2022-013437

特願２０１８－５６４２３８「ジカ感染の予防および／または治療方法における使用のためのデング熱に対する中和抗体」拒絶査定不服審判事件〔平成２９年１２月１４日国際公開、ＷＯ２０１７／２１２２９１、令和 １年 ８月２９日国内公表、特表２０１９－５２３６４７〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、平成２９年６月９日（パリ条約による優先権主張外国庁受理 ２０１６年６月１０日 （ＧＢ）英国）を国際出願日とする出願であって、令和４年４月１４日に拒絶査定がなされ、同年８月２６日に拒絶査定不服審判請求がなされるとともに手続補正がなされたものである。以後の主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和 ６年 ３月２１日付け 拒絶理由通知書 同 年 ６月２１日 意見書、手続補正書の提出 第２ 本願発明 本願の請求項１～４に係る発明は、令和６年６月２１日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～４に記載されたとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。また、本願の願書に添付された明細書及び図面を「本願明細書等」という。）は、次のとおりのものである。 「【請求項１】 ジカウイルスによる感染の予防および／または治療のための方法における使用のための、単離された中和抗体またはその抗原結合断片であって、 ａ）配列番号７１を含む重鎖及び配列番号３７を含む軽鎖、 ｂ）配列番号７２を含む重鎖及び配列番号３８を含む軽鎖、 ｃ）配列番号１１を含む重鎖及び配列番号１３を含む軽鎖、 ｄ）配列番号１２を含む重鎖及び配列番号１４を含む軽鎖、 ｅ）配列番号１２０を含む重鎖及び配列番号１２１を含む軽鎖、または ｆ）配列番号１２０を含む重鎖及び配列番号１２１と少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む軽鎖、 を含む、単離された中和抗体またはその抗原結合断片。」 第３ 当審で通知した拒絶の理由の概要 令和６年３月２１日付けで当審が通知した拒絶理由のうち、本願発明（補正前の請求項１０に係る発明を減縮したものである。）に対する理由１、３、４は、概略、次のとおりのものである。 理由１（新規性） 補正前の請求項１０に係る発明は、その優先日前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができない。 ＜引用文献等一覧＞ １．国際公開第２０１６／０１２８００号 理由３（実施可能要件） この出願は、発明の詳細な説明の記載について下記の点で、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。 理由４（サポート要件） この出願は、特許請求の範囲の記載が下記の点で、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。 記 補正前の請求項１０に係る発明が解決しようとする課題は、「安定化フラビウイルスエンベロープ二量体（ｓＥ二量体）」に対して中和活性を有し、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用できる抗体またはその抗原結合断片を提供することにあると認められる。 本願明細書の実施例２及び実施例４の記載からすると、引用文献１に記載され、デングウイルス（ＤＥＮＶ）のＥＤＥ（Ｅ－二量体－エピトープ）に結合することが知られたＣ８抗体及びＣ１０抗体は、上記課題を解決できることを、当業者が本願明細書の発明の詳細な説明より認識できるといえる。 しかし、補正前の請求項１０に記載された多種多様なアミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合断片が、おしなべて、Ｃ８抗体及びＣ１０抗体と同様に、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用できるとは、本願明細書の【０３５３】及び【０３５６】で、抗ＤＥＮＶ抗体はＺＩＫＶ（ジカウイルス）に対して中和が不十分であるとの結果が得られていることや抗体の結合活性がＣＤＲ領域に含まれるアミノ酸配列によって大きく左右されるという本願の出願時の技術常識に照らしても推認できない。 そうすると、本願は、補正前の請求項１０について、サポート要件、実施可能要件を満たしているとはいえない。 第４ 当審の判断 １．本願明細書の記載事項 本願明細書には、以下の事項が記載されている。下線は当審で付与した。 本ａ 「【発明の概要】 【発明が解決しようとする課題】 【００１６】 以下に記載の本発明は、デングウイルスを越えて新たに同定されたＥＤＥの保存に関して、方法、使用、ワクチン、化合物、および組成物を提供する。 【課題を解決するための手段】 ・・・ 【００１８】 したがって、本発明の第１の態様は、１つ以上のフラビウイルスの感染の予防および／または治療のための方法における使用のために、１種を超える血清型のフラビウイルス、例えば１種を超える血清型のデングウイルスおよび／またはジフウイルスを中和する化合物を提供し、１つ以上のフラビウイルスは、ジカウイルス、ジカウイルスおよびデングウイルス、ジカウイルスおよび他のフラビウイルス、デング以外のフラビウイルスから選択される。」 本ｂ 「【０１５８】 本発明は、上記の使用のための特定の化合物をさらに含む。例えば、一実施形態では、本化合物は、重鎖配列番号１１および軽鎖配列番号１３、または重鎖配列番号１２および軽鎖配列番号１４の配列を含む抗体である。抗体が含んでいてもよい軽鎖、重鎖、およびＣＲＤ配列のさらなる例は、下記の抗体の節に記載されている。本発明はまた、これらの抗体の切断および変異に関し、そのため、使用のための化合物はその抗原結合部分であることが理解されよう。少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲ配列または可変領域配列全体、または抗体配列全体において、上記の配列に対して少なくとも８０、９０％、または少なくとも９５％相同性の配列相同性を有する抗体は、本発明の使用のために含まれる。抗体、軽鎖および重鎖の特定の配列は、配列番号１１～１４、３７～１４１、１４１～１４７、および例えばＷＯ２０１６／０１２８００の図２９に記載されている。 【０１５９】 ＷＯ２０１６／０１２８００・・・の群「ＥＤＥ１」として特徴付けられる抗体が、特にジカウイルスに関連する使用に関連して、特に価値があり得る。ＥＤＥ群１抗体は、Ｎ１５３（または等価残基）グリコシル化の存在または不在によって影響を受けない結合によって特徴付けられると考えられる。 【０１６０】 ジカおよびデングウイルスに関連する広範な中和抗体として特に有用であり得る抗体は、以下の抗体の節に論じられるように、７５２－２ Ｃ８またはＥＤＥ１ Ｃ８であり得る（ＷＯ ２０１６／０１２８００・・・にあるような用語）、または７５３（３） Ｃ１０ ＥＤＥ Ｃ１０（ＷＯ２０１６／０１２８００・・・にあるような用語）。 【０１６１】 ジカエンベロープタンパク質二量体に対して高い親和性を有し得るが、中和にはあまり有用でなく、抗体依存性増強（ＡＤＥ）を促進し得る抗体は、ＤＥＮＶ結合のために１５３位にグリコシル化部位を必要とすると思われるが、ジカエンベロープ二量体上の１５４グリカン（存在する場合）と同じ相互作用をしない、ＥＤＥ２ Ａ１１であり得る（ＷＯ２０１６／０１２８００・・・にあるような用語）。実施例２を参照のこと。 【０１６２】 以下の実施例２においてさらに論じられるように、ジカ株は、１５４位でのグリコシル化に関して異なる場合がある。アフリカジカ株ＨＤ７８７８８は、長年にわたり、マウスの脳をサックインする細胞培養に適合し継代されており、Ｅグリコシル化がないと考えられている。２０１３年にフランス領ポリネシアで単離されたＰＦ１３株は、１５０ループ、１５４位でグリコシル化されたＥタンパク質を有する。ＥＤＥ１群抗体、例えば、ＥＤＥ１ Ｃ８はグリコシル化されていないアフリカ系統ＨＤ７８７８８をグリコシル化ＰＦ１３株よりも良好に中和することができるが、ＥＤＥ１群抗体はこれらのジカ株の両方をＤＥＮＶ株と同等またはそれよりも中和することができる。 【０１６３】 ＥＤＥ２抗体、例えばＥＤＥ２ Ａ１１は、これらのジカ株間で差異を示さないかもしれないが、ＥＤＥ１抗体としていずれかの株を中和するほど強力ではないかもしれない。」 本ｃ 「【０３３９】 抗体配列 ＷＯ２０１６／０１２８００・・・で同定されたＥＤＥ１抗体は、フラビウイルス、例えばジカウイルスを中和するのに一般に有用であると考えられている。例えば、ＷＯ２０１６／０１２８００・・・において同定された抗体ＥＤＥ １ ７５２－２ Ｃ８（ＥＤＥ１ Ｃ８とも呼ばれる）およびＥＤＥ１ ７５３（３）Ｃ１０（ＥＤＥ１ Ｃ１０とも呼ばれる） は、フラビウイルス、例えばジカウイルスを中和するのに有用であると考えられている。ＥＤＥ１ Ｃ８およびＥＤＥ１ Ｃ１０の配列を以下の表Ａに示す。ＣＲＤアミノ酸配列は、配列番号１５～２６として示される。 【表２】 ［図：0001418428000001.jpg］ ・・・ 【０３４０】 有用であると考えられる他のＥＤＥ１抗体は、結合として実施例１の図７に示したもの、およびその変異体である。抗体は、ＷＯ２０１６／０１２８００で使用される用語を用いて示される。 ・・・ 【表３】 ［図：0001418428000002.jpg］ ・・・ ［図：0001418428000003.jpg］ 」 本ｄ 「【図面の簡単な説明】 【０３４２】 ・・・ 【図１７】実施例２ 図１：ＺＩＫＶ／ＤＥＮＶ Ｅタンパク質の系統発生およびＤＥＮＶ誘発抗体との反応性。・・・ｂ）ヒト組換えＩｇＧ ｍＡｂ ＦＬＥ Ｐ６Ｂ１０、ＥＤＥ１ Ｃ８、およびＥＤＥ２ Ａ１１とのＺＩＫＶ ｓＥ反応性。左パネル：結合特性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）でのＢｉｏｌａｙｅｒ干渉計によってモニタリングした。・・・結合部位占有率の割合として表される応答値を、対数尺度で示されるＺＩＫＶ ｓＥ二量体の濃度に対してプロットする。線は、Ｋｄ評価に使用されるグローバル曲線適合を示す・・・。右パネル：抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ捕捉バイオセンサー上に固定化されたヒトＩｇＧ１ Ｃ８に対する溶液中のＺＩＫＶ ｓＥ二量体の結合および解離動態；（示されるように）ＺＩＫＶ ｓＥの２倍連続希釈の個々のセンサーグラムが示されている。ＥＤ 図１ａも参照のこと。 【図１８】図２：ＦＬＥ、ＥＤＥ１、およびＥＤＥ２の３つのサブセットからそれぞれ３つの抗体を用いた中和曲線。結果は、ＰＦ１３については三重に、ＨＤ７８７８８株については二重に、それぞれ、４回の独立した実験の平均を表す。２つのＺＩＫＶ株は、明るい色、赤色、および青色である。４つのＤＥＮＶ血清型（淡い色）の中和データは、参考文献２７から得、ここでは比較のために与えられる。対応するＩＣ ５０値を表１に示す。使用したＤＥＮＶ４株は、Ｎ１５３グリコシル化部位を欠いている天然の分離株であったことに留意されたい。 ・・・ 【図３６】実施例４の図１ ＡＧ１２９マウスモデルにおけるＣ１０のインビボ有効性。ＡＧ１２９マウス（雌、８～１０週齢；Ｎ＝３）を、方法の節に記載されるように、５０または２００μｇの精製されたＣ１０または２－８Ｃにより腹腔内で処置した。マウスに、ＺＩＫＶ ＰＥ２４３を含む、２００μＬの１．２×１０２ＦＦＵ／マウスを抗体処置から２４時間後に、腹腔内で感染させた。（Ａ）Ｃ１０抗体（赤色および青色の記号）または２－８Ｃアイソタイプ対照（緑色および紫色の記号）で処置したＺＩＫＶ感染マウスの元の体重曲線の割合を、ＰＢＳで処置した未感染マウス（黒色の記号）と比較してプロットした。データは、１つの実験からの結果を表し、感染した群当たり３匹のマウスからの平均＋／－重量測定値としてプロットされている。（Ｂ）感染後２日目および４日目に個々のマウスから単離した血漿サンプルからウイルス力価を測定した。血漿１ｍｌ当たりの病原体形成単位として計算されたウイルス力価は、個々のマウスにおける血漿ウイルス力価の平均＋／－ 標準誤差として表されている。」 「 ［図：0001418428000004.jpg］ 」（【図１７】のｂ） 「 ［図：0001418428000005.jpg］ 」（【図１８】） 「 ［図：0001418428000006.jpg］ 」（【図３６】） 本ｅ 「【０３４３】 実施例１ デング血清反応活性は、ジカウイルス感染の抗体依存性増強を引き起こす。 ・・・ 【０３４９】 ＤＥＮＶは、アミノ酸配列が３０～３５％異なる４つの血清型として存在し、ＤＥＮＶ血清型は、同様にＺＩＫＶとは４１～４６％（Ｅタンパク質）異なる・・・ 【０３５１】 ここでは、ＤＥＮＶ感染個体から生成された１３２のヒトモノクローナル抗体のパネルを利用して、ＤＥＮＶとＺＩＫＶとの間の実質的な交差反応性を実証する。・・・ 【０３５２】 結果 ＤＥＮＶ血漿はＺＩＫＶと交差反応する ・・・すべての場合において、ＤＥＮＶ免疫血漿は、ＤＥＮＶおよびＺＩＫＶの両方に結合した（図１ａ）。 ・・・ 【０３５３】 次に、回復期のＤＥＮＶ血漿によるＺＩＫＶの中和を試験した。すべての回復期のＤＥＮＶ血漿は、１：５０の最低希釈率で使用してＤＥＮＶ感染をほぼ１００％中和することができた（図２ａ）。しかしながら、ＺＩＫＶの中和は、ほとんどの血清が顕著な中和を示さないので、かなり効率的ではなかった（図２ａおよびｂ）。抗ＤＥＮＶ血漿がＺＩＫＶと実質的に交差反応するという所見は、ＡＤＥを促進することができるかどうかを決定するように促した。 ・・・ 【０３５５】 本発明者らは、ＡＤＥの非存在下でＤＥＮＶによる感染に対して比較的耐性である骨髄系細胞株Ｕ９３７におけるＡＤＥを促進するＤＥＮＶ血漿の能力を試験し、Ｕ９３７はまた、ＡＤＥの非存在下でＺＩＫＶ感染に対してほとんど許容されないことを示す。ＺＩＫＶを、２週間で得られたプールされた回復期の抗デング血漿の滴定と予めインキュベートし、次いでＵ９３７細胞を感染させるために使用した。プールされた回復期血漿は、ジカウイルスの両方に対して１００倍超の感染の実質的な増強をもたらし、プールされた対照の非デング血清は感染を増強しなかった（図３ａ）。次に、急性二次的デング熱感染から６カ月後に得られた回復期血漿パネルを試験した。一例を除くすべてにおいて、ＤＥＮＶ血漿はＺＩＫＶ感染を増加させ、ＨＤ７８７８８感染の中央値は１２倍増加した（図３ｂ）。要約すると、これらの結果は、交差反応性の抗ＤＥＮＶ抗体がＺＩＫＶのＡＤＥを促進することができるが、中和が不十分であることを示している。 ・・・ 【０３５９】 ＥＤＥ ｍＡｂは、ＤＥＮＶ血漿のＡＤＥを阻害することができる ・・・融合ループ抗体は効果を示さなかったが、ＺＩＫＶの結合力が低い７５２－２Ｂ２を除くＥＤＥ１ ｍＡｂは、７５２－２Ｃ８および７５３（３）Ｃ１０をそれぞれ０．０９１±０．００７および０．０３４±０．００６μｇ／ｍｌの力価で５０％阻害を生じるＰＦ１３感染のＡＤＥを強力に阻害することができた。ＥＤＥ１ ｍＡｂよりもＺＩＫＶの結合力が低いＥＤＥ２ ｍＡｂは、このアッセイにおいてＡＤＥを阻害することができなかった。これらの研究は、ＥＤＥ１抗体がＺＩＫＶ ＡＤＥを強力に阻害することができ、存在する場合、十分なレベルでインビボで保護し得ることを実証する。 ・・・ 【０３６８】 要約すると、ＺＩＫＶはＤＥＮＶとは配列が約４１～４６％（Ｅタンパク質）異なるが、抗ＤＥＮＶ抗体とＺＩＫＶとの交差反応を可能にし、抗体依存性増強を引き起こすには十分の類似性がある。この点において、ＺＩＫＶは、これらの２つのウイルスに対するワクチンアプローチにおいて考慮されなければならない因子である、ＤＥＮＶ血清型の第５のメンバーと見なされ得る。 ・・・ 【０３７９】 実施例２：ジカウイルスとデングウイルスとの間の強力な交差中和の構造的基礎 ・・・ 【０３８５】 この実施例では、ＥＤＥ ＭａｂがＤＥＮＶを中和するほど強力にＺＩＫＶを中和することを確認した。また、ＤＥＮＶを中和するＦＬＥ抗体（ＥＤＥ Ｍａｂｓほど強力ではないが）が、組換えＺＩＫＶ Ｅタンパク質に対する非常に高い親和性にもかかわらず、１μＭまでの濃度でＺＩＫＶを中和しないことも見出した。ＥＤＥ１ Ｃ８およびＥＤＥ２ Ａ１１と複合して、それらの結合決定基を同定する、ＺＩＫＶ Ｅタンパク質二量体の結晶構造をさらに記載する。結合のためにＤＥＮＶの１５３位にグリコシル化部位を必要とするＥＤＥ２ Ａ１１が、ｎＭ ＩＣ５０にもかかわらず、その結合能を強く減少させる、ＺＩＫＶ ｓＥ上の１５４グリカンと同じ相互作用を起こすことができないことを示しており、このことは、実施例１に記載されるように、ＡＤＥを増加させたことを示す。 ・・・ 【０３８７】 ＢＬＩ実験は、３つの抗体、ＥＤＥ１ Ｃ８、ＥＤＥ２ Ａ１１、および代表的なＦＬＥ抗体、Ｐ６Ｂ１０を用いて行った。ＦＬＥ Ｍａｂは、ＥＤＥ１ Ｃ８（１．５ｎＭ対９ｎＭ）に対してほぼ１対数のより高い親和性で結合し、μＭ範囲に近い解離定数を有するＥＤＥ２ Ａ１１よりも約３対数高かった（図１ｂおよびＥＤ 図１ａ）。それらの結合親和性と一致して、ＳＥＣによりＺＩＫＶ ｓＥ／Ｃ８ Ｆａｂ複合体を単離することができたが、Ａ１１についてはそのような複合体は観察されなかった（ＥＤ図１ｂ）。これらおよび３つの抗体サブセットの他のメンバーを用いたアフリカミドリザル（ベロ）細胞における中和アッセイは、ＥＤＥ１抗体がＺＩＫＶを強く中和したのに対して、ＥＤＥ２は少なくとも１対数の効力が低いことを示した。その強力な結合親和性にもかかわらず、Ｐ６Ｂ１０は使用濃度範囲で中和せず、２つの他のＦＬＥ抗体のいずれも試験しなかった（図２）。 ・・・ 【０３８９】 予想されるように、抗体は、前述の３０ＤＥＮＶ血清型２（ＤＥＮＶ－２）ＳＥ二量体を認識するのと同じ方法で、ＺＩＫＶ ＳＥ二量体で四次エピトープを認識する。ＺＩＫＶおよびＤＥＮＶ－２ ｓＥアラインメント上のＥアミノ酸ごとの抗体接触は、ＥＤ図２に表示され、一方、抗体の配列上のＥタンパク質接触は、ＥＤ図３に示されている。予想どおりに、このパターンは、非常に似ており、少数の領域を有し、図の赤枠で様々にハイライト表示されている。占有されていないエピトープと非占有のエピトープの立体配座は類似しているが、Ｃ８を用いた複合体の場合には、ｓＥ二量体の両方のエピトープが占有され（図３）、Ａ１１の場合には１つの部位のみが占有されることが見出された（図４） 。結晶環境の検査により、結晶中の隣接する複合体と衝突することなく、第２のＦａｂをこの位置にドッキングすることができないことが示された。この観察は、Ａ１１の低い親和性によって促進される単一のＦａｂが結合したｓＥ二量体の取り込みのために選択された結晶成長を示す。 ・・・ 【０４４４】 実施例４ インビボ保護 抗ＥＤＥ１ ｍＡｂクローン７５３（３）Ｃ１０（Ｃ１０）を、ＡＧ１２９マウスモデルにおいて、Ｚｉｋａ感染からの保護を付与する能力について試験した。ＡＧ１２９マウスをＢ＆Ｋ（Ｈｕｌｌ，ＵＫ）から入手し、Ｉｍｐｅｒｉａｌ ＣｏｌｌｅｇｅのＣＢＳ施設で飼育した。すべての動物実験は、英国本社の認可の下、Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅの倫理委員会のガイドラインに従って、収容レベル３施設で実施された。ウイルスストックを上記のように産生し、マウスモデルでの使用の前にＶｅｒｏ細胞で滴定した。インターフェロン（ＩＦＮ）－α／βおよびＩＦＮ－γ受容体（ＡＧ１２９マウス、雌、８～１０週齢）の両方が欠損した雌１２９／Ｓｖマウスに、ジカウイルス（ブラジリアン株ＰＥ２４３）による感染の２４時間前に、精製ヒト抗ＥＤＥ－１クローンＣ１０またはアイソタイプ対照２－８Ｃを、２００または５０μｇ／マウスのいずれかで、腹腔内（腹腔内；２００μＬ）投与した。マウスを、１．２×１０２ＦＦＵ／マウスのジカＰＥ２４３で腹腔内感染させた。ＰＢＳのみを投与したマウスを、実験対照として使用した。毎日の体重測定およびウイルス誘発性疾患の発症によって、マウスをモニタリングした。感染後２日目および４日目に、血液試料を採取した。血漿試料を、Ｖｅｒｏ細胞単層上のフォーカス形成アッセイを使用して、ウイルス負荷について滴定した。マウスは、人道的エンドポイントとしてプロジェクト認可の下で指定された、２０％に近い体重減少および／または重度の病気の前に安楽死させた。元の体重の百分率は、感染直前の０日目の体重に基づいて計算した。体重測定値は、各実験群において３匹のマウスの平均＋／－ ＳＥＭとして表される。この実験を１回実施し、モノクローナル抗体Ｃ１０によって保護されたことを示した。」 ２．引用文献１の記載事項並びに引用発明の認定 （１）引用文献１の記載事項 引用文献１には、以下の記載がある。引用文献１は英文であるので、その翻訳文として引用文献１の公表公報（特表２０１７－５２９０９６号公報）を使用し、摘記箇所も当該公報に対応したものを記載する。下線は当審で付与したものである。 引１ａ 「【０１９４】 好ましい実施形態では、本ＥＤＥまたはＥＤＥ化合物は、高度に交差反応性があり強力に中和する抗体を作り出すことができると既に判断されているようなものである。実施例（実施例１～６）において特定される抗体は、デング熱ウイルスの自然感染において無傷ウイルスに作り出された。」 引１ｂ 「【０３３０】 ７人の患者からの試料（表１）を使用して、ＤＥＮＶエンベロープタンパク質に反応する１４５のヒトモノクローナル抗体を産生した・・・ 【表１】 ［図：0001418428000007.jpg］ 」 引１ｃ 「実施例７－抗ＥＤＥ抗体は組換えｓＥ二量体に結合する 【０３５６】 構造研究のために、Ａ１１、Ｂ７、Ｃ８、及びＣ１０と称されるここから、特定された４種の最も強力な抗ＥＤＥ抗体：７４７（４）Ａ１１及び７４７ Ｂ７（ＥＤＥ２）及び７５２－２ Ｃ８及び７５３（３）Ｃ１０（ＥＤＥ１）を選択した。ＥＤＥ２抗ＥＤＥ抗体の両方を、同じ患者（ＤＥＮＶ－２による二次感染があった）から単離し、ＩＧＨＶ３－７４及びＩＧＬＶ２－２３生殖細胞系由来の体細胞変異の同じＩｇＧクローンである。重鎖は、非常に長い（２６アミノ酸）相補性決定領域３（ＣＤＲ Ｈ３）を有する。ＥＤＥ１抗ＥＤＥ抗体を、異なる患者から単離し、対応する生殖細胞系は、ＶＨ及びＶＬ遺伝子ＩＧＨＶ３－６４及びＩＧＫＶ３－１１（ＥＤＥ１ Ｃ８、この患者は、不確定の血清型の一次感染を有した）及びＩＧＨＶ１－３＊及びＩＧＬＶ２－１４（ＥＤＥ１ Ｃ１０、二次ＤＥＮＶ－１感染を有する患者から）に由来する。これらの抗体における遺伝子の分析を、図７中に要約する。」 引１ｄ 「【０３９１】 ・・・ 実施例１６：配列情報 配列番号 配列番号１ 抗体Ｃ８重鎖の完全配列 ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＳＡＳＧＦＴＦＳＴＹＳＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＹＶＳＡＩＴＧＥＧＤＳＡＦＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＦＥＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＶＧＧＹＳＮＦＹＹＹＹＴＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶ 配列番号２ 抗体Ｃ１０重鎖の完全配列 ＥＶＱＬＶＥＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＡＧＮＧＮＴＫＹＳＱＫＦＱＤＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＤＫＶＤＤＹＧＤＹＷＦＰＴＬＷＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶ ・・・ 配列番号３７ Ｃ８軽鎖－以下の表を参照 配列番号３８ 抗体Ｃ１０軽鎖の完全配列－以下の表を参照 ・・・ 【表２】 ［図：0001418428000008.jpg］ ・・・ ［図：0001418428000009.jpg］ ［図：0001418428000010.jpg］ 」 （２）引用発明の認定 引用文献１には、７人のデング熱ウイルスの患者よりＤＥＮＶエンベロープタンパク質に反応する１４５のヒトモノクローナル抗体を産生（単離）したことが記載され（引１ｂ）、構造研究のためにＣ８及びＣ１０（以下では「Ｃ８抗体」及び「Ｃ１０抗体」ということがある。）と称される強力な抗ＥＤＥ抗体：７５２－２ Ｃ８及び７５３（３）Ｃ１０（ＥＤＥ１）を含む４つの抗体を選択したこと（引１ｃ）、抗体Ｃ８が配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖、配列番号３７の軽鎖を有し、抗体Ｃ１０が配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖、配列番号３８の軽鎖を有すること（引１ｄ）が記載されている。 そうすると、引用文献１には、以下の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。 「ａ）配列番号１を含む重鎖及び配列番号３７を含む軽鎖、または ｂ）配列番号２を含む重鎖及び配列番号３８を含む軽鎖、 を含む、単離された抗体。」 ３．理由１（新規性）について （１）本願発明と引用発明の対比 本願発明（第２）と引用発明（第４の２（２））を対比する。 引用文献１の実施例１６に「配列番号１ 抗体Ｃ８重鎖の完全配列」として記載されるアミノ酸配列（引１ｄ）は、本願明細書等の【表２】中の「７５２－２Ｃ８」の「配列ＡＡ（Ｈ鎖）」に「配列番号１１」として記載されるアミノ酸配列（本ｃ）と一致する。 上記の「配列番号１ 抗体Ｃ８重鎖の完全配列」のアミノ酸配列のＣ末端に２つのセリンが付加した、引用文献１の【表２】中の「７５２－２Ｃ８」の「配列ＡＡ（Ｈ鎖）」に「配列番号１」として記載されるアミノ酸配列（引１ｄ）は、本願明細書等の【表３】中の「７５２－２Ｃ８」の「配列ＡＡ（Ｈ鎖）」に「配列番号７１」として記載されるアミノ酸配列（本ｃ）と一致する。 また、引用文献１の【表２】中の「７５２－２Ｃ８」の「配列ＡＡ（Ｌ鎖）」に「配列番号３７」として記載されるアミノ酸配列（引１ｄ）は、本願明細書等の【表２】中の「７５２－２Ｃ８」の「配列ＡＡ（Ｌ鎖）」に「配列番号１３」として記載されるアミノ酸配列（本ｃ）、及び、同【表３】中の「７５２－２Ｃ８」の「配列ＡＡ（Ｌ鎖）」に「配列番号３７」として記載されるアミノ酸配列（本ｃ）と一致する。 そうすると、引用発明のうち「ａ）配列番号１を含む重鎖及び配列番号３７を含む軽鎖」「を含む、単離された抗体。」は、本願発明の「ａ）配列番号７１を含む重鎖及び配列番号３７を含む軽鎖」「を含む、単離された」「抗体」、及び、「ｃ）配列番号１１を含む重鎖及び配列番号１３を含む軽鎖」「を含む、単離された」「抗体」に相当する。 一方、引用文献１の実施例１６に「配列番号２ 抗体Ｃ１０重鎖の完全配列」として記載されるアミノ酸配列（引１ｄ）は、本願明細書等の【表２】中の「７５３（３）Ｃ１０」の「配列ＡＡ（Ｈ鎖）」に「配列番号１２」として記載されるアミノ酸配列（本ｃ）と一致する。 上記の「配列番号２ 抗体Ｃ１０重鎖の完全配列」のアミノ酸配列のＣ末端に２つのセリンが付加した、引用文献１の【表２】中の「７５３（３）Ｃ１０」の「配列ＡＡ（Ｈ鎖）」に「配列番号２」として記載されるアミノ酸配列（引１ｄ）は、本願明細書等の【表３】中の「７５３（３）Ｃ１０」の「配列ＡＡ（Ｈ鎖）」に「配列番号７２」として記載されるアミノ酸配列（本ｃ）と一致する。 また、引用文献１の【表２】中の「７５３（３）Ｃ１０」の「配列ＡＡ（Ｌ鎖）」に「配列番号３８」として記載されるアミノ酸配列（引１ｄ）は、本願明細書等の【表２】中の「７５３（３）Ｃ１０」の「配列ＡＡ（Ｌ鎖）」に「配列番号１４」として記載されるアミノ酸配列（本ｃ）、及び、同【表３】中の「７５３（３）Ｃ１０」の「配列ＡＡ（Ｌ鎖）」に「配列番号３８」として記載されるアミノ酸配列（本ｃ）と一致する。 そうすると、引用発明のうち「ｂ）配列番号２を含む重鎖及び配列番号３８を含む軽鎖」「を含む、単離された抗体。」は、本願発明の「ｂ）配列番号７２を含む重鎖及び配列番号３８を含む軽鎖」「を含む、単離された」「抗体」、及び、「ｄ）配列番号１２を含む重鎖及び配列番号１４を含む軽鎖」「を含む、単離された」「抗体」に相当する。 したがって、本願発明と引用発明は、 「ａ）配列番号７１を含む重鎖及び配列番号３７を含む軽鎖、 ｂ）配列番号７２を含む重鎖及び配列番号３８を含む軽鎖、 ｃ）配列番号１１を含む重鎖及び配列番号１３を含む軽鎖、または ｄ）配列番号１２を含む重鎖及び配列番号１４を含む軽鎖 を含む、単離された抗体。」で一致し、以下の点で一応相違している。 ＜一応の相違点＞ 本願発明では、抗体について、「ジカウイルスによる感染の予防および／または治療のための方法における使用のための」抗体、及び、「中和」抗体と規定しているのに対して、 引用発明では、上記のような規定がなされていない点 （２）一応の相違点の検討 本願明細書等の【０３３９】の「ＷＯ２０１６／０１２８００・・・で同定されたＥＤＥ１抗体は、フラビウイルス、例えばジカウイルスを中和するのに一般に有用であると考えられている。例えば、ＷＯ２０１６／０１２８００・・・において同定された抗体ＥＤＥ １ ７５２－２ Ｃ８（ＥＤＥ１ Ｃ８とも呼ばれる）およびＥＤＥ１ ７５３（３）Ｃ１０（ＥＤＥ１ Ｃ１０とも呼ばれる） は、フラビウイルス、例えばジカウイルスを中和するのに有用であると考えられている。」との記載、同【０３４０】の「抗体は、ＷＯ２０１６／０１２８００で使用される用語を用いて示される。」との記載に照らすと、本願発明と引用発明の抗体は、共に、引用文献１に記載された「７人のデング熱ウイルスの患者よりＤＥＮＶエンベロープタンパク質に反応する１４５のヒトモノクローナル抗体」（引１ｂ）より選択された、同じ名称の抗体であり、両発明の抗体が、重鎖及び軽鎖以外の化学構造において相違するとは認められない。 また、両発明の抗体が、「ジカウイルスによる感染の予防および／または治療のための方法における使用のための」や「中和」という用途や性質の規定により、異なる化学構造の抗体、すなわち、当該用途に供し得、当該性質を備えていることが外形的・客観的にも区別し得るペプチド化合物になるとも認められない。 そうすると、本願発明と引用発明は、上記の一応の相違点により、化学物質の発明として区別することはできない。 （３）審判請求人の主張 審判請求人は、「拒絶理由通知における審判官殿のご示唆に基づき、本発明の対象を、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用されるＣ８抗体及びＣ１０抗体に特定いたしました。」と主張する。 しかし、令和６年３月２１日付けで当審が通知した拒絶理由では、「審査基準第III部第２章第４節2.1.1及び2.2.1」を摘示したうえで、「＜補正等の示唆＞・・・請求項に係る発明を、Ｃ８抗体及びＣ１０抗体、つまり、配列番号１の重鎖及び配列番号３７の軽鎖を含む抗体、並びに、配列番号２の重鎖及び配列番号３８の軽鎖を含む抗体から選択される抗体（ただし、「少なくとも９０％の相同性を有する配列」を含む抗体を加えることはできない。）を有効成分とし、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用されることを特定した医薬組成物に補正されない以上、上記の拒絶理由は解消しないと考えられる。」（下線は当審で付与した。）との示唆をしている。 よって、本願発明が、上記拒絶理由の示唆に基づき補正されたものであるとはいえないので、上記の審判請求人の主張は理由がない。 （４）小括 以上によれば、本願発明は、引用発明、すなわち引用文献１に記載された発明である。 ４．理由３（実施可能要件）及び理由４（サポート要件）について （１）本願発明が解決しようとする課題 本願明細書等の【００１８】に「本発明の第１の態様は、１つ以上のフラビウイルスの感染の予防および／または治療のための方法における使用のために、１種を超える血清型のフラビウイルス、例えば１種を超える血清型のデングウイルスおよび／またはジフウイルスを中和する化合物を提供し、１つ以上のフラビウイルスは、ジカウイルス、ジカウイルスおよびデングウイルス、ジカウイルスおよび他のフラビウイルス、デング以外のフラビウイルスから選択される。」との記載（本ａ）、及び、請求項１に「ジカウイルスによる感染の予防および／または治療のための方法における使用のための」との記載があることから、本願発明が解決しようとする課題は、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用できる中和抗体またはその抗原結合断片を提供することにあると認められる。 （２）本願発明のサポート要件の判断 特許請求の範囲の記載が明細書のサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載又はその示唆により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。 ここで、本願明細書等の【０１６０】には「ジカおよびデングウイルスに関連する広範な中和抗体として特に有用であり得る抗体は、以下の抗体の節に論じられるように、７５２－２ Ｃ８またはＥＤＥ１ Ｃ８であり得る（ＷＯ ２０１６／０１２８００・・・にあるような用語）、または７５３（３） Ｃ１０ ＥＤＥ Ｃ１０（ＷＯ２０１６／０１２８００・・・にあるような用語）。」（本ｂ）と記載されており、このことを技術的に裏付けるものとして、実施例２の【０３８７】及び【図１８】において、ＥＤＥ１抗体（Ｃ８抗体）がＺＩＫＶ（ジカウイルス）を強く中和したこと（本ｄ、本ｅ）、実施例４の【０４４４】及び【図３６】において、抗ＥＤＥ１ ｍＡｂクローン７５３（３）Ｃ１０（Ｃ１０抗体）がＺｉｋ（ジカウイルス）の感染からマウスを保護したこと（本ｄ、本ｅ）、実施例１の【０３５９】において、ＥＤＥ１ ｍＡｂ（Ｃ８抗体及びＣ１０抗体）がＡＤＥ（抗体依存性増強）を強力に阻害すること（本ｅ）が記載されている。 そうすると、Ｃ８抗体及びＣ１０抗体、すなわち、本願発明のうち、ａ）～ｄ）で特定される重鎖及び軽鎖を有する抗体またはその抗原結合断片が、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用可能な抗体であり、上記（１）で示した課題を解決できることを、当業者は本願明細書等の発明の詳細な説明より認識できるといえる。 一方、本願明細書等の【０１６１】、【０１６３】、【０３８５】では、「ジカエンベロープタンパク質二量体に対して高い親和性を有し得るが、中和にはあまり有用でなく、抗体依存性増強（ＡＤＥ）を促進し得る抗体」、 「ジカ株間で差異を示さないかもしれないが、ＥＤＥ１抗体としていずれかの株を中和するほど強力ではないかもしれない」抗体、「ＺＩＫＶ ｓＥ上の１５４グリカンと同じ相互作用を起こすことができ」ず「ＡＤＥを増加させた」抗体として、「ＥＤＥ２ Ａ１１」（Ａ１１抗体）が紹介されており（本ｃ）、このことを技術的に裏付けるものとして、実施例２の【０３８７】及び【図１８】において、ＥＤＥ２（Ａ１１抗体）は中和の効力が低いこと（本ｄ、本ｅ）、実施例１の【０３５９】において、ＺＩＫＶの結合力が低いＡ１１抗体はＡＤＥ（抗体依存性増強）を阻害できないこと（本ｅ）が記載されている。 よって、Ａ１１抗体、すなわち、本願発明のうち、ｅ）で特定される重鎖及び軽鎖を有する抗体またはその抗原結合断片は、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用可能な抗体であることを確認できず、上記（１）で示した課題を解決できることを、当業者は本願明細書等の発明の詳細な説明より認識できないといえる。 また、抗体の結合活性がＣＤＲ領域に含まれるアミノ酸配列によって大きく左右されるという本願の出願時の技術常識に照らすと、ＣＤＲ領域を含めたアミノ酸配列に一定程度の変異を有するＡ１１抗体、すなわち、ｆ）で特定される重鎖及び軽鎖を有する抗体またはその抗原結合断片は、Ａ１１抗体以上に、上記（１）で示した課題を解決できることを、当業者は本願明細書等の発明の詳細な説明の記載より認識できないといえる。 したがって、本願発明は、サポート要件に適合していないので、本願明細書等の発明の詳細な説明に記載したものではない。 （３）本願発明の実施可能要件の判断 発明の詳細な説明の記載が実施可能要件に適合するというためには、明細書の発明の詳細な説明に、当業者が、明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、その発明を実施することができる程度に発明の構成等の記載があることを要する。 上記（２）で検討したとおり、本願発明のうち、ｅ）及びｆ）で特定される重鎖及び軽鎖を有する抗体またはその抗原結合断片は、本願明細書等の発明の詳細な説明より、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用できるとは認識できないので、上記の抗体またはその抗原結合断片をジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用するには、当業者に過度の試行錯誤・実験を要するものと認められる。 したがって、本願発明は、実施可能要件に適合していないので、本願明細書等の発明の詳細な説明は、当業者が本願発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではない。 （４）審判請求人の主張 審判請求人は、図１７及び１８並びに明細書０３４２における同図の説明に記載されるように、Ａ１１抗体はジカウイルスのｓＥタンパクに結合することが証明されており、ジカウイルスのｓＥタンパクに結合するＣ８抗体及びＣ１０抗体が、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用できる抗体であることが裏付けられていることから、Ａ１１抗体も、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用できることは言うまでもない旨を主張する。 しかし、上記（２）で述べたとおり、Ｃ８抗体及びＣ１０抗体が、ＡＤＥ（抗体依存性増強）を強力に阻害するのに対し、Ａ１１抗体は逆にＡＤＥを促進し得るとされること、ＦＬＥ抗体が、組換えＺＩＫＶ Ｅタンパク質に対し、非常に高い親和性を示すにもかかわらず、１μＭまでの濃度でもＺＩＫＶを中和しないこと（【図１７】のｂ及び【図１８】（本ｄ）、【０３８５】及び【０３８７】（本ｅ））、Ｃ８抗体ではＳＥＣによりＺＩＫＶ ｓＥ／Ｃ８ Ｆａｂ複合体が単離されるが、Ａ１１抗体ではそのような複合体が観察されないこと（【０３８７】（本ｅ））に照らすと、単に、Ａ１１抗体がｓＥタンパクに結合することだけを理由に、Ａ１１抗体及びＣＤＲ領域を含めたアミノ酸配列に変異を有するＡ１１抗体が、Ｃ８抗体及びＣ１０抗体と同じく、ジカウイルスによる感染の予防および／または治療に使用できるとは推認できない。 よって、審判請求人の主張は理由がない。 第５ むすび 以上のとおり、本願発明は、引用文献１に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当する。 また、本願は、特許請求の範囲の請求項１の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしておらず、発明の詳細な説明の記載が、請求項１に係る発明について、同法同条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。 したがって、本願は、他の請求項について検討するまでもなく、拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。