2017-008274

特願２０１５－１３７４０４「結晶抗真菌化合物」拒絶査定不服審判事件〔平成２７年１１月５日出願公開、特開２０１５－１９３６４２〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯 この出願は、２００７年８月６日（優先権主張外国庁受理２００６年８月７日（ＥＰ）欧州特許庁、同日（ＵＳ）米国、２００７年６月２６日（ＥＰ）欧州特許庁、同日（ＵＳ）米国）を国際出願日とする特願２００９－５２３８１１号の一部を平成２５年７月２５日に新たな特許出願としたものである特願２０１３－１５４１６３号の一部を、平成２７年７月９日に新たな特許出願としたものであって、平成２７年７月３１日に手続補正書が提出され、平成２８年７月７日付けで拒絶理由が通知され、平成２９年１月１１日に意見書が提出され、同年２月１日付けで拒絶査定がされ、同年６月７日に拒絶査定に対する審判請求がされ、同年８月１日に審判請求書を補正する手続補正書が提出されたものである。 第２　本願発明 この出願の発明は、平成２７年７月３１日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１～６に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、以下のとおりのものである。 「結晶形態ＩＩＩの（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの結晶形態であって、 前記形態ＩＩＩは、 （ｉ） ４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１４．３３、１４．６８、１４．８９、１５．５７、１６．３５、１６．６８、１７．２７、１７．６３、１８．６６、１９．３２、２０．８５、２２．１２、２２．４９、２３．５８、２４．６３、２５．０２、２６．６５、２７．１２、２８．７４、２９．１１、２９．８１、３１．３５、および３３．４８＋／－０．２の２θ位置を含む、特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または ４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１５．５７、１７．６３、１８．６６、２０．８５、２６．６５、および２７．１２＋／－０．２の２θ位置を含む、特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン から選択される特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと； （ｉｉ） １６７７．０、１６００．０、１５５７．５、１４９８．３、１４６２．６、１４０３．０、１３１８．４、１２７２．５、１２５４．１、１１７０．０、１１３８．７、１１０１．６、１０６０．２、１０１６．４、９６６．７、９３２．７、９０２．４、８５５．５、８０１．５、７８５．８、６９４．０、６７７．９、６６５．４、６３１．７、５３２．７、および４１１．６cm-1 にスペクトル線を含む赤外線スペクトルパターンと； （ｉｉｉ） ９９＋／－５℃で観察される特有の吸熱ピーク開始を有する示差走査熱量測定サーモグラム とからなる群より選択される少なくとも一つの特徴を有する、 結晶形態。」 上記化合物は、この出願の明細書（以下「本願明細書」という。補正されていない。）の段落【0002】によれば、別名「アルバコナゾール」と呼ばれるものであり、その化学構造式は、段落【0004】に以下のとおり記載されている。 以下、この化合物を「アルバコナゾール」という。 第３　原査定の理由 原査定の理由は、平成２８年７月７日付けの拒絶理由通知における理由１であり、概略、この出願の請求項１～６に係る発明は、その出願前に頒布された引用文献１に記載された発明及び技術常識に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないというものである。その引用文献１は特表平１０－５０８３１７号公報（以下「刊行物１」という。）である。この出願の優先日当時の技術常識を示す文献として、引用文献２～４が挙げられ、それらはそれぞれ、仲井由宣，花野学編著，「新製剤学」，２刷，南山堂，1984年４月25日，p.102－103（以下「刊行物２」という。）、塩路雄作，「固形製剤の製造技術」，普及版第１刷，シーエムシー出版，2003年１月27日，p.12－13（以下「刊行物３」という。）、Pharmaceutical Research，1995，12(7)，p.945－954（以下「刊行物４」という。）である。本願発明は、拒絶理由が通知された請求項１に係る発明である。 第４　当審の判断 当審は、原査定の理由のとおり、本願発明は、上記刊行物１に記載された発明及びこの出願の優先日当時の技術常識に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。 その理由は以下のとおりである。 １　刊行物 刊行物１：特表平１０－５０８３１７号公報 刊行物２：仲井由宣、花野学編著，「新製剤学」，２刷，南山堂，1984年４月25日，p.102－103 刊行物３：塩路雄作，「固形製剤の製造技術」，普及版第１刷，シーエムシー出版，2003年１月27日，p.12－13 刊行物４：Pharmaceutical Research，1995，12(7)，p.945－954 刊行物５：日本化学会編，「第４版　実験化学講座１　基本操作Ｉ」，第２刷，丸善，平成８年４月５日，p.184－186 刊行物６：平山令明編著，「有機結晶作製ハンドブック」，丸善，平成12年４月20日，p.109－113 刊行物７：緒方章，菰田太郎，新延信吉著，「化学実験操作法」，訂正第３６版，昭和52年６月20日，南江堂，p.55－59，526－533 刊行物８：日本化学会編，「化学便覧　応用化学編　第６版」，丸善，平成15年１月30日，p.178 刊行物９：特開平６－１９２２２８号公報 刊行物１０：特開平７－５３５８１号公報 刊行物１１；特公昭５２－４５７１６号公報 刊行物１２：特開昭６１－２６３９８５号公報 刊行物１３：特開平４－２３５１８８号公報 刊行物５～１３は、刊行物２～４に加えて、この出願の優先日当時の技術常識を示すために引用するものである。 ２　刊行物に記載された事項 ア　刊行物１ (1a)「１．一般式Ｉ、すなわち ［式中、 Ａｒは、フェニルまたは一つ以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルを表し、 Ｒ1 は、Ｃ1－4 アルキルであり、 Ｒ2 は、水素またはＣ1－4 アルキルであるか、 またはＲ1 とＲ2 は合一してＣ2－4 ポリメチレン鎖を形成し、 Ｒ3 は、水素、Ｃ1－4 アルキル、Ｃ1－4 ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、 Ａは、ベンゼン環、または一つ以上の環骨格原子をＮ、ＯおよびＳからなるグループから選択した複素５または６員環を表し、その環はベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択された一つ以上の異種原子を含む５または６員環と任意に縮合することができ、Ａは置換されないかまたはいずれかの環において１、２、３または４個の置換基Ｗを有することができ、 Ｗ基は、Ｃ1－4 アルキル、Ｃ3－6 シクロアルキル、Ｃ1－4 ハロアルキル、Ｃ1－4 アルコキシ、Ｃ1－4 ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、－ＮＲ4Ｒ5 基、－ＣＯＮＲ4Ｒ5 基、－ＣＨ2－ＯＣＯ－Ｒ4 基、－ＣＯ－Ｒ4 基、－ＣＯＯ－Ｒ4 基、－ＳＯzＲ6 基、－Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＨＲ7 基、－Ｃ(＝ＮＲ7)ＯＲ4 基を表し、さらにＷ基の一つはまた、１－ピロリル、１－イミダゾリル、１Ｈ－１ ２、４－トリアゾール－１－イル、５－テトラゾリル（任意にＣ1－4 アルキルで置換される）、１－ピロリジニル、４－モルホリニル、４－モルホリニル－Ｎ－オキシド、－Ｘ－Ｒ8 基、または 一般式（ｉ）－（iv）の原子団を表し、 式中、 Ｒ4 は、水素、Ｃ1－4 アルキル、Ｃ3－6 シクロアルキルまたはアリールＣ1－4 アルキルを表し、ここでアリールはフェニルまたは一つ以上のＣ1－4 アルキル、ハロゲン、Ｃ1－4 ハロアルキル、Ｃ1－4 アルコキシまたはＣ1－4 ハロアルコキシ基で置換したフェニルを表し、 Ｒ5 は水素、Ｃ1－4 アルキル、Ｃ3－6 シクロアルキル、－ＣＯＲ4 基または－ＣＯＣＦ3 基を表し、 Ｒ6 は、Ｃ1－4 アルキルを表し、 ｚは、０、１または２を表し、 Ｒ7 は、水素、－ＣＯＮＨ2、－ＣＯＭｅ、－ＣＮ、－ＳＯ2ＮＨＲ4、－ＳＯ2Ｒ4、－ＯＲ4、－ＯＣＯＲ4 または－(Ｃ1－4 アルキル)－ＮＨ2 を表し、 Ｘは、単結合、－Ｏ－、ＳＯz－、ＮＲ4－、または－Ｃ(＝Ｏ)－を表し、 Ｒ8 は、一つ以上のＲ9 基で任意に置換されたフェニル基を表し、 Ｒ9 は、Ｃ1－4 アルキル、Ｃ3－6 シクロアルキル、Ｃ1－4 ハロアルキル、Ｃ1－4 アルコキシ、Ｃ1－4 ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、－ＮＲ4Ｒ5 基、－ＣＯＮＲ4Ｒ5 基、－ＣＨ2－ＯＣＯ－Ｒ4 基、－ＣＯ－Ｒ4 基、－ＣＯＯ－Ｒ4 基、－ＳＯzＲ6 基、－Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＨＲ7 基、－Ｃ(＝ＮＲ7)ＯＲ4 基、一般式（iv）の基、またはＲ9 は、フェニル基（任意にＣ1－4 アルキル、Ｃ1－4 ハロアルキル、Ｃ1－4 アルコキシ、Ｃ1－4 ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ基で置換される）を表し、 Ｒ10 は、水素またはメチルを表し、 Ｒ11 は、水素、イソプロピル、シクロペンチル、シクロプロピル、２－ブチル、３－ペンチル、３－ヒドロキシ－２－ブチルまたは２－ヒドロキシ－３－ペンチルを表し、 ｍは、０または１を表し、 Ｒ12 は、ハロゲン、Ｃ1－4 ハロアルキル、Ｃ1－4 ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、または一般式（ｉ）の基を表し、 Ｙは、－ＣＨ2－または－Ｃ(＝Ｏ)－を表し、 Ｚは、ＮＨまたはＯを表す］ のラセミ体、ジアステレオマー混合物または純粋な対掌体としての化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物。 ・・・・・・・・・・・・・・・ １３．以下から選択される請求項１に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。 （ａ）（１Ｒ、２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２、４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、 ・・・・・・・・・・・・・・・ （ｍ）（１Ｒ、２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オン。 １４．請求項１に定義の一般式Ｉの化合物の調製法であって、 （ａ）一般式II、すなわち ［式中、Ｒ1、Ｒ2 およびＡｒは請求項１に定義の通りである］ の化合物をまず、一般式III、すなわち ［式中、Ａは請求項１に定義の通りである］ の酸と、縮合剤の存在下で反応させて、次いで酸Ｒ3ＣＯＯＨ（式中、Ｒ3 は請求項１に定義の通りである）またはアルキルイミダート、アミジン、酸塩化物、無水物またはオルトエステルなどのその反応性誘導体と反応させるか、または （ｂ）一般式IIの化合物を一般式IV、すなわち ［式中、Ｒ3 およびＡは請求項１に定義の通りである］ の化合物と反応させるか、または （ｃ）一つまたは複数のステップにおいて一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの他の化合物に変換させて、 （ｄ）必要であれば、ステップ（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後に、一般式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する酸付加塩を形成することからなる調製法。 ・・・・・・・・・・・・・・・ １６．請求項１に記載の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るその塩または溶媒和物の、ヒトを含む動物の真菌性感染症の治療または予防のための医薬物の製造のための使用。 ・・・・・・・・・・・・・・・ １８．請求項１に記載の一般式Ｉの化合物またはその塩または溶媒和物の、植物の真菌性感染症の治療または予防のための使用。」（請求の範囲の請求項１、１３、１４、１６及び１８） (1b)「発明の分野 本発明は、有効な抗真菌活性を有する一般式Ｉの新規な一連のピリミドン誘導体に関する。本発明はまた、それらの調製法、それらを含む薬剤組成物および真菌性疾患の治療のためのそれらの使用に関する。」（９頁３～６行） (1c)「従来技術の記述 本発明の化合物は、アゾール類に属する抗真菌剤であって、その作用機序は真菌膜に存在する主要ステロールであるエルゴステロールの生合成の阻害に基づく。この作用機序を有する他の抗真菌剤は文献中に報告されており、それらのあるものは既に治療に使用されている。それらのあるものは、皮膚、膣および爪における真菌性感染の治療において局所的に使用される。より近年に発見された化合物は、全身性カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコッカス髄膜炎、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、クロモブラストミセス症、スポロトリクム症およびブラストミセス症などの全身性および器官性真菌症の治療において経口的に使用されている。 しかし、真菌性感染の懸念される増加、とくに免疫機能の損なわれた患者（例えばエイズ患者または化学療法を受けている癌患者など）における感染、およびいくつかの常用抗真菌剤に対して耐性の病原性菌の出現を考えると、現在の医療情勢は決して満足できるものではなく、より有効で、より広い抗真菌活性スペクトルを有し、現在効果的治療法がない真菌症（例えばアスペルギルス症）に対して有効な新経口活性生成物が緊急に必要とされている。」（９頁７～22行） (1d)「発明の記述 本発明は一般式Ｉ、すなわち ［式中、 Ａｒは、・・・（審決注：一般式Ｉの置換基及び部分構造の説明は、摘示(1a)の請求項１と同じなので、省略する。）］ のラセミ体、ジアステレオマー混合物または純粋な対掌体としての新ピリミドン誘導体、およびそれらの塩および溶媒和物に関する。 ・・・・・・・・・・・・・・・ 本発明はさらに、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の、ヒトを含む動物の真菌性感染の治療または予防のための医薬物の製造のための使用を提供する。 本発明はさらに、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の、ヒトを含む動物の真菌性感染の治療または予防のための使用を提供する。 本発明はまた、ヒトを含む動物の真菌性感染の治療または予防の方法を提供し、その方法は、要処置患者に有効量の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物を投与することからなる。 動物の真菌性感染の治療に有用であるのに加えて、本発明の化合物は植物の真菌性感染の撃退または予防のために有用であり得る抗真菌的性質を有する。したがって本発明は、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の、植物における真菌性感染の治療または予防のための使用を提供する。 ・・・・・・・・・・・・・・・ 本発明はまた、一般式Ｉの化合物の調製法を提供し、その方法は、 （ａ）一般式II、すなわち ［式中、Ｒ1、Ｒ2 およびＡｒは上記に定義の通りである］ の化合物をまず、一般式III、すなわち ［式中、Ａは請求項１に定義の通りである］ の酸と・・・（審決注：製造方法に関する記載は、摘示(1a)の請求項１４と同じなので、省略する。）・・・ことからなる調製法である。」（９頁23～14頁３行） (1e)「一般式Ｉの、とくに好ましいクラスの化合物は一般式Ｉａの化合物であって、 式中、 Ａｒが、２－フルオロフェニル、２、４－ジクロロフェニル、２、４－ジフルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニルまたは４－クロロフェニルを表し、 Ｗ1 が、水素、Ｃ1－4 ハロアルキル、Ｃ1－4 ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、－Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＨＲ7 基、－Ｃ(＝ＮＲ7)ＯＲ4 基から独立して選択される１、２、３または４個の基を表し、さらにＷ1 基の一つはまた、－Ｘ－Ｒ8 基または一般式（ｉ）～（iv）の基を表し、ここでＷ1 はベンゼン環のいずれの位置上にあってもよいものであり、 化合物の立体化学は（１Ｒ、２Ｒ）である。」（21頁25行～22頁10行） (1f)「一般式Ｉの化合物は、下記の方法手順によって調製することができる。それぞれの化合物の調製に使用される正確な方法は、その化学構造によって異なる。 一般に、一般式Ｉの化合物は、一般式IIのアミンを、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適当な縮合剤を単独でまたは１－ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせて存在させて、置換されたアミド（例えばＮ－メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）またはジグリムなどの極性溶媒中で、好ましくは０～１００℃の温度で、最初に一般式IIIの酸と反応させ、次いで、酸Ｒ3ＣＯ2Ｈの反応性誘導体、例えばそのアルキルイミダート（例えばメチルまたはエチルイミダート）、そのアミジン、その酸塩化物、その無水物またはそのオルトエステルと、水、アルコールまたはアンモニア（場合に応じて）の除去に都合のよい温度、通常は５０℃以上の温度で、反応させることによって調製することができる。必要であれば、酸Ｒ3ＣＯ2Ｈを用いることも可能であるが、その場合は２等量の脱水剤の使用が必要である。 代わりに、一般式Ｉの化合物のあるものはまた、一般式IIのアミンを一般式IVの化合物と、置換されたアミド（例えばＮ－メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）などの極性溶媒中で、好ましくは室温と還流溶媒温度の間の温度で反応させて得ることができる。一般式IVの化合物は、一般式IIIの化合物を無水物(Ｒ3ＣＯ)2Ｏと反応させるかまたは、一般式IV中でＲ3 が水素である場合、一般式IIIのＮ－ホルミル誘導体をジシクロヘキシルカルボジイミドまたは無水酢酸などの脱水剤と反応させることによって得ることができる。 さらに、一般式Ｉの化合物のあるものはまた、一般式Ｉの他の化合物から一または複数のステップで相互変換させることによって調製できる。 ・・・・・・・・・・・・・・・ 一般式IIのアミンは、Chem．Pharm．Bull．38(9)，2476－2486，1990またはJ．Org．Chem.，60，3000－3012，1995に記載の方法によって調製できる。 一般式IIIおよび一般式Ｒ3ＣＯＯＨまたはそれらの誘導体の酸は、市販され、文献に広く記載されており、当業者に公知の方法と同様にして調製することができる。例えば、１－アリール－５－アミノピラゾール－４－カルボン酸は、Bull．Soc．Chim．Fr．，7，2717，1970に記載の方法に従って、エトキシメチレンシアノ酢酸エチルを対応するアリールヒドラジンと反応させて、次いで塩基条件下で加水分解することによって調製することができる。５－アリール-３－アミノチオフェン－２－カルボン酸は、Synthesis，275，1984に記載の方法によって、適当なβ－クロロシンナモニトリルをエチルトリグリコラートと塩基の存在下で反応させて、次いでアルカリ加水分解することによって調製することができる。」（24頁末行～28頁３行） (1g)実施例１～実施例８２（32～77頁）として、一般式Ｉで表される化合物の、具体的な化合物の合成実施例が記載され、以下のとおり、一部を除いて、具体的な化合物が固体として得られることが記載され、実施例には合成した化合物についての概ね、1Ｈ－ＮＭＲデータ、融点又は元素分析値が概ね記載されている。 また、実施例８３～実施例８５（77～79頁）として、実施例で合成された一般式Iで表される化合物のいくつかについて、その生理活性の試験の手順と結果が記載されている。試験の表題と試験された化合物の実施例番号は以下のとおりである。 実施例８３：インビトロ活性 実施例１、２、４、５、７、１２、１６、１７、２０、２４、３１、３８、３９、５０、６０、６１、６７、６８、７０、７１、７３－７６、８１ 実施例８４：インビボ活性（全身性カンジダ症） 実施例１、７、９、１０、１６、１７、１９、２０、３１－３４、３９、４８、５０－５５、６２、６５、６７、６９、７３－７６、８１ 実施例８５：インビボ活性（全身性アスペルギルス症） 実施例１、２、１６、３１、３２、７３ (1h)「［実施例１］ （１Ｒ、２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２、４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オン （２Ｒ、３Ｒ）－３－アミノ－２－（２、４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－ブタノール（２５０mg、０．９３mmol）（Bartroli et al．，J．Org．Chem．，60，3000－3012，1995に記載のようにして得た）のＮＭＰ（５ml）溶液に、ＨＯＢＴ（１３２mg、０．９８mmol　１．０５当量）を加えた。次いで、４－クロロアントラニル酸（１６０mg，０．９３mmol、１当量）およびＤＣＣ（２０２mg、０．９８mmol、１．０５当量）を加えて、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、酢酸ホルムアミジン（４３７mg、４．１９mmol、４．５当量）を加えて、混合物を１３０℃で２４時間加熱した。水（７５ml）を加えて、形成された固体を濾過によって集めてから１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃ間で分配した。水相をすてて、有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥して、濾過して、濃縮してから、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　１：５）によって精製して、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：エーテル混合物から再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た（２６８mg、６７％）。融点１１６～１２２℃。 」（32頁12行～33頁９行） (1i)「［実施例８３］ インビトロ活性 インビトロ活性を寒天稀釈法を用いてC．albicans、C．kruseiおよびAspergillus fumigatusに対して評価した。試験菌株は、臨床分離株またはＡＴＣＣから得たものを用いた。８００μｇ/mlを含むストック溶液は、試験生成物を５０％エタノールに溶解して調製した。培養培地は、０．５％グリセロールを加えたキミグの寒天（K.A.，E．Merck）を用いた。試験生成物の連続稀釈液（８０～０．０２５μｇ/ml）を含むプレートに１０5 コロニー形成ユニット(cfu)/mlを含む真菌接種原１０μｌを接種した。プレートをCandida菌種で４８時間、Aspergillus fumigatusで５日間、２５℃でインキューベートした。インキュベーションの後、ＭＩＣ（最小阻止濃度）を決定した。結果を次表に示す。 」（77頁９行～78頁３行） (1j)「［実施例８４］ インビボ活性（全身性カンジダ症） 雄マウス１０匹からなる各群のマウスに、（２～８）×１０7cfu/mlのCandida albicansを含む懸濁液０．２mlを静脈接種した。化合物を１mg/kg（または＊ 印を付した化合物では１０mg/kg）の分量で、感染させてから１、４および２４時間後に経口投与した。このプロトコールによって、実施例１*、７、９、１０、１６、１７、１９、２０、３１、３２、３３、３４、３９、４８、５０、５１、５２、５３、５４、５５、６２、６５、６７、６９、７３*、７４、７５、７６および８１の生成物で処理した動物は当日で１００％の防御率を示した。これに対して対照群の動物は全て死亡した（２～４日目）。」（78頁下から４行～79頁６行） (1k)「［実施例８５］ インビボ活性（全身性アスペルギルス症） マウス全身性アスペルギルス症の同様のインビボモデルにおいて、実施例１、２、１６、３１、３２および７３の生成物で処理された動物（経口投与、２０mg/kg/日、５日間）は、感染後２５日目において６０～１００％の防御率を示した。対照群の２５日目の死亡率は９０％であった。 上記の試験結果は、本発明の化合物が優れた抗真菌的性質を有すること、したがって種々の真菌性感染症の治療および予防に有用であることを示す。」（79頁７～14行） イ　刊行物２ (2a)「１．医薬品の結晶 固体医薬品の大部分は結晶であり，Ｘ線による回折を示す．結晶は構成要素である原子あるいは分子の空間における結合の形式によって，イオン結晶，金属結晶，共有結合結晶，分子性結晶に分類される．医薬品は有機化合物が多く分子性結晶としての性質をもつ． 結晶薬品を考えるとき２つの立場がある．その第１は結晶自身について考える立場であって結晶構造，結晶多形および結晶性などの問題があり，第２は結晶粒子の集合体を取り扱う領域で，散在や錠剤などの製造上の問題が含まれる．第１の領域はＸ線結晶学X-ray crystallographyとして，第２の領域は粉体工学micromeriticsとして他領域においても広く取り扱われている． 結晶自身については、つぎに述べるように、多形polymorphismと結晶性の問題がある．」（102頁２～13行） (2b)「２．多形 多形とは同じ化学組成をもちながら結晶構造が異なり，別の結晶形を示す現象またはその現象を示すものをいう．すなわち結晶中の原子あるいは分子の空間的な配列の違いによって多形がおこるので，融解したり溶解した場合には区別はできない． 多形を示す物質としては無機物では炭素（graphiteとdiamond），炭酸カルシウム（calciteとaragonite）など多くのものが知られている．医薬品では酢酸コルチゾン，プロゲステロン，プレドニゾロン，バルビタール，フェノバルビタールなどがあり，とくに最近では多くの薬品に多形の存在が見出されている． 多形は結晶中での分子や原子の配列が異なるので，その存在はＸ線回折法，密度測定法，偏光顕微鏡法，赤外吸収スペクトル法により知ることができる．また熱力学的に多形は別の相として考えられ，各多形はそれぞれの融点や溶解度をもつ．ある薬品に多形があるとき，一般に融点の高い方が安定形であり溶解度は低い．融点の低い方の準安定形は安定形よりも高い溶解度をもっているが実際には測定中に安定形結晶が生じ易く，このときは溶解度は安定形結晶によって決められて準安定形の溶解度は得られない． ・・・・・・・・・・・・・・・ 製剤上で多形が問題となるのは，それによって異なる溶解速度が与えられるからである．パルミチン酸クロラムフェニコールの例のように安定形と準安定形との間に著しい溶解速度に差がみられる．パルミチン酸クロラムフェニコールの安定形の結晶は非常にとけにくく製剤の原料として使用することはできない．」（102頁14行～103頁22行） ウ　刊行物３ (3a)「１．２．４　結晶多形 薬物には，２つ以上の結晶形を有するものが多く，無晶形をも含めて結晶形が異なると，溶解速度，融点，密度，硬さ，結晶形状，光学的および電気的性質，蒸気圧，安定性などの物性が異なってくることが知られている。結晶多形に関しては，幾多の文献に報告されており，とくに溶解速度が異なることによるバイオアベイラビリティに差のある例として，クロラムフェニコールパルミテートが有名である２）。 薬物に結晶多形が存在するかどうかを検知することは，Preformulationのこの段階における重要な課題である。存在の有無を検出するための簡便な方法のいくつかを以下に紹介する。」（12頁18～25行） (3b)「（１）溶融法 少量の薬物をスライドグラス上で完全に溶融し，自然冷却中に結晶転移が起これば，少なくとも２つ以上の結晶形が存在する可能性がある。ホットステージで検体を加熱し，毛熱加熱中に固体から固体への転移が起こるかどうかを観察する（ホットステージ法）。」（12頁26行～13頁１行） (3c)「（２）昇華法 少量の薬物を昇華させ，ついで昇華物のもとの検体と，いずれか一方の飽和溶液１滴中で混和することにより，転移を起こさせる。もとの薬物結晶形と昇華物結晶形とが多形である場合には，より安定な方がより溶解しにくく，より溶解しやすい安定性の悪い結晶形を犠牲にして成長する。このプロセスは，安定性の比較的悪い結晶形が，完全に安定な結晶形に転移し終わるまで継続する。多形がない場合には，片方は溶解するが，もう一方は成長しない。両者が同じ結晶形なら何も起こらない。 結晶多形が存在することがわかれば，異なった多形結晶を同定し，分離するための方法が必要になってくる。以下にいくつかの方法をあげたが，単独で用いるよりも，２つ以上の方法を併用することがすすめられる。 ○１（審決注：原文は○の中に１であるが、このように表記する。以下も同様。）顕微鏡法（ホットステージ法を含む） ○２　赤外吸収スペクトル ○３　粉末Ｘ線回折 ○４　熱分析（差動走査熱量計による） ○５　体積膨張測定（Dilatometry） 方法の詳細はしかるべき成書にゆずって，ここには割愛することとする。」（13頁２～17行） エ　刊行物４ 訳文により示す。 (4a)「結晶多形 結晶多形に関するフローチャート又は決定樹が図１に示されている。当該フローチャート又は決定樹は、結晶多形の形成についての調査や、結晶多形を同定するための分析方法、結晶多形の物理的性質に関する研究及び単一の形態結晶又は混合物を含む医薬物質の完全性を保証確認するために必要なコントロールについての概要を説明している。」（946頁右欄12～18行） (4b)「 」 １行目及び２行目は「多形」及び「医薬物質」である。 左欄は「多形は発見されているか？」であり、その下に「異なる再結晶溶媒（異なる極性）－温度、濃度、攪拌、ｐＨを変える」、「多形の試験　・粉末Ｘ線回折　・ＤＳＣ（熱分析法）　・顕微鏡分析　・赤外分光　・固体ＮＭＲ」と記載されている。 その次の欄は、左欄の答えが「はい」のときにつき、「異なる物性を有するか？」であり、その下に「異なる　・安定性（物理的及び化学的）　・溶解プロファイル　・・・・　・熱量測定挙動　・％ＲＨプロファイル」と記載されている。 その次の欄は、前の欄の答えが「はい」のときにつき、「医薬物質組成物？」である。 その次の欄は，前の欄の答えが「はい」のときにつき、「単一の多形　品質のコントロール（例．Ｘ線回折又はＤＳＣ）」及び「多形の混合物　定量的なコントロール（例．Ｘ線回折）　安定性試験で多形をモニターする」と記載されている。（946頁、「図１．多形のためのフローチャート／決定樹」と題する図面） (4c)「多形の形成－多形は発見されているか？ 多形に関する決定樹の最初のステップは、“多形は可能か？”という質問に回答するために多数の異なる溶媒から物質を結晶化することである。溶媒には、最終の結晶化工程で用いられたものや、製剤化過程や製造過程で用いられたものが含まれるべきであり、また、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン及び適切であればその混合物も含むことができる。新しい結晶形態は、多くの場合、加熱した飽和溶液を冷却することや透明な飽和溶液を部分的に濃縮することで得られる。得られた固体はＸ線回折や少なくとも１つの他の方法を用いて分析される。これらの分析においては、試料の調整方法（すなわち、乾燥や粉砕）が、固体形態に影響がないことを明らかにすることに注意が必要である。この分析が得られた固体が同一であること（例えば、同じＸ線回折パターンやＩＲスペクトルを有すること）を示し、“多形は可能か？”という質問への回答が“否”である場合、さらなる研究は不必要となる。」（946頁右欄19行～947頁左欄１行） オ　刊行物５ (5a)「ａ．再結晶 物質の精製法として蒸留法，および再結晶法は基本的操作である．再結晶は，加熱下で溶質を溶媒に溶解して飽和溶液とし，次にこの溶液を冷却すると溶質の溶解度が下がり，過剰の溶質は沈殿（結晶）し，一方，不純物は飽和溶液に達せず，そのまま溶液に留まる．・・・不純物・・・は再結晶により除去できることになる． （ｉ）試料の純度　　再結晶を行う試料の純度は特に有機物では最初に薄層クロマトグラフィーで確認しておく．その際，用いた展開剤の極性と薄層上のＲf 値との関係は再結晶の溶媒選択に役立つし，また不純物の大よその極性も分かる．精製する物質の純度は高い方が望ましく，純度があまりにも低すぎる場合には、蒸留，カラムクロマトグラフィーや活性炭による脱色を行うなどして，夾雑物をある程度除去しておいた方がよい．勿論，精製が可能かどうかは再結晶の原理からみて，溶解度曲線の形に関係するので，不純物が多い場合にも，純粋な結晶が得られることも少なくない． （ii）溶媒の選択　　再結晶溶媒の選択には一定の規則があるわけでなく，試行錯誤により選択するのが基本である．したがって，試料約２０mg程度を試験管で溶媒に対する溶解性や結晶性を調べてみるとよい．既知化合物であれば，化合物辞典などで再結晶溶媒や溶解度を調べるのがよい１）．未知化合物においても，同族体の既知化合物のデータを参照するとよい．しかし，古くから，同族体は同族体をよく溶かすという経験則があり，これを基本にして選ぶとよい選択ができる．つまり精製しようとする化合物が，水素結合性であるのか非水素結合性か，極性基または疎水基をもっているかどうか，イオン性であるかどうかなどである．一般には水素結合性，極性を考慮すれば，次の６種の溶媒の中から選択すれば十分であろう． ヘキサン＜ベンゼン＜酢酸エチル＜アセトン＜エタノール＜水（極性小から大） さらにこの中間の極性のものが欲しい場合には，２種の溶媒を混合するか，表４・５を参考にされたい．その際，極性値（誘電率ε，溶解度パラメーターδ，極性値ＥT；ε，δ，ＥT は数字が大きいと極性が大きい）や沸点，融点を選択の基準とすればよい．反応性溶媒や沸点が高い溶媒はできれば避けた方がよい．このような溶媒では有機物の再結晶中に脱離や置換が起きた多数の例がある． （iii）加熱溶解　　溶解は三角フラスコを用いて水浴中でふりまぜながら行うが，溶解しにくい結晶の場合には，結晶を粉砕して，環流下，マグネチックスターラーでかくはんしながら１時間ほど加熱溶解させる．超音波による溶解法も試みてみてもよい． （iv）結晶化　　結晶が析出する速さ，大きさや形は放冷速度，溶媒，濃度などによって異なる．時には結晶組成が異なってしまうこともある．一般に低融点のものや分子量の大きな物質は結晶化しにくい傾向がある．結晶化が起きにくい場合には，○１（審決注：原文は○の中に１であるが、このように表記する。以下も同様。）放冷を徐々に行う（湯浴に浸したままにしておく）．○２結晶の種を入れる．○３管壁をガラス棒などで擦り，種をつくる．○４冷蔵庫内に数日から数か月放置する．○５混合溶媒にして溶解度を下げる．○６自然蒸発を待つ．急冷すると結晶にならず，オイル状となり精製ができないことも多い．論文中には記載がないが，Ｘ線構造解析用の結晶が放置したＮＭＲ試料管中から偶然得られたということも少なくない． （ｖ）純度の確認　　物質の純度はクロマトグラフィー，各種スペクトル，元素分析などの機器分析が最近の微量分析の方法であるが，融点測定も手軽にできる方法でありおろそかにしてはいけない．融点は，物質が不純であれば文献値よりも低下し，不明瞭になる．また融点測定時に液晶状態が観測される場合もあるから注意されたい．」（184頁20行～186頁末行） (5b)「 」（186頁） カ　刊行物６ (6a)「医薬品の大半は化学合成あるいは天然物由来の有機化合物であり，それらは製造の最終工程で晶析により結晶性粉末として調製されることが多い． 結晶は晶析条件に依存してさまざまな構造，形状，大きさ，凝集状態などを示すが，それら固体物性あるいは粉体物性は，医薬品の生物学的有効性，安定性，製剤化などに重要な影響を与える．たとえば，結晶構造の異なる多形や晶癖の異なる結晶の溶解速度は一般的に異なるため，医薬品の生物学的有効性に相違が生じる．こうした相違は，散剤，錠剤，顆粒剤，カプセル剤などといった固体状態の医薬品を経口投与する場合においてとくに顕著に表れる．医薬品の作用部位への到達濃度を決定する要因の一つに投与部位からの吸収の効果があり，経口投与される医薬品では製剤から放出される主薬の溶解性が消化管での吸収に大きく影響するからである． 結晶多形の密度や融点，格子エネルギーなどは異なり，結果として熱や湿度，光といったストレスに対する結晶の物理的あるいは化学的な安定性に相違が生じる．このような理由から保存条件によっては準安定形から安定形への結晶転移が生じ，医薬品の生物学的有効性が変わることもあり得る．したがって，安定性の観点からは，一般に常温で安定な結晶形が選択されることが多い．しかし，一方で準安定形の溶解性が安定形と比較して優位に優れる場合があることから，あえて準安定形を開発の基本形として選択し，生物学的有効性に優れた製剤を設計することもある． 結晶中に溶媒が取り込まれた溶媒和物の結晶は，厳密な意味での結晶多形と区別するため疑似結晶多形と称される．・・・ 医薬品は人体に直接作用するものである．疾病の治療や予防に有効であることはもとより，期待通りの薬効が発揮されるように一定の品質をもち，安全性が確保されることが強く要求されている．医薬品の結晶化は通常、溶液の冷却，溶媒の蒸散，低溶解性の溶媒の添加，塩の形成などの方法と，種結晶をかくはん下添加する方法などをさまざまに組み合わせることによって達成される．これらの結晶化条件にかかわる溶媒の特性，過飽和度，温度などのさまざまな因子が，結晶の特性を決定する．したがって，晶析条件と析出する結晶のさまざまな特性の相関を明確にし１，２），医薬品の品質を保証することが重要である３）．本章では，そのような医薬品の品質設計の観点から結晶化を概説する．」（109頁３行～110頁23行） (6b)「６．２．１　結晶多形の検索 複数の結晶相が存在する結晶多形は，医薬品においてもしばしば認められる現象である．しかし，結晶構造と晶析条件との相間はいまだ解明されておらず，結晶多形の有無は試行錯誤を繰り返しつつ求めざるを得ないのが現状である．したがって，偶然に見いだされる場合も少なくないが，結晶多形に重要な影響を与えると思われる各因子を適宜組み合わせ，比較的簡便な方法で検索しているいくつかの報告もある４，５）． 表６．１はその例の一つで，抗高血圧剤あるいは利尿剤として広く用いられているFurosemide［図６．１（ａ）］での析出条件と，各結晶形の析出挙動をまとめたものである４）．医薬品における結晶多形の制御は溶媒の選択によってなされることが多いが，ここでも水を含めて１８種類の溶媒が検討に用いられた．これら溶媒に対して，さまざまな冷却法や溶媒の蒸発法を組み合わせることにより温度や過飽和度の異なる条件を発生させた．その結果，従来はＩ形とＩＩ形の２種の多形についてだけ報告されていたが，新たに多形１種（ＩＩＩ形）と，Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよび１，４－ジオキサンを含有した２種の溶媒和物（ＩＶ形およびＶ形）が見いだされた．表６．１（１）の加温溶解し徐冷する方法においてはメタノールやエタノールのような低沸点の溶媒からＩ形が，ブタノールなどのより高沸点の溶媒からＩＩ形が析出する傾向がみられた．（３）の有機溶媒に加温溶解し水を添加する方法でも，また（４）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加温溶解し他の溶媒を添加する方法においても，同様の傾向がみられた．」（110頁25行～111頁16行） (6c)「 」（111～112頁表６．１） キ　刊行物７ (7a)「有機溶剤 ・・・・・・・・・・・・・・・ エタノール（bp７８．４°，水と混和する） 一般に無機物はエタノールに溶けにくく，有機物は溶けやすいから，エタノールは有機化合体と無機化合体とを分離するときに，よく使われる．・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・ エタノールは、水と随意の比例で混和する点で，その溶剤としての価値は著しく高い．このエタノールの性質は，特に再結晶の際の溶剤として使うのに便利である． ・・・・・・・・・・・・・・・ プロパノール（bp９７°，水と混和する）， イソプロパノール（bp８２°，水と混和する） ・・・・・・・・・・・・・・・ ブタノール（bp１１７°，１：１２の割合で水に溶ける） ・・・・・・・・・・・・・・・」（55頁16行～59頁末行） (7b)「分別結晶（分別晶出） ２種あるいは，それ以上の物質の混合物を，分離精製するには，再結晶＊（Recrystallization・・・）なる仕方による．各物質の溶剤への，溶解度（Solubility・・・）は違っているので，その溶剤を適当に使った場合に，一方の物質は析出し，他方の物質は母液中に残る性質を利用するのである． また２物質の，同一溶剤中から晶出する速度が，著しく異っているときにも，分別結晶の仕方によって，両物質を分離できる．」（526頁16～22行） (7c)「飽和溶液を冷やして結晶させる仕方 この仕方は再結晶の一般的な仕方であって，普通に“再結晶を行なう”というときには，この仕方か，あるいはつぎに述べる仕方による． 再結晶を行なうには，溶質を加えた溶剤を沸点まで熱して，その中に溶質を溶けるだけ溶かし，熱時にこし分け，ろ液を冷やして結晶を析出させる． 溶剤の選び方　・・・予試験を各種の溶剤について行ない，冷熱両時の溶解度の差の最大なものを採用する．しかし・・・結晶を母液からこし分けることが困難なものや，結晶の析出速度があまりに速いものは，操作が面倒であるから・・・他のものを選ぶ方がよい．・・・ 物質の溶かし方　・・・一般に溶剤は過量に使わないようにする．物質が固くて大きな塊になっているときには，溶剤を加えて熱しても，すぐにはその温度における飽和溶液にならない．それゆえに，まずできるだけ細かく砕き・・・，最小必要量の溶剤を加える．熱して液が沸き始めても，なおしばらくその状態をつづけて，物質がどうしても全溶しないときに，はじめて溶剤を追加する．二硫化炭素，石油エーテル，エーテル，アセトン，エタノール，ベンゼン，クロロホルムその他の揮発性溶剤を使う場合には，物質を三角フラスコに入れ，還流冷却器をつけて水浴上で加温する． 物質によっては，試験管で行なった上記の“溶剤の選び方”のときとは違って，大量に溶かそうとすると，溶剤を充分に加えてあっても，なかなか，急に溶けないものがある．そして初めに，よく粉末にしておいたものが，液中で団塊になって，いつまでも小さくならないことがある．このような場合には，引火しないように注意しながら，冷却器を一時取はずして，ガラス棒・・・で塊を砕いてから，前同様加温をつづけると速く溶ける．こうして物質が全部溶けて，異物やろ紙の遷移だけが，液中に浮遊しているようになれば，温時にろ過する．・・・ さて透明なろ液を得てから，冷やして結晶を析出させるのであるが，その冷やし方は，大きな結晶を作ろうとするのと，小さな結晶を作ろうとするのとで違ってくる・・・・大きな結晶を作る場合には・・・極ゆるゆると冷やす．また小さな結晶を作る場合には・・・急に冷やす．いずれの場合でも，液がある温度まで下がっても，すぐにその条件で析出し得る結晶が全部析出するものではないから，しばらくそのまま放置して，待たなければならない．このようにして常温で出た結晶をこし分ける．さらにその「ろ液」を冷やすと，なお多量の結晶を得る場合がある．」（527頁26行～529頁17行） (7d)「溶液を濃縮して結晶させる仕方 物質の溶液を蒸発濃縮して，結晶を析出させることは，物質を精製する点からいえば，“飽和溶液を冷やして結晶させる仕方”（p.527）よりも好ましくはないが，溶液を冷やしただけでは，結晶の出る量が少いから，通常は適当に濃縮して結晶を出す場合が多い．濃縮結晶を行なう場合は， ○１（審決注：原文は○の中に１であるが、このように表記する。以下も同様。）溶剤を使いすぎたとき　誤って溶剤を多量に使いすぎたときは，無論のことであるが，物質が飽和溶液になる量の溶剤で溶かすことは，操作に時間がかかるから，物質を溶かしやすい程度に溶剤を幾分過量に加え，つぎに適当に濃縮して，結晶を出すことはよく行なっている． ○２　物質を熱して溶かすことができないとき　物質が熱のために，分解しやすくて，熱することができない場合には，まず物質を常温で溶剤に飽和させ，ろ過してから減圧，低温で溶剤の一部を留去する． ○３　冷熱両時の物質の溶解度に大差がないとき　・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・ 溶剤の一部分を蒸散させて結晶させるときの結晶容器は，物質の性質や，溶剤の蒸発を常温で行なうか，熱時で行なうかなどによって違ってくる．常温で蒸発させる場合には，口が広くて浅い「さら」を使う． ・・・・・・・・・・・・・・・ 溶剤がエーテル，アセトンなどのように引火性，もしくは高価なもののときには，水浴上で蒸発することは避け，溶剤を蒸留回収する．この際には容器として三角フラスコを使い，蒸留中にフラスコ内の液の周囲に，乾燥固着してくる結晶は，ときどきフラスコを振り動かして，液中に落して溶かすか，または固着しているフラスコの外壁に，口で息を吹きかけて溶かす・・・． 第１回の結晶をこし分けた母液をそのまま放置するか，または適度の濃さまで蒸発または蒸留濃縮すると，第２回の結晶を得るが，実際には冷やして析出させる仕方と，濃縮して析出させる仕方とを，あわせて行なう場合が多い．」（531頁17行～532頁下から５行） (7e)「溶液に他の液体を加えて結晶させる仕方 溶液を冷やすか，溶剤を蒸散または留去して，過飽和の状態に導く仕方以外に，溶液に他の液体を混ぜて，溶質の溶解度を減じ，結晶を析出させる仕方もある． これに使う溶剤のおもな組合わせは，つぎの通りである． ・・・・・・・・・・・・・・・ この仕方のうち，最も多く使われるものは，水とエタノールとである．この二つは互に随意の比に混じるから，一方に溶けて他方に溶けない性質の物質は，この二つの溶剤を適当に使い分ければ，よく結晶する．」（533頁15～26行） ク　刊行物８ (8a)「４．３．３　晶析 ａ．晶析とその役割 晶析は，目的の特性を有する結晶を，再現性よく，確実に製造する技術である．晶析は，化学物質の製造全般に広く用いられており，分離精製のみならず，機能性固体（結晶）の生産という観点からも重要である．たとえば，糖・アミノ酸などの食品の製造，記録媒体としてのα-鉄（α-Ｆｅ）・マグへマイト（γ-Ｆｅ2Ｏ3）などの電子材料の製造，ナノ粒子の製造，さらにその９０％が結晶である医薬品（原薬）とその中間体の製造などであり，いずれも結晶特性の制御が高度に要求されている． 1998年の調査（化学工学会晶析技術特別研究会）によれば，わが国で行われている晶析は，８０％が溶液からの晶析である．また，７５％が回分法で行われている．次に融液からの晶析が多く，大規模の精製晶析についても優れた技術，たとえばＫＣＰ法（呉羽テクノエンジ）が開発されている． ｂ．結晶特性 おもな結晶特性は，晶癖・粒径・粒径分布・純度・多形・結晶化度である．これらの特性が異なれば，溶解度・溶解速度・安定性・比容・操作性（ろ過性（注：ろ過の「ろ」は原文ではさんずいに戸であるが、ひらがなで記す。以下も同じ。）・粉じん爆発性・打錠性・計量性）などが異なり，医薬品ではとくにバイオアベイラビリティ（生物学的利用率）が異なることから，結晶特性の制御は非常に重要である． （i）　晶癖　　・・・ （ii）　粒径・粒径分布　　・・・ （iii） 純度　　結晶への不純物の取込みについては，二つのメカニズムがある．母液の結晶への取込み，あるいは結晶表面への付着によるものと，結晶構造への組込みによるものである．前者は，結晶成長の粗さ，凝集などによって引き起こされるものであり，晶析速度の調整，洗浄などで解決する可能性がある．後者は，溶媒の変更，多形の選択など根本的な変更が必要である．結晶溶媒（結晶構造に組み込まれた溶媒）も不純物と見なすことができる． （iv）　多形　　化合物は同じで，結晶構造が異なるものである．結晶溶媒の有無で溶媒和結晶は擬多形とよばれている．多形結晶は，外観のみでは判断できない．粉末あるいは単結晶Ｘ線回折・赤外吸収（ＩＲ）・示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などで同定する必要がある．多形は，溶媒の種類・温度・冷却速度・過飽和度・かくはん速度・不純物などに影響を受ける．溶媒によって異なる多形が析出する場合が多く，重要な溶媒については混合溶媒も含めて，どのような結晶が析出するか，点検することが必要である．溶媒を選択することによって，目的の結晶多形が唯一選択的に得られる場合と，いったん析出した結晶多形（準安定結晶）が経時的に他の多形（安定結晶）に転移する，いわゆる溶媒媒介転移が起こる場合がある．溶媒媒介転移が起こるのは，準安定結晶と安定結晶の溶解度が異なるためである．どの多形が析出するかはオストワルドの段階則（Ostwald's step rule；状態の移行は，エネルギー的にもっとも近い状態を経由して順次に進行するという法則）に従うとされており，通常，溶解度が大きいほうの結晶が先に析出する．しかし，オストワルドの段階則に従わない場合もあり，多形を制御するためには，平衡論（オストワルドの段階則）のみではなく，速度論的な検討を行う必要がある． ｃ．晶析操作 晶析操作としては，冷却晶析，濃縮晶析，反応晶析，貧溶媒晶析が多い．・・・」（178頁左欄５行～右欄下から７行） ケ　刊行物９ (9a)「【請求項１】結晶状態の下記式 で表わされる（Ｒ）－（－）－２－シクロヘプチル－Ｎ－メチルスルフォニル－［４－（２－キノリニルメトキシ）－フェニル］－アセトアミド。 【請求項２】非結晶性（Ｒ）－（－）－２－シクロヘプチル－Ｎ－メチルスルフォニル－［４－（２－キノリニルメトキシ）－フェニル］－アセトアミドを、場合により水の存在下に、不活性有機溶媒中に懸濁させ、それが定量的に結晶性変態に転換されるまで高められた温度で処理し、得られる結晶性変態の結晶を慣用の方法で分離し、そして存在するかも知れない溶媒残渣を除去するために＋２０°～＋７０℃の温度で一定重量になる迄乾燥することを特徴とする請求項１記載の結晶性活性化合物の製造方法。」（２頁、特許請求の範囲の請求項１及び２） (9b)「【0001】【産業上の利用分野】本発明は、（Ｒ）－（－）－２－シクロヘプチル－Ｎ－メチルスルフォニル－［４－（２－キノリニルメトキシ）－フェニル］－アセトアミドの結晶形、その製造方法及び薬品におけるその利用に関する。 【0002】【従来の技術】ロイコトリエン（leukotriene）合成の阻害剤である下記式（Ｉ） 【0003】 【0004】の（Ｒ）－（－）－２－シクロヘプチル－Ｎ－メチルスルフォニル－［４－（２－キノリニルメトキシ）－フェニル］－アセトアミド、その製造方法及び薬品におけるその利用は既にＥＰ３４４,５１９に記載されている。 【0005】そこに記載された製造方法によると、式（Ｉ）の化合物は非結晶性粉末状態で得られる。溶媒和物を含まない結晶性変態（solvate-free crystalline modification）は今まで知られていない。 【0006】しかし、非結晶状態の式（Ｉ）の化合物は、特に固形薬品の製造において重大な欠点を有することが明らかとなった。このように非晶質状態の式（Ｉ）の化合物を含有する薬品は、例えば非常に不十分な貯蔵安定性しか示さない。調合剤を３０℃を超える温度で比較的長期間貯蔵する場合におこりがちなこの物理的不安定性は、吸収効率及びこれら調合剤の安全性を損なう。」 (9c)「【0007】【発明が解決すべき課題】それ故薬品製造のために、上記欠点をもたない式（Ｉ）の化合物の安定な形態を入手可能とすることが非常に重要である。 【0008】【課題を解決するための手段】公知の非結晶形と比較して、増大した物理的安定性と低減した圧力感受性に特徴を有し、それ故種々の薬品の製造のために非結晶形より相当適している、新規な結晶形の化合物（Ｒ）－（－）－２－シクロヘプチル－Ｎ－メチルスルフォニル－［４－（２－キノリニルメトキシ）－フェニル］－アセトアミドが今回見出された。」 コ　刊行物１０ (10a)「【請求項１】Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結晶化させることを特徴とする結晶質Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩の製造法。」（２頁、特許請求の範囲の請求項１） (10b)「【0001】【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、化粧品、食品および動物飼料などに有用なＬ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩の結晶（以下、結晶質Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩と称する。）の製造法に関する。 【0002】【従来技術および課題】現在市販されているＬ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩は非晶質であるため、保存時吸湿しやすく粉末の団塊化を生じやすい。また、Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩自身の化学的安定性が充分でなく、他の薬物との配合時に影響を与えることが多い。さらに、ケーキングを生じたり、流動性が不十分なため製剤化に際して支障をきたすことが多く、実用面で支障になる品質のバラツキが生じやすい。従って、安定な結晶質Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩として提供されることが望まれている。 Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩の結晶化の例としては、Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液にメタノールを加え、得られた沈澱物を水－メタノールから再結晶する方法[ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull.）、１７、３８１（１９６９）およびケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull.）、３０、１０２４（１９８２）]、Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩を含有する水溶液にアルコール類またはアセトンなどを添加して該結晶を得る方法（特開昭５９－５１２９３号）が知られているが、これらの方法は結晶の純度、安定性、結晶化の簡便性などの点で十分とは言えない。」 (10c)「【0023】・・・ 実施例１ 非晶質Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩２０ｇに１リットルの水を加え２W/V％とし、５０～６０℃に加温溶解した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、８０mlの溶液を得た。得られた溶液のＬ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩の濃度[析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇの合計重量（ｇ）／水の体積（ml）]×１００（％）は２５W/V％であった。その後、室温まで冷却し、結晶を析出させて目的の結晶を得た。得られた結晶についてＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。 ・・・・・・・・・・・・・・・ 【0028】試験例１ 実施例１で得られた結晶質Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩について密閉容器中、６０℃下での残存率を測定し、非晶質Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩［ホスピタンＣ（商品名）、昭和電工(株)製］と比較することによりその安定性を評価した。結果を表１に示す。 【0029】 【表１】 ６０℃下の安定性（残存率％） ２週　　 １カ月　　２カ月　　３カ月　　６カ月 本発明での結晶　９９．９　９９．１　９８．４　９７．６　９５．３ 非晶質　　　　　９９．０　９６．５　９３．９　９０．５　７８．５ 【0030】表１から明らかなように、本発明による結晶は優れた安定性を有する。」 サ　刊行物１１ (11a)「１　親水性溶媒と水からなる含水溶媒中で、アンピシリンまたはその塩類、シリル誘導体に、水酸化ナトリウムまたはナトリウム塩を作用させてアンピシリンナトリウム塩を生成させ、含水溶媒系から晶出させることを特徴とするアンピシリンナトリウム塩Ｉ型結晶の製造法。」（４頁、特許請求の範囲） (11b)「本発明は、アンピシリンナトリウム塩の製造法に関するものである。 半合成ペニシリンの１つであるアンピシリンは、グラム陽性およびグラム陰性菌によつて引き起される種々の感染症に対して有効であるため、広く繁用されている。現在アンピシリンは、一般に遊離型とナトリウム塩が用いられている。このうち遊離型のものには、結晶形の無水物（特公昭４１－８３４９）およびトリハイドレート（米国特許３１５７６４０）があり、これらはその無晶形のものに比し，安定であることが知られているが、ナトリウム塩の結晶性と安定性については十分研究されていない。」（１頁１欄27行～２欄２行） (11c)「本発明方法によればアンピシリンナトリウム塩は、安定な結晶形（Ｉ型と称する）として得ることができる。このＩ型結晶は、たとえばアンピシリンナトリウム塩の水溶液を凍結乾燥して得られる無晶形のものと比較すると、たとえば４０℃、関係湿度５２．４℃条件で保存した場合の残存率および吸湿平衡は、第４図および第５図に示すごとく、Ｉ型結晶が顕著にすぐれている・・・。」（２頁３欄31～40行） (11d)「 」（７頁、第４図） (11e)「 」（７頁、第５図） シ　刊行物１２ (12a)「１．（６Ｒ，７Ｒ）－７－〔（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシイミノアセトアミド〕－３－（１－キヌクリジニウムメチル）－３－セフエム－４－カルボキシレートまたは（６Ｒ，７Ｒ）－７－〔（Ｚ）－２－（５－アミノ－１－チア－２，４－ジアゾール－３－イル）－２－メトキシイミノアセトアミド〕－３－（１－キヌクリジニウムメチル）－３－セフエム－４－カルボキシレ－トであるセフアロスポリン誘導体の結晶性無水物、０．５水和物、１水相物または３水和物。 ２．（６Ｒ，７Ｒ）－７－〔（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシイミノアセトアミド〕－３－（１－キヌクリジニウムメチル）－３－セフエム－４－カルボキシレートまたは（６Ｒ，７Ｒ）－７－〔（Ｚ）－２－（５－アミノ－１－チア－２，４－ジアゾール－４－イル）－２－メトキシイミノアセトアミド〕－３－（１－キヌクリジニウムメチル）－３－セフエム－４－カルボキシレートであるセフアロスポリン誘導体の無定形物を、水性有機溶媒に溶解し、得られる溶液を有機溶媒に加え、もしくは冷却し、次いで必要に応じて乾燥することを特徴とするセフアロスポリン誘導体の結晶性無水物、０．５水和物、１水和物または３水和物の製造法。」（１頁、特許請求の範囲の請求項１及び２） (12b)「〈背景技術〉 ７－位に２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシイミノアセトアミド基を有するセフアロスポリン誘導体が、強力な抗菌活性を有する抗生物質として知られている。 例えば、下記式 で表される（６Ｒ，７Ｒ）－７－〔（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシイミノアセトアミド］－３－（１－キヌクリジニウムメチル）－３－セフエム－４－カルボキシレートは、ベタイン構造を有し、各種のグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を有するセフアロスポリン誘導体（特開昭５９－２３９２９２号公報）である。 これらのセフアロスポリン誘導体は、分子中に有するβ－ラクタム環の加水分解が起り易く、通常化学的に不安定である。」（２頁左上欄14行～右上欄下から４行） (12c)「したがつて、かかるセファロスポリン誘導体を医薬として用いる場合、安定な形態で使用することが非常に重要である。 〈発明の開示〉 本発明の目的は、（６Ｒ，７Ｒ）－７－〔（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシイミノアセトアミド）－３－（１－キヌクリジニウムメチル）－３－セフエム－４－カルボキシレートまたはその誘導体の安定化された結晶性化合物を提供することにある。」（２頁右上欄下から３行～左下欄８行） (12d)「(2)　３水和物，１水和物，０．５水和物，無水物を褐色バイアルに熔封後８５℃で保存し、高速液体クロマドグラフィーで分析した。結果を下表に示す。（残存率，％） 試料 ＼ 経時　１０日後　２４日後 無定形物　　　　０　　　　０ ３水和物　　　９７．０　８６．８ １水和物　　　９６．１　８５．５ ０．５水和物　９８．３　８６．３ 無水物　　　　９７．５　８６．０ 」（８頁右上欄下から４行～左下欄） ス　刊行物１３ (13a)「【請求項１】粉末Ｘ線回折により、面間隔１２．８、８．８、５．６、４．４４、４．３６、４．２Åに主ピークを示す回折パターンを有する（＋）－（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－（３－ピリジル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの結晶。 【請求項２】（＋）－（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－（３－ピリジル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの良溶媒溶液に、該良溶媒と混和性の貧溶媒を添加、撹拌し、３０℃以下に冷却して、粉末Ｘ線回折により、面間隔１２．８、８．８、５．６、４．４４、４．３６、４．２Åに主ピークを示す回折パターンを有する（＋）－（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－（３－ピリジル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ピバロイルオキシメチルの結晶を得ることを特徴とする該結晶の製造方法。」（２頁、特許請求の範囲の請求項１及び２） (13b)「【0001】【産業上の利用分野】本発明は医薬用の抗菌化合物として有用なペネム化合物の結晶およびその製造方法に関する。 【0002】【従来の技術および課題】特開昭６２－２６３１８３号には、ある種の２－ピリジル－ペネム化合物が開示されており、そのうち、特に、式： で表される（＋）－（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－（３－ピリジル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルは、特に、経口投与によりグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも優れた抗菌活性を有する有用なペネム化合物であり、その実用化が検討されている。しかし、該ペネム化合物は、優れた抗菌活性を示す一方、これまで無晶形でしか得られておらず、この無晶形の固体は安定性が不十分で、通常の条件下で長時間保存すると変色し、製剤化に際し、有効成分の含量低下を来す問題がある。また、無晶形の固体を実質的に純粋なものとするには、煩雑な精製工程を要する問題がある。そこで、本発明者らは、これらの問題点を解決するために、優れた抗菌活性を示す該ペネム化合物を保存安定性の良い形状として得るべく鋭意検討の結果、該ペネム化合物が安定な結晶として得られること、結晶化により容易に精製できること、さらに、結晶の残留溶媒の面から、医薬として有利な水－エタノール系より結晶が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。」 (13c)「【0010】実施例１ 前記参考例で得られた（＋）－（５Ｒ，６Ｓ）－６－［（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３－（３－ピリジル）－７－オキソ－４－チア－１－アサビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの無晶形の粉末１９．５ｇをエタノール９８ミリリットルに溶解した。この溶液を３１℃に加温し、３２℃に加温した水１４６ミリリットルを加え、活性炭（白サギＰ、武田薬品工業(株)製）０．９８ｇを加えて１０分間撹拌した。ついで、活性炭を濾去し、エタノール２０ミリリットルと水２９ミリリットルの混液で洗浄した。濾液を２５～３０℃で１時間撹拌した後、１０℃で冷却し、さらに１時間撹拌した。晶出した結晶を濾取し、エタノール２０ミリリットルと水３９ミリリットルの混液および水１２０ミリリットルで順次洗浄し、減圧下３５℃で約５時間乾燥すると白色の粉末として該エステルの結晶１６．６ｇが得られた。融点：９５～９６℃ ・・・・・・・・・・・・・・・ 【0014】実験例 本発明の方法で製造したエステルの結晶形粉末および参考例により製造した無晶形粉末のそれぞれを６０℃の温度で密栓容器中暗所に保存し、残存率を調べた。 粉末の種類　　　　　　　保存条件　　　　　　残存率 無晶形粉末　　　　　　６０℃　１４日間　　３７．７％ 実施例１の結晶形粉末　６０℃　１９日間　　９８．７％ 実施例２の結晶形粉末　６０℃　１４日間　　９８．９％ 」 ３　刊行物に記載された発明 刊行物１は、有効な抗真菌活性を有するピリミドン誘導体に関する特許文献である（摘示（1a）～（1e））。 刊行物１には、上記化合物について、請求項１に以下の一般式Ｉ が示され、請求項１３にその具体的な化合物が１３個記載され、そのうち化合物（ａ）として、（１Ｒ、２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２、４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンが記載されている（摘示(1a)）。 そして、刊行物１には、上記一般式Ｉの化合物の製造方法及び合成中間体である一般式II又はIIIの化合物について記載されるとともに（摘示(1d)～(1f)）、上記化合物（ａ）を実施例１において実際に合成して、再結晶により白色固体として２６８mg取得し、実施例８３－８５では、この化合物がインビトロ及びインビボ（マウス：経口投与）において抗真菌活性を有することを確認したことが記載されている（摘示(1g)～(1k)）。 したがって、刊行物１には 「（１Ｒ、２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２、４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの結晶形態」 の発明（以下「引用発明」といい、その化合物を「引用化合物」という。）が記載されているということができる。 ４　対比・判断 （１）対比 本願発明と引用発明とを対比すると、引用化合物である「（１Ｒ、２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２、４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オン」は、本願発明の「（１Ｒ、２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２、４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オン」すなわちアルバコナゾールと、同じ化合物である。また、本願発明と引用発明は、共に上記化合物の結晶形態である点でも同じである。 したがって、本願発明と引用発明とは、 「アルバコナゾールの結晶形態」 である点で一致し、以下の点で相違する。 （相違点１） 本願発明においては、「結晶形態ＩＩＩのアルバコナゾールの結晶形態であって、前記結晶形態ＩＩＩは、 （ｉ） ４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１４．３３、１４．６８、１４．８９、１５．５７、１６．３５、１６．６８、１７．２７、１７．６３、１８．６６、１９．３２、２０．８５、２２．１２、２２．４９、２３．５８、２４．６３、２５．０２、２６．６５、２７．１２、２８．７４、２９．１１、２９．８１、３１．３５、および３３．４８＋／－０．２の２θ位置を含む、特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または ４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１５．５７、１７．６３、１８．６６、２０．８５、２６．６５、および２７．１２＋／－０．２の２θ位置を含む、特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン から選択される特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと； （ｉｉ） １６７７．０、１６００．０、１５５７．５、１４９８．３、１４６２．６、１４０３．０、１３１８．４、１２７２．５、１２５４．１、１１７０．０、１１３８．７、１１０１．６、１０６０．２、１０１６．４、９６６．７、９３２．７、９０２．４、８５５．５、８０１．５、７８５．８、６９４．０、６７７．９、６６５．４、６３１．７、５３２．７、および４１１．６cm-1 にスペクトル線を含む赤外線スペクトルパターン と； （ｉｉｉ） ９９＋／－５℃で観察される特有の吸熱ピーク開始を有する示差走査熱量測定サーモグラム とからなる群より選択される少なくとも一つの特徴を有する、結晶形態」と、アルバコナゾールが特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、特有の赤外線スペクトルパターン又は特有の吸熱ピーク開始を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す結晶形態ＩＩＩであると特定されているのに対し、引用発明においてはそのように特定されていない点 （２）相違点についての検討 ア　結晶多形を得ることの動機付けについて この出願の優先日当時、一般に、医薬化合物については、安定性、純度、扱いやすさ等の観点において結晶性の物質が優れていることから、その物質を結晶化することについては強い動機付けがあり、医薬化合物の結晶化条件を検討したり、結晶多形を調べることは、文献を示すまでもなく当業者がごく普通に行うことであるものと認められるが、そのような文献をいくつか示すと、例えば： 刊行物９（特開平６－１９２２２８号公報）は、結晶性（Ｒ）－（－）－２－シクロヘプチル－Ｎ－メチルスルフォニル－［４－（２－キノリニルメトキシ）－フェニル］－アセトアミドに係る文献であるところ、同文献には、非結晶状態のアセトアミドは、固形薬品の製造において重大な欠点を有しており、結晶性のアセトアミドは、非結晶状態のアセトアミドと比較して、物理的安定性に優れている旨が記載されている（摘示(9a)～(9c)）； 刊行物１０（特開平７－５３５８１号公報）は、結晶質Ｌ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩の製造法に係る文献であるところ、同文献には、非晶質のＬ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩は、保存時において吸湿しやすく、実用面で支障が生じやすいため、安定な結晶質のＬ－アスコルビン酸－２－燐酸エステルマグネシウム塩が望ましい旨が記載されている（摘示(10a)～(10c)）； 刊行物１１（特公昭５２－４５７１６号公報）は、アンピシリンナトリウムの製造法に係る文献であるところ、同文献には、アンピシリンナトリウムのＩ型結晶は、無晶型のものと比較すると、例えば４０℃、関係湿度５２．４℃条件で保存した場合の残存率及び吸湿平衡が顕著に優れている旨が記載されており（摘示(11a)(11c)～(11e)）、アンピシリン遊離型も、結晶形の無水物及びトリハイドレートが無晶形のものに比し安定である旨が記載されている（摘示(11b)）； 刊行物１２（特開昭６１－２６３９８５号公報）は、セフアロスポリン誘導体に係る文献であるところ、同文献には、セフアロスポリン誘導体は、加水分解が起こり易く化学的に不安定であり、無定形物は８５℃１０日後に残存率０であるのに対し、結晶性無水物、０．５水和物、１水和物及び３水和物は残存率９６．１％以上と安定である旨が記載されている（摘示(12a)～(12d)）； 刊行物１３（特開平４－２３５１８８号公報）は、ペネム化合物の結晶、その製造方法及び抗菌剤に係る文献であるところ、同文献には、ペネム化合物の無晶形の固体は安定性が不十分で製剤化に際し有効成分の含量低下を来す問題があり、該化合物の結晶形粉末は保存安定性が良い旨が記載されている（摘示(13a)～(13c)）。 また、実際に結晶化の条件により得られる結晶が異なることがあることも、よく知られている（摘示(4a)～(4c)、(6a)～(6c)、(8a)）。 そして、アルバコナゾールは抗真菌活性を有する化合物であって、医薬化合物であり、刊行物１には、再結晶によりアルバコナゾールを白色固体として取得したことが記載されているから、アルバコナゾールの結晶について、結晶化条件を検討して結晶多形を調査したり、得られた結晶について分析することには、十分な動機付けを認めることができる。 イ　特定の工程を採用する点及びＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外線スペクトル又は示差走査熱量測定サーモグラムにより結晶を特定する点について 本願明細書には、本願発明の特定のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、特定の赤外線スペクトルパターン又は特定の吸熱ピーク開始を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有するアルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩを製造するための方法については、 段落【0042】に、 「形態ＩＩＩ：一般的には、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびエタノールと酢酸エチルの組合せ等の様々な溶媒を使用して、標準的な結晶化条件下で得られる。この形態は、特有のＸＲＰＤパターン、特有のＩＲパターン、および、約９９℃に強い吸熱ピークの開始を有するＤＳＣプロファイルを示す。」 と記載されている。 また、段落【0171】～【0172】には 「【0171】同様に、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの結晶形態ＩＩＩを調製するための工程であって、（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを、有機溶媒、特にエタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、ならびにエタノールおよび酢酸エチルの混合物からなる群から選択される有機溶媒中の（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの溶液または懸濁液から再結晶化するステップを含む工程に関する。最も好適な実施形態においては、有機溶媒はエタノールである。さらなる好適な実施形態においては、（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンは有機溶媒中の溶液を形成する。 【0172】さらに、溶液または懸濁液は、好ましくは少なくとも４０℃の温度で形成される。溶液または懸濁液は、次いで任意選択で約１０℃から約２０℃の温度に冷却することができる。従って、本発明の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンと有機溶媒、特にエタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびエタノールと酢酸エチルの組合せからなる群から選択される有機溶媒、最も好ましくはエタノール、との反応生成物を含む、（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの結晶形態に関する。・・・」 と記載されている。 さらに、段落【0210】の実施例６には、アルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩを取得する具体的な製造方法について、 「［実施例６］ （１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの結晶形態ＩＩＩの調製 ６．７８５ｋｇの（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを、１７．３Ｌのエタノールに溶解した。前記溶液は、１０～２０℃で約２時間冷却された。得られた生成物は、遠心分離され、７０℃で真空乾燥させ、５．７９６ｋｇの（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの結晶を得た。前記生成物は、その後、結晶形態ＩＩＩを有することが示された。」 と記載されている。 上記実施例６に記載されたアルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩの製造方法は、要するに、アルバコナゾールをエタノールに溶解し、冷却して結晶を析出させるものであって、これは段落【0171】～【0172】に記載された結晶多形ＩＩＩを製造する方法の態様である。 このような操作は、ごく一般的な、溶液の冷却による結晶化であって（摘示(4c)、(5a)、(5b)、(6b)、(6c)、(7a)～(7c)、(8a)）、溶媒の選択についても、エタノールのような、ありふれた、医薬化合物の結晶化に際して当業者が通常選択する溶媒が用いられるものであると認められる（摘示(4c)、(5a)、(5b)、(6c)、(7a)）。 してみると、本願発明のアルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩは、引用発明において、当業者が、通常行う再結晶の操作により得られるものであると認められる。 また、結晶形態の特定のために、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外線スペクトル又は示差走査熱量測定サーモグラムの測定値を用いることは、医薬化合物の結晶の技術分野では、常套手段である（摘示(2b)、(3c)、(4c)、(8a)）。 ウ　以上によれば、引用発明において、アルバコナゾールの結晶化条件を検討して結晶多形を調査して、得られた結晶について分析することにより、相違点１に係る「結晶形態ＩＩＩのアルバコナゾールの結晶形態であって、前記結晶形態ＩＩＩは、 （ｉ） ４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１４．３３、１４．６８、１４．８９、１５．５７、１６．３５、１６．６８、１７．２７、１７．６３、１８．６６、１９．３２、２０．８５、２２．１２、２２．４９、２３．５８、２４．６３、２５．０２、２６．６５、２７．１２、２８．７４、２９．１１、２９．８１、３１．３５、および３３．４８＋／－０．２の２θ位置を含む、特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または ４．０８、５．７３、６．２２、７．７７、８．１５、８．８０、１１．２５、１１．４７、１２．４４、１３．０９、１５．５７、１７．６３、１８．６６、２０．８５、２６．６５、および２７．１２＋／－０．２の２θ位置を含む、特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン から選択される特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと； （ｉｉ） １６７７．０、１６００．０、１５５７．５、１４９８．３、１４６２．６、１４０３．０、 １３１８．４、１２７２．５、１２５４．１、１１７０．０、１１３８．７、１１０１．６、１０６０．２、１０１６．４、９６６．７、９３２．７、９０２．４、８５５．５、８０１．５、７８５．８、６９４．０、６７７．９、６６５．４、６３１．７、５３２．７、および４１１．６cm-1 にスペクトル線を含む赤外線スペクトルパターン と； （ｉｉｉ） ９９＋／－５℃で観察される特有の吸熱ピーク開始を有する示差走査熱量測定サーモグラム とからなる群より選択される少なくとも一つの特徴を有する、結晶形態」との構成を備えたものとすることは、当業者が容易に想到し得ることである。 （３）発明の効果について ア　本願明細書の段落【0005】には、 「本化合物は、非晶形態で存在することがこれまで既知であった。今回、本化合物は、現在同定されている６つの結晶形態の１つとして存在することが可能であることが確認された。従って、本明細書では、本化合物の非晶形態およびいかなる残留溶媒も実質的に欠いた、純粋な結晶形態等の、本化合物の結晶形態を企図する。この点に関して、（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのそれぞれの実質的に純粋な結晶形態を、本明細書で企図する。」 と記載されている。また、段落【0210】の実施例６において、エタノールから再結晶することでアルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩが取得されたことが記載され、段落【0096】～【0101】において、結晶形態ＩＩＩが、特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（表７，８、図７）、特有の赤外線スペクトルパターン（表９、図８）又は特有の吸熱ピーク開始を有する示差走査熱量測定サーモグラム（図９）を示すことが記載されている。 加えて、本願明細書の段落【0042】には、「形態ＩＩＩ：・・・３０℃／６５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨにおける６ヶ月間の保存後でも、形態ＩＩＩの分解生成物は検出されなかった。」と記載されている。 そうすると、本願発明の効果は、請求項１に記載されたアルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩを提供できること及びアルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩが３０℃／６５％ＲＨ（相対湿度）および２５℃／６０％ＲＨにおける６ヶ月間の保存後でも、当該結晶形態ＩＩＩの分解生成物が検出されないような保存安定性を有することであると認められる。 イ　しかし、この効果は、以下に示すように、格別の効果であるとはいえない。 (ア)まず、上記（２）に述べたとおり、アルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩは、当業者が容易に得ることができたものであるから、アルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩを提供できるという効果は、格別のものであるとすることはできない。 (イ)次に、保存安定性についても、上記（２）アのとおり、結晶状態にある化合物が無定形状態にある化合物よりも安定であることは、当業者の技術常識であり、また、複数の結晶形があるときに、結晶形ごとに安定性が異なることも技術常識であるということができる（摘示(2b)、(3a)、(4b)、(6a)、(8a)、(9a)～(9c)、(10a)～(10c)、(11a)～(11e)、(12a)～(12d)、(13a)～(13c)）。 本願明細書の段落【0042】には「形態ＩＶ：・・・この形態は、（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの非晶形態または形態ＩＩＩまたはＶＩから、長期間保存した後、例えば４０℃、７５％ＲＨで３ヶ月保存した後に直接得ることができるが、これはその形態の全てではないが一部が形態ＩＶに変換するためである。」と記載されているように、結晶形態ＩＩＩは必ずしも優れた保存安定性を有するとは認められず、また、３０℃／６５％ＲＨ（相対湿度）および２５℃／６０％ＲＨにおいて６ヶ月間保存するなる条件において示された保存安定性が、医薬化合物に通常求められる保存安定性と比較して、当業者の予測を超える格別顕著なものとも認められない。 なお、本願明細書の段落【0208】の実施例４には 「［実施例４］ （１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの結晶形態ＩＩＩの調製 非晶質の（１Ｒ，２Ｒ）－７－クロロ－３－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを、エタノールに溶解し、再結晶させた。初めの1Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、約１／２モルのエタノールを示した。サンプルは、室温で７年間、ふた付きの瓶に保管された。７年後、サンプルＮＭＲスペクトルは、エタノールの全喪失を示した。その後、サンプルは、結晶形態ＩＩＩを有することが示された。」 と記載されている。この実施例４は、７年間の保管を経て、結晶形態ＩＩＩが調製されたことを示すものといえるものの、この実施例４においては再結晶により得られた直後のアルバコナゾールの結晶形態について何ら開示するものではないから、結晶形態ＩＩＩが７年間、安定して存在することを示すものとは認められない。 したがって、本願明細書の記載から、結晶形態ＩＩＩのアルバコナゾールの保存安定性が、通常の結晶から予測し得る範囲を超える顕著なものであるとまで認めることはできない。 （４）請求人の主張について 審判請求人は、平成２９年８月１日に提出した手続補正書において、以下の参考資料１～５を示して、本願発明は、特許法第２９条２項に規定による拒絶理由には該当しない旨主張している。 ア　参考資料 参考資料１：Declaration of Expert Witness for US Patent Application No．11/882,892 参考資料２：Polymorph Screen and Drying Studies of Albaconazoleの一部（2006年１月12日付け） 参考資料３：Technical Report No．FR598の一部（2008年７月15日付け） 参考資料４：Technical Report No．FR581の一部（2008年７月28日付け） 参考資料５：Singhal et al．，“Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective”，Adv．Drug Delivery Rev．56：335－347 (2004) なお、参考資料１～４は、平成２９年１月１１日付け提出の意見書に添付されたものであり、参考資料５は、平成２９年８月１日に提出した手続補正書に添付されたものである。 イ　参考資料１に基づく主張について 審判請求人は、参考資料１に基づき、 「引用文献１には、引用文献１において再結晶により得られたアルバコナゾールの結晶形態についての具体的な情報は開示されていない。そして、参考資料１（2009年３月31日付け提出）に記載されているように、引用文献１による生成物が結晶形態Ｖであることは、本願の出願後に、本願発明との比較実験により初めて判明したことである。すなわち、少なくとも引用文献１に記載の結晶形態Ｖ以外の結晶形態は、本出願の出願前には知られていなかったと言える。 また、上述したように、引用文献１の実施例１に「アルバコナゾール」については、そもそも、それが結晶形態Ｖであったことは認識されていなかったのであるから、実際には、当業者は、引用文献１を参照することによっては、本願発明の結晶多形（結晶形態ＩＩＩ）を得るための動機付けや示唆を得ることはできない。」 との主張をしている。 しかしながら、上記（２）アに述べたとおり、医薬化合物の結晶化条件を検討したり、結晶多形を調べることは、当業者がごく普通に行うことであるものと認められ、刊行物１には、再結晶によりアルバコナゾールを白色固体として取得したことが記載されているから、アルバコナゾールの結晶について、結晶化条件を検討して結晶多形を調査したり、得られた結晶について分析することには、十分な動機付けを認めることができる。そして、刊行物１において得られたものが結晶形態Ｖであるとの請求人の主張の当否にかかわらず、本願発明のアルバコナゾールの結晶形態ＩＩＩは、引用発明において、当業者が、通常行う再結晶の操作により得られるものであると認められることから、審判請求人の上記主張は採用することができない。 ウ　参考資料２～４に基づく主張について 審判請求人は、本願の出願日前に作成された参考資料２と本願の出願日後に作成された参考資料３及び４に基づき、 「2006年１月の時点のデータでは、アルバコナゾールの結晶形態ＶＩが好ましいものであることを示唆していた（参考資料２を参照）。しかしながら、2008年７月の時点までには、結晶形態ＶＩがそれまで好ましい結晶形態であることが特定されていたにもかかわらず、実は非常に不安定であることが判明したのである。データのいくつかは、特定の保存条件において、結晶形態ＶＩが実際に結晶形態ＩＩＩに変換されることを実証している。 よって、出願人は、これらのデータに基づき、補正後の本願発明に係る結晶形態ＩＩＩが、保存条件下において非常に安定であるという観点から、実は好ましい結晶形態であったという、当初予測できなかった結論に至ったものである。」 との主張をしている。 しかしながら、出願後に明らかになった効果に基づき、本願発明の効果の顕著性を主張することは認められない。また、仮に、参考資料３及び４を参酌して、結晶形態ＩＩＩが結晶形態ＶＩに比して保存安定性が優れることを考慮したとしても、多形のうち他のものより相対的に安定なものが存在することは当然であり、結晶形態ＩＩＩが当業者の予測を超える格別顕著な効果を奏するとまでいえない。 エ　参考資料５に基づく主張について 審判請求人は、参考資料５に基づき、 「参考資料５には、多形には数多くの予測不可能な特性が存在することが記載されており、これは、多形の探索が当業者にとって容易なものとは到底言えないことを証明するものである。より具体的には、・・・、すなわち、本出願の出願時において、「多形の同定および特性は理論的に予測不可能である」ので、当業者にとって、任意の特定の化合物（例えば、本願発明におけるアルバコナゾール）の多形を探索することは、実際のところ、容易なものであるとは到底言えない。」 との主張をしている。 これについては、上記イで述べたのと同様である。 （５）まとめ したがって、本願発明は、本願優先日前に頒布された刊行物１に記載された発明及びこの出願の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条２項の規定により特許を受けることができない。 第５　むすび 以上のとおり、本願発明は、特許を受けることができないものであるから、その余について検討するまでもなく、この出願は、拒絶をすべきものである。 よって、結論のとおり審決する。