体」である「ＣＥＡ ＴＣＢ」は、その出願人、アミノ酸配列により特定される構造、抗腫瘍活性という特性、及び名称からして、本願発明１の「ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体」である、「（ｉ）ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合部分であって、配列番号１の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣＤＲ２、及び配列番号３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号４の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、第１の抗原結合部分は、Ｆａｂ軽鎖とＦａｂ重鎖の可変領域又は定常領域、特に定常領域が交換されているクロスオーバーＦａｂ分子である、第１の抗原結合部分；（ｉｉ）ＣＥＡに特異的に結合する第２及び第３の抗原結合部分であって、配列番号９の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）１、配列番号１０のＨＣＤＲ２、及び配列番号１１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１２の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、第２及び第３の抗原結合部分の各々がＦａｂ分子、特に従来のＦａｂ分子である、第２及び第３の抗原結合部分； （ｉｉｉ）第１及び第２のサブユニットから構成されるＦｃドメインを含み、第２の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第１の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、第３の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合している」抗体に相当するものといえる。 また、引用発明１の「抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、毎週（ＱＷ）に、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１６０ｍｇの固定用量で投与され」は、本願発明１の「ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体が、三週毎（Ｑ３Ｗ）に、約１００ｍｇの固定用量で投与され」と、「ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体が、固定用量で投与され」る点において、共通するものである。 そして、引用発明１の「個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための方法」において「抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体」を「アテゾリズマブ」と組み合わせていることは明らかであって、「アテゾリズマブ」や「抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体」は、投与にあたり溶媒等とともに医薬の形態とされていることは、当業者に自明である。 そうすると、本願発明１と引用発明１との一致点、相違点は以下のとおりである。 ＜一致点＞ 「 ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体を含む、アテゾリズマブと組み合わせてがんを治療するための医薬であって、 ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体が、固定用量で投与され、且つ、 アテゾリズマブが、三週毎（Ｑ３Ｗ）に、約１２００ｍｇの固定用量で投与され、 ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体は、 （ｉ）ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合部分であって、配列番号１の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣＤＲ２、及び配列番号３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号４の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、第１の抗原結合部分は、Ｆａｂ軽鎖とＦａｂ重鎖の可変領域又は定常領域、特に定常領域が交換されているクロスオーバーＦａｂ分子である、第１の抗原結合部分； （ｉｉ）ＣＥＡに特異的に結合する第２及び第３の抗原結合部分であって、配列番号９の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）１、配列番号１０のＨＣＤＲ２、及び配列番号１１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１２の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）１、配列番号１３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、第２及び第３の抗原結合部分の各々がＦａｂ分子、特に従来のＦａｂ分子である、第２及び第３の抗原結合部分； （ｉｉｉ）第１及び第２のサブユニットから構成されるＦｃドメイン を含み、 第２の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第１の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、第３の抗原結合部分がＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合している、医薬。」 ＜相違点１＞ ＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体の用法・用量について、本願発明１では「三週毎（Ｑ３Ｗ）に、約１００ｍｇ」であることが特定されているのに対し、引用発明１では「毎週（ＱＷ）に、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１６０ｍｇ」である点。 （２）判断 ア 相違点１について （ア） 本願優先日当時、がん領域における抗体医薬を含め、医薬品の臨床試験では、まず最大安全量又は最大耐用量を設定し、その後、当該最大安全量又は最大耐用量より低用量でも有効性を確認し、臨床至適用量幅を設定することは技術常識であった（必要なら、上記２．（２）参照）。 （イ） 上記１．（１）の引用文献１の記載によれば、引用文献１には、「ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の阻害は、がん並びに急性及び慢性（例えば持続性）感染を含む感染の治療のためのＴ細胞免疫（例えば腫瘍免疫）を向上させる手段として提示され」、「免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害剤ががん患者の全生存期間を延ばし、持続的応答をもたらすことが示された」ものの、「現行の免疫に基づく治療法は患者の一部にしか効果がな」いことから、「患者の様々ながんを治療、安定化、予防するため、及び／又はその進行を遅延させるための最適な治療法が依然として必要とされている」との技術背景のもと（摘記１－２）、「ＣＥＡ Ｔ細胞二重特異性抗体及び抗ＰＤ-Ｌ１免疫療法が、その抗がん特性において相乗的に作用し、それらの組み合わせががん患者に有意な臨床効果をもたらしうることを実証した」ことから（摘記１－４）、「有効量のヒトＰＤ-１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３抗体を個体に対して投与することを含む、個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための方法が提供される」と記載されている（摘記１－５）。 そして、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体であるＣＥＡ ＴＣＢの用法・用量に関し、摘記１－６で示したように、「一般命題として、ヒトに投与される抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＣＥＡ ＴＣＢ）の治療的有効量は、投与回数が一回か複数回かを問わず、約５から約４００ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、・・・、約１００ｍｇ、・・・、又は約４００ｍｇ）の範囲であろう」、及び「抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、ＣＥＡ ＴＣＢ）は、毎週、２週毎に、３週毎に、４週毎に・・・、投与される」と、さまざまな用法・用量を採り得る旨が記載されたうえで、実施例５において、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１６０ｍｇ・毎週（ＱＷ）の固定用量のＣＥＡ ＴＣＢを、１２００ｍｇ・三週毎（Ｑ３Ｗ）の固定用量のアテゾリズマブと組み合わせた場合に、最大用量の１６０ｍｇ投与において「安全で良好な耐容性を示し」、２０ｍｇ投与においても「臨床抗腫瘍活性を示した」ことが記載されている（摘記１－７）。 （ウ） そうすると、上記（ア）に記載の技術常識を熟知した当業者であれば、引用文献１記載される上記（イ）の記載から、同文献の実施例５に記載された「アテゾリズマブと組み合わせたＣＥＡ ＴＣＢの安全性、薬物動態及び治療活性を評価するための」「フェーズＩＢ試験」における用法・用量は、ＣＥＡ ＴＣＢの臨床上有効な抗腫瘍活性が得られ、かつ安全な用法・用量を示すものであることを自然に認識するといえる。そして、毒性の高いがんの治療薬の分野においてはとりわけ、「最適な用量よりも高い用量は、後の臨床試験（及び臨床使用）において毒性を増加させ、（アドヒアランスの低下や毒性による直接的な後遺症を介して）有効性に悪影響を及ぼす可能性がある」（摘記４－１）ことを踏まえれば、なおのこと、引用文献１に開示された用法・用量の範囲内で、より長い投与間隔で、より低い用量におけるＣＥＡ ＴＣＢの有効性を希求することは、当業者にとり当然に動機付けられたものといえ、このことは、本願優先日前の臨床試験計画状況を示す文献として引用する参考文献５の摘記５－１及び５－２に示されるように、ＣＥＡ ＴＣＢに相当するＲＯ６９５８６８８が、１２００ｍｇ・Ｑ３Ｗのアテゾリズマブとの併用において、週１回（ＱＷ）投与だけでなく、３週毎（Ｑ３Ｗ）での投与が計画されていたこととも符合するものである。 したがって、引用発明１において、ＣＥＡ ＴＣＢの採り得る投与間隔としてのＱ３Ｗや、投与量としての１００ｍｇを含め、さまざまな用法・用量が開示された引用文献１を踏まえつつ、安全性及び臨床的抗腫瘍活性が実際に確認された最大の固定用量である１６０ｍｇ・ＱＷを起点として、より長い投与間隔及びより低用量における安全性及び臨床的抗腫瘍活性を試験・確認し、相違点１に係る構成に至ることは当業者が容易に想到し得たことである。 イ 効果について 本願明細書の発明の詳細な説明では、実施例１において、アテゾリズマブと組み合わせたＣＥＡ－ＴＣＢ（ＲＧ７８０２、ＲＯ６９５８６８８）の非盲検、多施設、用量漸増及び拡大フェーズＩｂ臨床試験として、局所的に進行した及び／又は転移したＣＥＡ陽性固形腫瘍を有する患者に、三週毎に（Ｑ３Ｗ）１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブと組み合わせて、ＣＥＡ ＴＣＢを、一週毎に（ＱＷ）又は三週毎に（Ｑ３Ｗ）１００ｍｇの固定用量で投与したところ、「利用可能な有効性、安全性及びＰＫデータに基づいて、１００ｍｇ Ｑ３Ｗの固定用量がさらなる研究のために選択された」こと、「固定用量のレジメンは、４０ｍｇの用量から開始し１２００ｍｇの用量まで上昇する漸増用量投与計画と比較して、より好ましいベネフィット・リスクプロファイルを有するようである」こと、「アテゾリズマブと組み合わせたＣＥＡ ＴＣＢは、ＱＷ又はＱ３Ｗのいずれかで投与された１００ｍｇの固定用量で、概して管理可能なセーフティープロファイルを示した」こと、及び「これらの投与計画のセーフティープロファイル及び臨床的有効性は同等であったが、１００ｍｇ Ｑ３Ｗのスケジュールは、低頻度の投与による、より簡便な（ｃｏｎｖｅｎｔｉｅｎｔ）手法を表し、ＱＷと比較してＣＥＡ ＴＣＢ投与間のより長い回復期間を可能にする」ことが記載されている。 そこで、まず、漸増用量レジメンと比較した固定用量のレジメンの効果について検討すると、実施例１には、上記のとおり「より好ましいベネフィット・リスクプロファイルを有するようである」旨がわずかに記載されるにとどまり、なんら具体的な試験結果は示されておらず、かかる記載から、漸増用量レジメンが適用されたコホートＢ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２及びＣ３と比較して、固定用量のレジメンが適用されたコホートＡが、臨床的有効性あるいは安全性において特に優れた効果を奏すると認めることはできない。 そして、引用文献１には、１２００ｍｇ・ＱＷのアテゾリズマブと組み合わせた、固定用量での１６０ｍｇ・ＱＷのＣＥＡ ＴＣＢが、当該レジメンが適用された７名の患者において、抗腫瘍活性を示しつつ、安全で良好な耐用性を示したことが記載されているのであるから、１６０ｍｇ・ＱＷより低い用量の１００ｍｇ・Ｑ３Ｗにおいて、安全なプロフィールが確認されること、すなわち「好ましいベネフィット・リスクプロファイル」を有することは、引用文献１から当業者が予測し得ることである。 次に、１００ｍｇ Ｑ３Ｗのスケジュールが、より簡便で、ＱＷと比較してＣＥＡ ＴＣＢ投与間のより長い回復期間を可能にするという効果についてみると、低頻度とすることで、投与負担が減少し、投与の管理等が簡便となることは明らかであるし、早期投与中止のリスクが低減されることで（摘記４－４）、長期投与により回復期間を長くすることが可能となることも、引用文献１の記載及び本願優先日当時の技術常識から当業者が十分予測し得ることである。 したがって、本願発明１の構成により奏される効果が、引用文献１に記載された事項及び本願優先日当時の技術常識から当業者が予測し得ない格別顕著な効果を奏するとは認められない。 ウ 請求人の主張について 請求人は令和５年１１月１５日提出の手続補正書（方式）により補正された審判請求書において、「引用文献は、いずれも、開示されている投与レジメンを、本願請求項にかかる（すなわち、三週毎（Ｑ３Ｗ）にＣＥＡ ＣＤ３二重特異性抗体の１００ｍｇ固定用量を用いる）投与レジメンに変更するような動機づけを与えないと思料する。事実、むしろその逆で、当業者であれば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ、Ｔ細胞が関与する二重特異性抗体の一般的かつ重篤な副作用）のリスクを軽減し、かつ開発中または市販されているＴ細胞結合二重特異性抗体の大部分（ブリナツモマブ、モスネツズマブ、グロフィタマブ、エプコリタマブなどを含む）に適用される戦略であるステップアップ投与計画を検討したであろうと思料する。さらに、本願明細書の例えば本願実施例は、本願請求項にかかる発明が引用文献１または２に記載の発明に照らし、優れた効果を有することを実証すると思料する。」と主張している。 しかしながら、引用文献１の記載及び本願優先日当時の技術常識を踏まえれば、当業者が、引用発明１において、より低用量でＣＥＡ ＴＣＢの有効性を確認しようと動機付けられることは、前記アで説示したとおりであるし、引用文献１の実施例５において、すでに１６０ｍｇ・ＱＷの固定用量において安全性が確認されていることを踏まえれば、少なくともアテゾリズマブと組み合わせたＣＥＡ ＴＣＢについては、当該用量より低用量・低頻度の固定用量も安全であることを期待できるのだから、相違点１に係る用法・用量を選択することが阻害されるとは認められない。また、本願実施例に記載され効果が、引用文献１及び技術常識から当業者が予測し得るものであることは、前記イで説示したとおりである。 したがって、請求人の主張は採用できない。 第５ むすび 以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本願は、その他の請求項について検討するまでもなく、拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。