2016-800096

上記当事者間の特許第４１６２４９１号発明「ボロン酸化合物製剤」の特許無効審判事件について平成３０年　６月２５日にした審決に対し、知的財産高等裁判所において請求項１７、１９、２０、４４、４６に係る発明に対する部分の審決取消しの判決（平成３０年（行ケ）第１０１５８号及び平成３０年（行ケ）第１０１１３号、令和２年７月２日判決言渡）があり、その後確定したので、当該判決及び特許法第１８１条第２項の規定により審決が取消された部分の請求項１～２０、４４、４６に係る発明についてさらに審理のうえ、次のとおり審決する。

【結　論】 特許第４１６２４９１号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項［１～２０］、４４、４６について訂正することを認める。 特許第４１６２４９１号の請求項１７、１９、２０、４４、４６に係る発明についての審判請求は、成り立たない。 特許第４１６２４９１号の請求項１～１６、１８に係る発明についての審判請求を却下する。 審判費用は、請求人の負担とする。

【理　由】 第１　手続の経緯 １　本件特許出願 特許第４１６２４９１号（以下、「本件特許」という。）の請求項１ないし４７に係る発明についての出願は、２００２年１月２５日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００１年１月２５日（ＵＳ）米国）を国際出願日とする特許出願であって、平成２０年８月１日に特許権の設定登録がされたものである。 ２　本件無効審判の請求 審判請求人（高田製薬株式会社、以下「請求人」という。）は、平成２８年８月５日に、「特許第４１６２４９１号の請求項１～４７に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は被請求人の負担とする。」との審決を求め、本件無効審判を請求した。 ３　一次審決までの主な手続 平成２８年　９月　７日：審判請求書の手続補正書（請求人） 同年　１２月２８日：審判事件答弁書及び訂正請求書提出（被請求人） 平成２９年　２月　１日：訂正請求書の手続補正書（被請求人） 同年　　３月１６日：上申書及び弁駁書提出（請求人） 同年　　４月１１日：補正許否の決定 同年　　６月１３日：審判事件答弁書提出 同年　　７月１９日：審理事項通知 同年　　８月　１日：上申書提出（請求人） 同年　　９月　８日：上申書提出（請求人）（被請求人） 同年　　９月２２日：口頭審理陳述要領書提出（請求人）（被請求人） 同年　１０月　６日：第１回口頭審理 同年　１０月１２日：営業秘密に関する申出書提出（請求人） 同年　１１月　６日：上申書提出（請求人）（被請求人） 同年　１１月１６日：営業秘密に関する申出書提出（請求人） 同年　１２月　４日：上申書提出（請求人）（被請求人） 同年　１２月２１日：営業秘密に関する申出書提出（請求人） 平成３０年　１月２２日：審決の予告 同年　　４月１６日：上申書提出（請求人） 同年　　６月２５日：審決（以下、「一次審決」という。） ４　一次審決の結論及びこれに対する審決取消訴訟 （１）一次審決の結論 一次審決の結論は次のとおりであった。 「特許第４１６２４９１号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項［１～２０］、［２１～４３、４５、４７］、４４、４６について訂正することを認める。 特許第４１６２４９１号の請求項１７、１９、２０、４４、４６に係る発明についての特許を無効とする。 特許第４１６２４９１号の請求項２１、３８～４２に係る発明についての審判請求は、成り立たない。 特許第４１６２４９１号の請求項１～１６、１８、２２～３７、４３、４５、４７に係る発明についての審判請求を却下する。 審判費用は、その４７分の６を請求人の負担とし、４７分の４１を被請求人の負担とする。」 （２）一次審決取消訴訟の経緯及び判決主文 被請求人は、一次審決のうち「特許第４１６２４９１号の請求項１７，１９，２０，４４，４６に係る発明についての特許を無効とする。」との部分を取り消すことを求めて、平成３０年１１月２日に審決取消訴訟を知的財産高等裁判所に提起した（平成３０年（行ケ）第１０１５８号、以下、「Ａ事件」という。）。 請求人は、一次審決のうち「特許第４１６２４９１号の請求項２１，３８～４２に係る発明についての審判請求は，成り立たない。」との部分を取り消すことを求めて、平成３０年８月３日に審決取消訴訟を知的財産高等裁判所に提起した（平成３０年（行ケ）第１０１１３号、以下、「Ｂ事件」という。）。 知的財産高等裁判所において、これら二つの審決取消訴訟は審理され、令和２年７月２日に両審決取消訴訟の判決（以下、「判決」という。）が言渡された。 その主文は、次のとおりであった。 「１　特許庁が無効２０１６－８０００９６号事件について平成３０年６月２５日にした審決のうち，「特許第４１６２４９１号の請求項１７，１９，２０，４４，４６に係る発明についての特許を無効とする。」との部分を取り消す。 ２　Ｂ事件原告高田製薬株式会社の請求を棄却する。 ３　訴訟費用は，Ａ事件・Ｂ事件を通じてＡ事件被告・Ｂ事件原告高田製薬株式会社の負担とする。」 上記判決はその後確定したため、特許法第１８１条第２項の規定により、一次審決のうち、特許第４１５２４９１号の請求項１７、１９及び２０とともに一群の請求項を構成する請求項１～１６、１８についての部分も取り消して、更に審理を行うことを、令和２年１０月３０日付けの審理再開通知書により請求人及び被請求人に通知した。 第２　訂正請求について １　訂正の内容 訂正請求書において、被請求人が求めた訂正（以下、「本件訂正」という。）の内容は、次のとおりである。 １－１　請求項１～２０、４４、４６に係る訂正 （１）訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項１～１６、１８を削除する。 （２）訂正事項２ 特許請求の範囲の請求項１７に 「化合物Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」 とあるのを、 「凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」 に訂正する。 （３）訂正事項３ 上記訂正事項１の訂正に伴い、請求項１９及び２０の引用請求項番号を、それぞれ「１８」から「１７」へと訂正する。 （４）訂正事項４ 特許請求の範囲の請求項４４に 「（ｉ）請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、および （ｉｉ）医薬的に許容される担体 を含む、組成物。」 とあるのを、 「（ｉ）Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート、および（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含む、凍結乾燥粉末の形態の組成物。」 に訂正する。 （５）訂正事項５ 特許請求の範囲の請求項４６に 「請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、凍結乾燥されたケーキ。」 とあるのを、 「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含む、凍結乾燥されたケーキ。」 に訂正する。 １－２　請求項２１～４３、４５、４７に係る訂正 （１）訂正事項６ 特許請求の範囲の請求項２１に 「式（１）： 【化２】 （式中、 Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり； Ｒは水素又はアルキルであり； Ａは０、１又は２であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は－ＣＨ２－Ｒ５であり； Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は－Ｗ－Ｒ６であり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり； ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして Ｚ１とＺ２は、糖部分由来である） の凍結乾燥された化合物の調製方法であって、 （ａ）（ｉ）水、 （ｉｉ）式（３） 【化３】 （式中、Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記のとおりであり；そして Ｚ’とＺ”はＯＨである） の化合物、及び （ｉｉｉ）糖由来の部分 を含む混合物を調製すること；及び （ｂ）混合物を凍結乾燥すること； を含む方法。」 とあるのを、 「（ａ）（ｉ）水、 （ｉｉ）Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸、及び （ｉｉｉ）Ｄ－マンニトール を含む混合物を調製すること；及び （ｂ）混合物を凍結乾燥すること； を含む、凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートの調製方法。」 に訂正する。 それに伴い、請求項３８及び３９に記載の「糖由来の部分」及び「式（３）の化合物」も、それぞれ「Ｄ－マンニトール」及び「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸」 に訂正する。 （２）訂正事項７ 特許請求の範囲の請求項２２～３７、４３、４５及び４７を削除する。 （３）訂正事項８ 上記訂正事項６及び７の訂正に伴い、請求項３８及び３９の引用請求項番号を、それぞれ「２１」へと訂正すると共に、請求項４０の引用請求項番号を、「２１～３９」から「２１、３８及び３９」へと訂正する。 ２　訂正の適否 上記第１　４（２）の判決及び特許法第１８１条第２項の規定により一次審決が取消された部分の請求項１～２０、４４、４６に係る訂正事項１～５について、その適否を検討する。 （１）訂正事項１ 訂正事項１は、請求項を削除するものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。また、訂正前の請求項を削除するものであるから、願書に添付した特許請求の範囲又は明細書に記載した事項の範囲内でなされたものであるし、実質上特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。 （２）訂正事項２ 訂正事項２は、請求項１７に記載の化合物を、請求項１８の「凍結乾燥された化合物」の記載、本件特許明細書の段落【００１０】、【００５８】及び【００６４】における「凍結乾燥粉末の、式（２）の化合物を含む組成物」及び「本発明のこの局面に従う組成物は、凍結乾燥粉末の形態である。」との記載に基づき、「凍結乾燥粉末の形態」であると特定するものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 本件特許明細書の実施例で、高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析によって、凍結乾燥品の中にＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートが存在していることを確認している。凍結乾燥品は粉末の形態にあるところ、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートも他の構成成分と同様に凍結乾燥品中で粉末の形態にあることは明らかであるから、訂正事項２による訂正は、願書に添付した特許請求の範囲又は明細書に記載した事項の範囲内でなされたものであるし、実質上特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。 なお、請求人は、平成２９年９月８日付け上申書　「９　訂正要件違反について」で、「（本件特許明細書には、）化合物については「凍結乾燥されたボルテゾミブ（Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸）のマンニトールエステル」という記載しかなく、「凍結乾燥粉末」において化合物分子がとる何らかの状態を特定するような記載ではありません。すると、本件発明１７（凍結乾燥粉末形態のボルテゾミブのマンニトールエステル）は、本件特許明細書に記載がなかったものであり、本件訂正により新たに導入された技術的事項であると言えます」と主張する（第２８頁）。 しかしながら、前記のとおり、本件特許明細書の実施例の記載から、凍結乾燥品中でＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートは粉末の形態にあったことを読みとれるから、凍結乾燥粉末形態のボルテゾミブのマンニトールエステルが本件特許明細書に記載がなかったとまではいえない。そうすると、請求人の斯かる主張を採用することはできない。 （３）訂正事項３ 訂正事項３は、訂正事項１により請求項１～１６、１８が削除されたことに伴い、請求項１９及び２０での引用関係の整理を行ったものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第３号の明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。そして、引用関係を整理したものであるから、願書に添付した特許請求の範囲又は明細書に記載した事項の範囲内でなされたものであるし、実質上特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。 （４）訂正事項４ 訂正事項４は、請求項４４における「請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物」を、請求項１７に記載の「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」に限定し、かつ、これを独立形式請求項へ改めると共に、本件特許明細書の段落【００１０】、【００５８】及び【００６４】における「凍結乾燥粉末の、式（２）の化合物を含む組成物」及び「本発明のこの局面に従う組成物は、凍結乾燥粉末の形態である。」との記載に基づき、「凍結乾燥粉末の形態」のものに限定するための訂正であって、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号及び第４号に規定する特許請求の範囲の減縮、及び他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすることを目的とする訂正である。 本件特許明細書の実施例の記載によれば、凍結乾燥品中にＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートが存在していることが確認されていて、凍結乾燥には医薬的に許容される担体も使用されているから、訂正事項４による訂正は、願書に添付した特許請求の範囲又は明細書に記載した事項の範囲内でなされたものであるし、実質上特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。 （５）訂正事項５ 訂正事項５は、請求項４６における「請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物」を、訂正前の請求項１７に記載の「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」に限定することにより、請求項間の引用関係を解消し、独立形式請求項へ改める訂正であって、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号及び第４号に規定する特許請求の範囲の減縮、及び他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすることを目的とする訂正である。 本件特許明細書の実施例の記載によれば、凍結乾燥品中にＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートが存在していることが確認されていて、凍結乾燥品がケーキ状になっていることは凍結乾燥品として当然のことであるから、訂正事項５による訂正は、願書に添付した特許請求の範囲又は明細書に記載した事項の範囲内でなされたものであるし、実質上特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。 （６）一群の請求項 訂正事項１～５の訂正は、訂正後の請求項１ないし２０、４４、４６についての訂正であるが、訂正前の請求項２～２０、４４、４６は訂正前の請求項１を直接的に又は間接的に引用していることから、訂正前の請求項１～２０、４４、４６は一群の請求項である。 したがって、訂正事項１～５の訂正は、一群の請求項ごとにされており、特許法第１３４条の２第３項の規定に適合する。 ３　小括 上記訂正事項１ないし５は、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号、第３号又は第４号に掲げる事項を目的とするものであり、同条第３項並びに同条第９項で準用する同法第１２６条第５及び６項の規定に適合するものである。 訂正後の請求項４４に係る訂正事項４及び訂正後の請求項４６に係る訂正事項５は、引用関係の解消を目的とする訂正であって、その訂正は認められるものである。そして、特許権者から、訂正後の請求項４４及び４６について訂正が認められる場合には、請求項４４及び４６は、請求項１～２０とは別の訂正単位として扱われることの求めがあったことから、訂正後の請求項４４及び４６について請求項ごとに訂正することを認める。 したがって、訂正後の請求項［１～２０］、４４、４６について、訂正を認める。 第３　本件発明 上記第２　３で述べたとおり、本件訂正は認められるので、本件特許の請求項１ないし２０、４４、４６に係る発明（以下、順次「本件発明１」のようにもいう。）は、訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲の請求項１ないし２０、４４、４６に記載された事項により特定される以下のとおりのものである。 「【請求項１】　（削除） 【請求項２】　（削除） 【請求項３】　（削除） 【請求項４】　（削除） 【請求項５】　（削除） 【請求項６】　（削除） 【請求項７】　（削除） 【請求項８】　（削除） 【請求項９】　（削除） 【請求項１０】　（削除） 【請求項１１】　（削除） 【請求項１２】　（削除） 【請求項１３】　（削除） 【請求項１４】　（削除） 【請求項１５】　（削除） 【請求項１６】　（削除） 【請求項１７】 凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート。 【請求項１８】　（削除） 【請求項１９】 少なくとも１ヶ月間０℃で安定である、請求項１７に記載の化合物。 【請求項２０】 少なくとも１ヶ月間４０℃で安定である、請求項１７に記載の化合物。 ・・・ 【請求項４４】 （ｉ）Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート、及び（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含む、凍結乾燥粉末の形態の組成物。 ・・・ 【請求項４６】 Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含む、凍結乾燥されたケーキ。 ・・・」 第４　請求人の主張の概要及び証拠方法 １　請求人の主張の概要 請求人は、 ・審判請求書及び手続補正書とともに下記甲第１号証から１８号証を、 ・弁駁書とともに下記甲第１９号証から２７号証を、 ・平成２９年８月１日付け上申書とともに下記甲第２８号証を、 ・平成２９年９月８日付け上申書とともに下記甲第２９号証から３１号証を、 ・口頭審理陳述要領書とともに下記甲第３２号証から３６号証を、 ・平成２９年１１月６日付け上申書とともに下記甲第３７号証を、 ・平成２９年１２月４日付け上申書とともに下記甲第３８号証から４６号証を、 それぞれ証拠方法として提出した。 そして、請求人は、「特許第４１６２４９１号の請求項１～４７に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は被請求人の負担とする。」との審決を求め、その理由として、次の無効理由を主張している（審判請求書、手続補正書、弁駁書、請求人提出の上申書及び口頭審理陳述要領書を参照）。 （１）無効理由１（特許法第２９条第２項違反（その１）） ：審理事項通知書　第１　３－２（１） 本件発明１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６は、本件優先日前に日本国内又は外国において頒布された甲第７号証（主引用例）に記載された発明及び本件優先日当時の周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 したがって、本件発明１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６の特許は、特許法第２９条の規定に違反してなされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 （２）無効理由２（サポート要件（特許法第３６条第６項第１号）違反（その１）） ：審理事項通知書　第１　３－２（２） 本件の特許請求の範囲の記載は、以下の点で、その特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載されたものであるとはいえないから、特許法第３６条第６項第１号に適合するものではなく、本件発明１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６の特許が同法第３６条第６項の規定を満たさない特許出願に対してなされたものであって、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。 本件発明１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６が解決しようとする課題は、「安定性及び再構成性を有するボロン酸化合物の改良された製剤を提供すること」にあるものと認められるところ、発明の詳細な説明には、実施例の特定の凍結乾燥条件において、ボロン酸と糖のエステルが形成されたこと、前記課題が解決されたことが記載されているだけであって、実施例以外の凍結乾燥条件で得られた凍結乾燥製剤が、前記課題を解決できることを推認することはできず、本件特許請求の範囲の請求項１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６に記載された発明の範囲まで拡張ないし一般化できない。 （３）無効理由３（実施可能要件（特許法第３６条第４項第１号）違反） ：審理事項通知書　第１　３－２（３） 本件特許明細書の発明の詳細な説明は、以下の点で、当業者が本件発明１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６を実施できる程度に明確かつ十分に記載されていないから、特許法第３６条第４項第１号に適合するものではなく、本件発明１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６の特許が同法第３６条第４項第１号の規定を満たさない特許出願に対してなされたものであって、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。 発明の詳細な説明には、実施例で開示された特定の凍結乾燥条件以外の条件で製造された形態について、本件発明１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていない。 （４）無効理由４（特許法第２９条第２項違反（その２）） ：審理事項通知書　第１　３－２（４） 本件発明１７、１９、２０、４４、４６は、本件優先日前に日本国内又は外国において頒布された甲第１号証（主引用例）に記載された発明及び本件優先日当時の周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 したがって、本件発明１７、１９、２０、４４、４６の特許は、特許法第２９条の規定に違反してなされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 （５）無効理由５（サポート要件（特許法第３６条第６項第１号）違反（その２）） 本件特許の特許請求の範囲の記載は、凍結乾燥粉末の形態のボルテゾミブのマンニトールエステルの化合物そのものが、本件特許の課題を解決することが示されていない点で、その特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載されたものといえないから、特許法第３６条第６項第１号に適合するものはなく、本件発明１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６の特許が同法第３６条第６項の規定を満たさない特許出願に対してなされたものであって、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。 （６）無効理由６ 本件訂正によって対象となる請求項が存在しないこととなった。（口頭審理調書） （７）無効理由７（明確性要件（特許法第３６条第６項第２号）違反） ：審理事項通知書　第１　３－２（６） 本件特許の特許請求の範囲の記載は、以下の点で、その特許を受けようとする発明が明確であるとはいえないから、特許法第３６条第６項第２号に適合するものではなく、本件発明１７、１９、２０の特許が同法第３６条第６項の規定を満たさない特許出願に対してなされたものであって、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。 本件発明１７は、「凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」であるが、化合物の構造は、凍結乾燥粉末の形態をとっている場合であっても、その他の形態をとっている場合でも通常変わることはないから、当該記載が化合物自体の構造を特定しようとするものなのか、化合物の集合体の構造を特定しようとするものなのか、あるいは化合物と他の成分との複合体の構造を特定しようとするものかが不明である。 仮に、本件発明１７が、「凍結乾燥をすることにより製造されたＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」ないしは、「凍結乾燥をすることにより製造された特定構造を有するＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートの集合体」であるとすると、実質的に、物の発明を製造方法により特定しようとするものであって、本件出願時の技術常識に鑑みれば、その物の構造又は性質によって特定できるものであって、不可能・非実際的事情は存在しなかった。 したがって、本件発明１７及びこれを引用する本件発明１９、２０は明確ではない。 なお、本件訂正が認められた場合に、請求人が主張する無効理由１～７が上記のとおりであることは、口頭審理で確認されている。（第１回口頭審理調書） ２　証拠方法 甲第１号証　特表平１０－５１０２４５号公報 甲第２号証　Ferrier, R.J., "Carbohydrate Boronates", Volume 35, 1978 甲第３号証　Pikal, M., "Freeze Drying", from the Encycropedia of Pharmaceutical Technology, Vol.6, p275-303, 1994 甲第４号証　Pharmazeutische Tecnologie : fur Studium und Beruf, p23-24, 2000 甲第５号証　旧東ドイツ特許１５９２８９号 甲第６号証　マスキュレート静注用の添付文書 甲第７号証　JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 89, NO. 6, p.758-765, JUNE 2000 甲第８号証　国際公開第００／５７８８７号 甲第９号証　S. Shinkai 他, Angew. Chem. Int Ed Engl., 1996, 35, 1911-1922 甲第１０号証　化学大辞典、第６巻　第３３１頁～第３３２頁、昭和３６年７月１５日初版 甲第１０－２号証　化学大辞典、第６巻　第３３１頁～第３３２頁、昭和４７年９月１５日初版第１４刷 甲第１１号証　Stability and Characterization of Protein and Peptide Drugs, pp. 277-286, 1993 甲第１２号証　Journal of Pharmaceutical Sciences, 1998， Vol.87，No.8， pp. 931-935 甲第１３号証　Pharmaceutical Research Vol 11, No. 10, 1994, pp1467-1473 甲第１４号証　The Journal of Biological Chemistry, Vol 259，No.24, pp. 15106-15114, 1984 甲第１５号証　Drug Development and Industrial Pharmacy, 22(6), 475-494 (1996) 甲第１６号証　International Journal of Pharmaceutics, 43, 191-199 (1988) 甲第１７号証　油化学　第４３巻　第１０号　(１９９４)　第８４５頁～第８５６頁 甲第１８号証　東京高裁平成１７年３月２３日判決（平成１６（行ケ）４２７）、東京高等裁判所 甲第１９号証　実験報告書（２０１５年１月２６日、作成者：サンド社、本件特許の欧州における対応特許（ＥＰ１３５５９１０）に対する異議申立ての特許取消審決（Decision of Technical Board of Appeal 3.3.01 of 29 September 2016）において引用された証拠番号(５５)の資料） 甲第２０号証　ANIMAL CELL BIOTECHNOLOGY, 1985, 2, p251-288 甲第２１号証　Journal of pharmaceutical sciences, (1965) Vol. 54, No. 4, pp.617-624 甲第２２号証　医薬品の開発　第１１巻　製剤の単位操作と機械、表紙、第３８３頁、奥付、平成元年１１月１０日初版 甲第２３号証　ＧＭＰテクニカルレポート５　凍結乾燥注射剤の製造に関するバリデーション、表紙、第４～５頁、奥付、平成５年８月３１日発行 甲第２４号証　医療薬学 41(8) 550-555 (2015) 甲第２５号証　ジェムザール注　添付文書（２００１年４月改訂版（第３版）、日本イーライリリー株式会社） 甲第２６号証　塩酸ゲムシタビン及びジェムザール注　医薬品輸入承認申請書添付資料概要、日本イーライリリー株式会社、１９９９年２月 甲第２７号証　Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 104/9, 230-235, 1985 甲第２８号証　無効２０１６－８００１３０事件　平成２９年４月４日付け答弁書 甲第２９号証　広辞苑　第六版、２０１２年３月１１日　第三刷発行、岩波書店、第１５３８頁～第１５３９頁、第１６４６頁～第１６４７頁、表紙、奥付 甲第３０号証　調査結果報告書、高田製薬株式会社、平成２９年９月６日 甲第３１号証　有機合成化学協会誌、第５６巻第１０号、第８３１頁～第８４０頁、１９９８年 甲第３２号証　試験報告書（１）、高田製薬株式会社分析研究部、２０１７年９月２１日 甲第３３号証　試験報告書（２）、高田製薬株式会社分析研究部、２０１７年９月２１日 甲第３４号証　AAPS PharmSciTech, Vol. 12, No. 2, p.461-467, June 2011 甲第３５号証　審議結果報告書、医薬食品局審査管理課、平成１８年８月３１日 甲第３６号証　SCIENTIFIC DISCUSSION, EMEA, 2004 甲第３７号証　試験報告書（３）、高田製薬株式会社分析研究部、２０１７年１１月２日 甲第３８号証　試験報告書（４）、高田製薬株式会社分析研究部、２０１７年１１月３０日 甲第３９号証　J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 5874-5875 甲第４０号証　Journal of Chromatographic Science, Vol.9, January 1971, 18-24 甲第４１号証　J. inorg. nucl. Chem., 1980, Vol.42, 1559-1575 甲第４２号証　J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 9343-9344 甲第４３号証　Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.85, No.3, March 1996, 266-269 甲第４４号証　有機合成化学協会誌　第５７巻第１２号（１９９９年）第１０８４頁～第１０９１頁 甲第４５号証　高分子　４９巻９月号（２０００年）６６８－６７３頁 甲第４６号証　J. Neurochem., Vol.73, No.1, 1999, 195-204 第５　被請求人の主張の概要及び証拠方法 １　被請求人の主張の概要 被請求人は、 ・平成２８年１２月２８日付け審判事件答弁書とともに下記乙第１号証から３号証を、 ・平成２９年６月１３日付け審判事件答弁書とともに下記乙第４号証から５号証を、 ・平成２９年９月８日付け上申書とともに下記乙第６号証から８号証を、 ・口頭審理陳述要領書とともに下記乙第９号証から１１号証を、 ・平成２９年１１月６日付け上申書とともに下記乙第１２号証から２２号証を、 ・平成２９年１２月４日付け上申書とともに下記乙第２３号証から２６号証を、 それぞれ証拠方法として提出した。 そして、被請求人は、「訂正を認める。本件の審判の請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。」との審決を求め、請求人が主張する無効理由のいずれにも理由がない旨の反論をしている（審判事件答弁書、被請求人提出の上申書及び口頭審理陳述要領書を参照）。 ２　証拠方法 乙第１号証　南山堂，医学大辞典　第１７版，第１７０６頁，１９９０年２月１日発行 乙第２号証　S. Shinkai 他, Angew. Chem. Int Ed Engl., 1996, 35, 1911-1922 乙第３号証　国際公開第００／５７８８７号 乙第４号証　J. D. Jonkman-de Vries et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 22(6), 475-494 (1996) 乙第５号証　S. Shinkai 他, Angew. Chem. Int Ed Engl., 1996, 35, 1911-1922 乙第６号証　実験成績証明書 乙第７号証　実験成績証明書 乙第８号証　実験成績証明書 乙第９号証　岩波　理化学大辞典　第５版、１９９８年２月２０日発行、第９５０頁、第１１６４頁、第１３９５頁、第１４８４頁 乙第１０号証　Ferrier, R.J., "Carbohydrate Boronates", Volume 35, 1978 乙第１１号証　医薬品添加物事典、薬事日報社、１９９４年１月１４日発行，１１６頁 乙第１２号証　海洋化学研究、vol.20, No.2, Nov. 2007, p99-103 乙第１３号証　ぶんせき、2004, No.2, p106-110 乙第１４号証　Bunseki Kagaku, vol.59, No.11, p985-1001, 2010 乙第１５号証　Cell, vol.78, 761-771, September 9, 1994 乙第１６号証　THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol.259, No.24, December 25, pp15106-15114, 1984 乙第１７号証　THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol.272, No.42, October 17, pp26103-20109, 1997 乙第１８号証　Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8 (1998), 333-338 乙第１９号証　Clinical Cancer Research, Vol.5, 2638-2645, September 1999 乙第２０号証　THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol.250, No.18, September 25, pp7120-7126, 1975 乙第２１号証　Structure, 14, 451-456, March 2006 乙第２２号証　Blood, 4 JUNE 2009, Volume 113, No.23, 5927-5937 乙第２３号証　Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1967) p833-834 乙第２４号証　Synthesis, 1980, p935-936 乙第２５号証　Synthesis, 1980, p936-937 乙第２６号証　安定性試験ガイドラインについて、平成１１年４月８日　医薬審第６６６号　一部改正 なお、請求人は、乙第６号証～乙第８号証は、当事者である請求人に対して乙第６号証～乙第８号証中の黒塗り部分の開示がなく、証拠の信用性を検証することができないという理由で、その成立を争っている（第１回口頭審理調書）。 第６　本件特許の請求項１～２０、４４、４６に係る発明についての当審の判断 １　甲各号証及び乙各号証の記載 １－１　甲号証の記載 （１）甲第１号証（以下、「甲１」という。また、甲第２号証～甲第４６号証、乙第１号証から乙第２６号証も、同様に、甲２～甲４６、乙１～乙２６という。） 次の記載がある。 ・１．式： （ここで、 Ｐは、Ｒ7－Ｃ(Ｏ)－またはＲ7－ＳＯ2－であり、Ｒ7は、それぞれその環部分が置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、またはＰがＲ7－Ｃ(Ｏ)－である場合、Ｒ7はＮ－モルホリニルでもあり得る； Ｂ1は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨの１つであり； Ｘ1は、それぞれ独立に、－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ(ＯＨ)－ＣＨ２－、－ＣＨ(ＯＨ)－ＣＨ(ＯＨ)－、－ＣＨ(ＯＨ)－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ(Ｏ)－ＣＨ２－、－ＳＯ2－ＮＨ－、－ＳＯ2－ＣＨ２－または－ＣＨ(ＯＨ)－ＣＨ２－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ－の１つであり、ただし、Ｂ1がＮのとき、該Ｂ1に結合したＸ1は－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ－であり； Ｘ2は、－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ－、－ＣＨ(ＯＨ)－ＣＨ２－、－ＣＨ(ＯＨ)－ＣＨ(ＯＨ)－、－Ｃ(Ｏ)－ＣＨ２－、－ＳＯ2－ＮＨ－、－ＳＯ2－ＣＨ２－または－ＣＨ(ＯＨ)－ＣＨ２－Ｃ(Ｏ)－ＮＨ－の１つであり； Ｒは、水素またはアルキルであり、またはＲは、隣接するＲ１とともに、もしくはＡがゼロであるとき隣接するＲ２とともに、ケト、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシまたはアリールオキシの１または２により置換されていてもよい４～１４環員を有する窒素含有モノ、ビもしくはトリ環状飽和もしくは部分飽和の環系を形成し； Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５～１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または－ＣＨ２－Ｒ５の１つあって、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれもの環部分は置換されていてもよいものであり； Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５～１０員の飽和、部分本飽和もしくは芳香族複素環もしくは－ＣＨ２－Ｒ５の１つであって、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれもの環部分は置換されていてもよいものであり； Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５～１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環もしくは－ＣＨ２－Ｒ５の１つであって、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれもの環部分は置換されていてもよいものであり； Ｒ５は、それぞれ、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、５～１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環もしくは－Ｗ－Ｒ６の１つであって、ＷはカルコーゲンおよびＲ６はアルキルであり、該アリール、アラルキル、アルカリールもしくは複素環のいずれもの環部分は置換されていてもよいものであり； Ｚ１およびＺ２は、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはアリールオキシの１つであり、またはＺ１とＺ２とは、炭素および、場合に応じて、Ｎ、ＳまたはＯであり得るヘテロ原子を含有する鎖もしくは環中の少なくとも２つの連結原子により隔てられている少なくとも２つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から誘導された基を形成し；および Ａは、０、１、または２である）を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩。 ・・・ ５７．Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸、・・・または その・・・ボロネートエステルの１つである請求項５１記載の化合物。 ・・・。（特許請求の範囲） ・本発明のボロン酸化合物のボロネートエステルも好ましい。これらのエステルは、ボロン酸の酸基をヒドロキシ化合物と反応することによって得られる。好ましいヒドロキシ化合物は、ジヒドロキシ化合物、特にピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２－シクロヘキサンジオール、１，３－プロパンジオール、２，３－ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミンである。（第５８頁第１４行～第１９行） （２）甲２ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ボロン酸炭水化物（標題） ・２．ボロン酸糖エステル ボロン酸の糖エステルのいくつかの特性に関しては、表IIIを参照。 調製された炭水化物エステルのなかで、ボロン酸糖エステルは、最初のものであったが7、構造的な研究はn.m.r.分光分析法、質量分光測定法が発達するまでなされなかった。（第４３頁第３２行～第３６行） ・全ての他の証拠は、ボロン酸の炭化水素エステルは、有機溶媒中のそれらの溶液への水の添加時に、容易に加水分解されることを示している。したがって、当該化合物の歴史の早期において、 L-アラビノース ビス(フェニルボロネート)7及びD-マンニトール　トリス(フェニルボロネート)9の非常に緩和な加水分解により、各々の出発物質が得られ、それらは互いに容易に分離されることができた。（第５０頁下から第９行～同第４行） （３）甲３ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・凍結乾燥（標題） ・賦形剤の選択 凍結乾燥製品に関しては、製剤と方法が相互に関連している。製剤の性質、特に崩壊温度が凍結乾燥法の設計に大きな影響を持ち、賦形剤の選択は、多くの場合、この方法の経済性を決定する可能性がある。特定の目的のため、活性成分（薬）に加えて他の諸成分を添加することができる。外観を向上させたり、製品の"漏出（blow out）"を阻止したりするため、充填剤（例えばマンニトールまたはグリシン）が添加される。全固形成分が非常に少ない（約1％）製剤だと、水蒸気流がケーキ構造を破壊して乾燥材料の一部または全部を水蒸気流とともに容器の外に運び出し、製品を"漏出"させる可能性がある。 pHを制御するため緩衝液がしばしば添加される。塩（例えばNaCl）を添加して等張溶液を生成させることができる。製剤でNaClを用いると、NaClが結晶化しない場合には系の崩壊温度をより低くすることができ、NaClが結晶化する場合には共融温度を比較的低くすること（-21℃）ができる。これらの問題を回避するには、固形成分の再構成のために用意される希釈液を調製するときに張性を制御するのが最良である。特別な場合において、溶解度及び安定性を増大させるために、賦形剤が使用されてもよい。例えば組織プラスミノーゲンアクチベータは、安定性と両立するpH 範囲（pH 約7.4）で臨床利用するときに十分な溶解度がないが、アルギニンを製剤に組み込むと pH7.4での溶解度が許容可能な値になる。それに加え、溶液の安定性はアルギニンの存在下で増大する[20]。（第２９５頁下から第４行～第２９６頁第１６行） ・崩壊温度を増大させるために、賦形剤がまた、添加されてもよい。通常は、混合物の崩壊温度は個々の成分の崩壊温度の中間だが、候補製剤の崩壊温度は測定されねばならない。（第２９６頁第１７行～第２０行） ・特にタンパク質において、賦形剤（いわゆる「凍結乾燥保護剤」）が、凍結乾燥工程中における安定性を向上させるために、及び、貯蔵中における凍結乾燥された固体の安定性を増大させるために、しばしば添加される。一般に、糖（例えばトレハロース、スクロース）とタンパク質（例えばヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン）が、溶解保護剤として用いられる。残念ながら、凍結乾燥中又は凍結乾燥後にタンパク質を安定化させることが示された多くの物質の中で、ごく少数の物質（マンニトール、グリシン、アルギニン、ラクトース）が、非経口療法のための製品の製剤化における使用において「一般的に許容されてきた」という歴史を有する。（第２９６頁第２６行～第３３行） （４）甲４ 次の記載がある。（原文は独文。訳文で示す。） ・数多くのヒドロキシル基を分子中に有する補助剤(マンニトール、ソルビトール)は水素架橋を形成することができ、これにより凍結乾燥物の溶解を容易にする。さらに、このような糖アルコールによって、すぐに使用可能な溶液の等張化が行われる。（第２４頁右欄下から第６行～最終行） （５）甲５ 次の記載がある。（原文は独文。訳文で示す。） ・凍結乾燥物の極度の吸湿性という欠点は、室温で固体のポリオール、特にマンニトールを添加することによって取り除くことができる。しかしながら、大きい技術的手間の他に、顕著な分解、及び溶解されない微粒子の発生という欠点がさらにもたらされる。（第３頁第２５行～第３０行） （６）甲６ 次の記載がある。 （第１頁左欄、【組成・性状】） （７）甲７ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ペプチドボロン酸誘導体、2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2、の分解経路（標題） ・ペプチドボロン酸誘導体 2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2は、20Sプロテアソームの強力な阻害剤であり、抗がん剤の一つとして提案されている。製剤化研究の際に、この化合物は不規則な安定性を示した。分解生成物を単離して同定しようとしてなされた努力が、可能性のある分解メカニズムの同定の助けとなった。2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2を過酸化水素と反応させると、水性緩衝液中での加水分解で見られる初期分解生成物を単離する便利な方法が得られただけでなく、主要な初期分解経路がおそらく本質的に酸化性であることもわかった。単離した分解生成物は、核磁気共鳴法、質量分析法、旋光分散法によって特徴を明らかにした。ボロン酸基は、過酸化水素の存在下で2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2から開裂し、原初の立体化学を保持しているように見えるアルコールを生成させる。その後、それに続く異性体化とさらなる加水分解が見られた。驚くべきことに、添加したアスコルビン酸塩とEDTAは、分解を抑制するのではなく、加速させた。酸性条件と塩基性条件における2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2の分解は、過酸化水素で処したときと同様の初期酸化性分解経路であると考えられる。（第７５８頁、要約） ・製剤の観点から見たペプチドボロン酸誘導体の化学的安定性は、われわれが知る限り、これまで文献に詳細には報告されていない5。非経口投与のために2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2を製剤化する試みにおいて、当該化合物は不規則な安定性の挙動を示し、そして特定の溶媒に極めて不安定であった。（第７５８頁右欄下から第８行～最終行） ・例えばポリエチレングリコール300 (PEG300) : EtOH :H2O (40 : 10 : 50) 溶媒中での２５℃における２４時間での平衡溶解度を求めたとき、２種類の分解生成物ＡとＢが大量に観察され、Ａが主要な分解生成物であった(図１a)。これら２種類の分解生成物を合わせると、分解の２０％までが説明された。エタノール:生理食塩溶液 (2 : 98 、pH2.8) の中では、2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2 (0.5mg/ml)は２５℃で1ヶ月の間に２０％が分解し、分解生成物ＡおよびＢと、別の２種類の分解生成物ＣおよびＤが、痕跡量観察された(図１b) 。プロピレングリコール:エタノール:水 (50 : 10 : 40) の中では、この化合物の安定性が向上したが、それでも２５℃で保管すると８ヶ月の間に２０％が分解し、分解生成物としてＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄが観察された。水性での酸性pHと塩基性 pHの条件における2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2の安定性も調べた。酸性条件下と塩基性条件下では、Ｄが主要な分解生成物として観察された。したがって、 2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2の分解は極めて複雑であった。（第７５８頁右欄最終行～第７５９頁第左欄第２２行） ・ （第７６１頁、図４） ・Ｄを得るため、2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2を1.0Ｍ　ＨＣｌ(1.5 mg/mL)に溶かし、７０℃で５日間インキュベートした。この反応混合物を３ｍｌのC-18抽出カラムに装填し、Ｄを３５％アセトニトリル:水で溶離させた。分画を回収し、凍結乾燥させ、1H NMRスペクトルと質量スペクトルを得た。1H NMR (400MHz、CDCl3、δ) : 3.22～3.38(dddd,2H)、5.04～5.09(dd,1H)、7.21～7.30(m,5H)、8.19～8.20(d,1H)、8.51(s,1H)、8.4(d,1H)、9.36(s,1H)。MS (FAB+): M-1/e 271。 アルカリ条件下で形成された分解生成物Ｄも単離して特徴を明らかにし、それが酸性条件下で得られたＤと同じであることを確認した。濃ＮａＯＨ溶液を添加することによって2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2水溶液 (0.5 mg/ml) をpH 12に調節した。次にこの溶液を７０℃で４８時間インキュベートし、すべての親化合物を分解させた。（第７６２頁左欄第２７行～第４５行） ・2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2の安定性に対するアスコルビン酸の効果を明らかにするため、この化合物(1.3mM)を、５．７mMのアスコルビン酸ありとなしの２％EtOH+９８％生理食塩水(PH2.8 、塩酸で調節)の混合溶媒に溶かした。これら溶液をアンプルの中に密封し、２５℃でインキュベートした。サンプルをそれぞれ５日後と１４日後に分析した。結果を表１に示す。 2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2の安定性に対するEDTAを明らかにするため、この化合物(1.3 mM)を、2.97mMのEDTAありとなしの２％EtOH及び９８％生理食塩水(pH 6.9)の混合溶媒に溶かした。これら溶液をアンプルの中に密封し、２５℃でインキュベートした。８ヶ月にわたってサンプルを定期的に分析した。結果を図５に示す。（第７６２頁右欄第１７行～第３３行） ・ （第７６３頁、図５） ・(前に議論したように)非経口投与のための薬を調製する初期の試みに見られる2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2の主要な分解経路は、本来的に酸化であるように見えた。この経路は、2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2を過酸化水素で処理すると、 PEG300 : EtOH : H2O (40 : 10 : 50) や他の溶液で見られる主要分解生成物Ａが生成したという事実によって示唆された。（第７６２頁右欄下から第２行～第７６３頁左欄第７行） ・すなわち、添加したEDTAは、2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2の加水分解を加速するように見えた。（第７６４頁右欄下から第２行～第７６５頁左欄第１行） ・まとめると、ペプチドボロン酸誘導体2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2は、多数の実験条件下で酸化による分解を受けやすいように見えた。分解は、過酸化物とおそらくは分子酸素とによって断然加速された。（第７６５頁左欄第６行～第１１行） （８）甲８ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・p-BPAの溶解度を高める方法の１つは、有機錯体を使用することである。 ホウ酸、ホウ素酸塩、および芳香族ボロン酸と種々のポリオールとの錯体の形成がかねてから知られてきた。（第３頁第６行～第８行） ・例えば、研究により、マウス・メラノーマモデルにおいてp-BPA-フルクトース錯体の全身投与が10Bの取り込みを増大させることが示されている(Coderreら、Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys. 30: 643-652 [1994])。（第３頁第２４行～第２６行） ・従って、NaCl塩を含まないp-BPA 錯体を製造する方法を見出すことが望まれる。さらに、p-BPAとフルクトースとの錯体の化学的性質を理解することにより、他の新たな錯体が発見できる可能性もある。また、長期間保存でき、かつ、濃い酸および塩基を取り扱う必要のない新たなp-BPA錯体を見出すことが望まれる。（第４頁第１３行～第１７行） ・本質的に塩を含まない、または塩を含まないp-ボロノフェニルアラニン-ポリオール錯体凍結乾燥物としては、限定されるものではないが、L-p-ボロノフェニルアラニン-D-ソルビトール錯体、L-p-ボロノフェニルアラニン-D-マンニトール錯体、L-p-ボロノフェニルアラニン-ズルシトール錯体、およびL-p-ボロノフェニルアラニン-キシリトール錯体が挙げられる。（第８頁第３行～第７行） ・10BリッチなL-p-ボロノフェニルアラニン-D-マンニトール錯体の製造 10BリッチなL-p-ボロノフェニルアラニン(0.104g)およびマンニトール(0.096g)を蒸留水(1mL)に懸濁し、穏やかに加熱しながら 0.5M NaOH(1mL)を添加することでL-p-ボロノフェニルアラニンを溶かした。激しく撹拌しながら Dowex 50WX4-50 イオン交換(H+)樹脂を加えることで、この溶液のpHを7.3から7.5の間まで低下させた。溶液を樹脂から取り出し、懸濁しているL-p-ボロノフェニルアラニンは溶液を穏やかに温めると再溶解できる。次に室温の溶液を0.2μフィルターで濾過した後に凍結乾燥して、白色固体としてナトリウムL-p-ボロノフェニルアラニン-D-マンニトール錯体(0.186g) を得た。（第２６頁第１７行～第２５行） （９）甲９ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ボロン酸を基にした分子レセプターによる糖類の検出（標題） ・ジボロン酸種である６は、二糖と環状複合体を塩基性水性媒体中で選択的に形成し、それはセンサー分子の蛍光特性を変更する[24]。励起されたスチルベンは、エチレン二重結合の回転の結果としての無放射崩壊によって消光される。この回転の妨害によって、蛍光が増大する。したがって、二糖の結合時における６の硬化は、スチルベンの蛍光を増大させる。特に６は、他の一般的な二糖及びいくつかの三糖よりも、メリビオースとより高い選択性を示す(図 7)。（第１９１９頁左欄第２行～第１１行） ・ 図７．スチルベンボロン酸６の蛍光滴定(1.0x10-5 mol dm-3)、pH 10.6 (0.1 mol dm-3炭酸ナトリウム/重酸水素ナトリウムバッファー)、ｌｇｃ (二糖) (λex = 310 nm λem = 358 nm) の関数として；l=相対的蛍光強度，○ D-(+)-メリビオース，▼イソマルトース，◇ゲンチオビオース，× D-(+)-ラクトース，+D-(+)-マルトース，△D-(+)-サッカロース，●D-(+)-トレハロース，■マルトトリオース，◆ D-(+)-グルコース(破線)；▲D-(+)-マンノース(点線)(第１９１９頁左欄、図７） （１０）甲１０ 「凍結乾燥」の項目に、「・・・固結しやすい試料も溶解性のよい粗粉末として得られるなどの利点がある・・・タンパク質をはじめ生化学的材料に多く用いられ・・・特殊薬品類を，それらの生物活性を損せずに乾燥保存する場合に用いる」の記載がある。（第３３１頁～第３３２頁） （１１）甲１１ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・5. 2. 凍結乾燥 凍結乾燥は、増大した貯蔵寿命を有する高品質の生産物を産生することができる。安定性の問題を有するタンパク質又は小分子薬剤は、凍結乾燥に好適な候補である。凍結乾燥は真空下低温で昇華することによって製剤から水が除去される工程である。低温で乾燥されたタンパク質の生物学的活性は、十分良好に保存され、それらの貯蔵寿命は乾燥状態で延長される。（第２７９頁下から第７行～最終行） ・医薬研究者は、凍結乾燥を確実に成功させるため適切な賦形剤を選択する際に非常に重要な役割を担っている。緩衝液、充填剤、等張性変更剤、酸化防止剤、キレート剤が、凍結乾燥された製品を安定化させるのに使用されている。マンニトール、グリシン、ポピドン、スクロース、ラクトースなどの充填剤が、製品の外観と凍結乾燥させたケーク機械的強度を向上させるのに使用される。（第２８０頁第９行～第１４行） （１２）甲１２ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・凍結乾燥後のマンニトールの物理的状態：マンニトール濃度、凍結速度及び非結晶性溶質の効果（標題） ・マンニトールは、凍結乾燥医薬製剤において最も一般的に使用される賦形剤の1つである。マンニトールが広く使用されている理由の一つは、それが凍結水性溶液から結晶化する傾向があること、そしてマンニトール/氷の共結晶混合物の融解温度(約-1.5℃)が高い傾向にあることがある。この特性は、効率的な凍結乾燥を促進し、物理学的に安定な、医薬として優れた凍結乾燥固体を促進する。（第９３１頁左欄第２８行～第３５行） （１３）甲１３ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・凍結乾燥Methylprednisolone Sodium Succinateの固体状態安定における充填剤の効果（標題） ・マンニトールは通常、製剤を開発する科学者の間で充填剤として第一選択である。なぜならば、それは高価ではなく、無毒性であり、凍結乾燥生産物の所望の特性を完全に維持しながら、比較的高い温度で凍結乾燥することができるからである。（第１４７２頁右欄第１８行～第２２行） （１４）甲１４ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ペプチドボロン酸によるセリンプロテアーゼ白血球エラスターゼ、膵臓エラスターゼ、カセプシンＧ及びキモトリプシンの阻害（標題） ・MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-DL-boro-Val-OH 及びそのピナコールエステルの安定性をかなり広範囲にわたって調べた。ピナコールエステルは、遊離酸と比較して、白血球エラスターゼの初期阻害活性が約１００倍未満である。しかし、０．１０Ｍのリン酸バッファー中ｐＨ７．５で１時間未満インキュベーションした後におけるその阻害活性は、遊離酸と同等である。（第１５１０８頁左欄第５行～第１１行） （１５）甲１５ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・非経口使用のための（研究中の）抗がん剤の製薬学的発展－総説（標題） ・設備に対する初期資本投資額が高いうえに、ランニングコストも高いにもかかわらず、凍結乾燥は希釈液中での有効期間が限られた不安定な医薬品を安定化させるための最も重要な方法となっている(145)。凍結乾燥過程は3段階より成る：凍結、一次乾燥、及び二次乾燥。凍結段階で、完全に凍結するまで溶液を冷却する。この過程により、溶液から水分が分離される。一次乾燥段階は産物からの氷の昇華に関係し－通常凍結乾燥室における減圧と産物への加熱によって達成される。二次乾燥段階中、吸収された水分が産物から除去される(146)。凍結乾燥の重要な長所として：(a)一般に、水分含量が少ないほど、安定性が高くなること；(b)産物が通常蒸気又は不活性ガス中に密閉されるため、酸化変性又は酸化分解が大幅に少ないこと；(c)一般に、凍結乾燥品は無菌の乾燥充填粉末より速やかかつ完全に再構成され、製剤化過程中の膜ろ過の結果として粒子状物質の混入が少ないことがあげられる。（第４８９頁左欄第１８行～第４０行） ・薬剤は液剤を調製するためにある程度水溶性でなければならない。t-ブタノール及びt-ブタノール／水混合液は水溶性が適切でない薬剤の凍結乾燥に対して容認できる溶媒として示唆されている(149)。（第４８９頁右欄第１６行～第２０行） ・安定な凍結乾燥された薬剤の例として次の薬剤があげられる：マイトマイシンC、これはバルキング剤としてマンニトール又は塩化ナトリウムのいずれかを含有する(151)；（第４８９頁右欄第２６行～第２８行） ・AG-331は水溶性であり、最終産物の安定性を増大させるためにマンニトールの存在下で凍結乾燥される(156)。（第４９０頁左欄第１０行～第１２行） ・水に十分解けないため、リゾキシンとマンニトールは40% t-ブタノールに溶解され、その後凍結乾燥された。バイアル中のt-ブタノールの残留量は1%未満であった。（第４９０頁左欄第２９行～第３２行） （１６）甲１６ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・40% t-ブタノール／水溶媒からリゾキシン及びマンニトール（0.5%）を含有する凍結乾燥バイアルを調製することによって、リゾキシンの1 mg/mlの非経口投与製剤を作製することができた。（要約の第６行～第８行） （１７）甲１７ 次の記載がある。 ・ボロン酸を含む「糖質インターフェース」の分子設計（標題） ・1・2　糖質認識部位としてのボロン酸 ホウ酸や,そのヒドロキシル基の1つを炭化水素又はアリール基で置換したボロン酸は,cis-1,2-ジオール構造を有する化合物と下式のように速やかに反応し,環状エステルを生成するという事実は古くから知られている(Fig.-1)22)。 この反応は,水中においても室温で容易かつ速やかに進行する。また,ある種のジオール(例えばピナコール)の場合,反応は非可逆的であり,水中においても加水分解を伴わずエステル化が完全に進行することが知られている。さらに,こうした反応は,糖分子中のcis-1,2-ジオールについても同様に起こることを利用して,糖のヒドロキシル基の保護基として用いられた例も報告されている23),24)。（８４６頁左欄第９行～第２２行） （１８）甲１８ 平成１６年（行ケ）第４２７号審決取消請求事件（「室温硬化性組成物」事件）での判決である。 （１９）甲１９ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・再構成性と加速試験による安定性の研究についての報告（標題） ・１．サンプルの準備 １．１．サンプル０２１Ｐ／Ａ、０２１Ｐ／Ｂ、０２１Ｐ／Ｃ、０２２Ｐ／Ａ、０２２Ｐ／Ｂ、０２３Ｐ／Ａ及び０２３Ｐ／Ｂ 特定の実験室サンプル用溶媒が入っている容器内に、ボルテゾミブ（ボロキシンの形態）を秤量した。サンプル０２１Ｐ／Ａ及び０２１Ｐ／Ｂの場合は、溶媒として注射用水（ＷＦＩ）のみを使用した。０２１Ｐ／Ｃの場合は、４０％ｔｅｒｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）のＷＦＩ溶液を使用した。 サンプル０２２Ｐ／Ａ及び０２２Ｐ／Ｂの場合は、マンニトールの水（ＷＦＩ）溶液にボルテゾミブを秤量した。サンプル０２３Ｐ／Ａ及び０２３Ｐ／Ｂの場合は、４０％ｔｅｒｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）のＷＦＩ溶液にマンニトールを溶解した溶液にボルテゾミブを秤量した。サンプル０２２Ｐ／Ｂ及び０２３Ｐ／Ｂは、化学量論（等モル）量のボルテゾミブ及びマンニトールを含むが、サンプル０２２Ｐ／Ａ及び０２３Ｐ／Ａでは、１０倍過剰な量のマンニトール（異議申立のあった特許ＥＰ１３５５９１０の実施例１で説明されているように）を添加した。 ・・・ 得られた溶液／懸濁液を、１バイアル当たりのボルテゾミブ投与量が表１（項目３）記載となるように、１２ｍＬのバイアルに一定分量で入れた。Ｉｇｌｕｅゴム栓をバイアルに挿入し、そのバイアルを初期棚温度を５℃とした凍結乾燥器に入れた。 ・・・ １．２．サンプル０２４Ｐ／Ａ及び０２４Ｐ／Ｂ サンプル０２４Ｐ／Ａ及び０２４Ｐ／Ｂは、それぞれ、ボルテゾミブとマンニトールとの物理的混合物（０２４Ｐ／Ａ）及びボルテゾミブのみ（０２４Ｐ／Ｂ）を含む乾燥粉末サンプルである。 ・・・ （第１頁～第３頁、１．サンプルの準備） ・２．再構成の研究の結果 ０．９％ｗ／ｖ生理食塩水を用いてバイアルを再構成し、ボルテゾミブ濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。サンプルの再構成（溶解）時間は、表２に示す。 溶解時間は、透明溶液を形成するのに要する時間（バイアルに０．９％ｗ／ｖ生理食塩水を添加した後）として、目視で判断した。３０分後、溶液が透明でなかった場合（手による緩やかな振とうを伴う）、そのサンプルは不溶性とみなした。 ボルテゾミブに対して１０倍過剰量のマンニトールを使用した、２つのサンプル、０２２Ｐ／Ａ及び０２３Ｐ／Ａのみが、迅速な再構成を示した。凍結乾燥溶媒にｔ－ＢｕＯＨを添加すると、ケーキの溶解に有益な効果がある。理論量のマンニトール及びボルテゾミブを使用したサンプル（０２２Ｐ／Ｂ及び０２３Ｐ／Ｂ）の場合、溶解時間がより長かった。サンプル０２２Ｐ／Ｂ（ｔ－ＢｕＯＨを含まない）のケーキは３０分以内で溶解しなかったが、サンプル０２３Ｐ／Ｂ（ｔ－ＢｕＯＨを含む）は、１０倍過剰量のマンニトールを使用したサンプルよりも溶解にかなり長い時間がかかった。したがって、マンニトールは溶解補助賦形剤として機能することが明らかである。 物理的混合物の形態のマンニトールを含む、コントロールサンプル（０２４Ｐ／Ａ）は、溶解しなかった。 （第３頁～第４頁、２．再構成の研究の結果） （２０）甲２０ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・形成及び貯蔵（章の標題） ・9.凍結乾燥 9.1.一般的な検討事項と利点 高い初期設備投資費用と高いランニングコストがかかるにもかかわらず、凍結乾燥は、医薬材料、診断試薬および同様の高価な熱不安定性生物製剤を脱水するための最も重要な方法となっていることは間違いない。この方法は、Flosdorf and Mudd（20）が1935年に商業規模で開発したもので、脱水中に高レベルの無菌性を維持しながらバッチ間の汚染を最小限に抑える条件下で、さまざまな医薬品を乾燥させなければならない場合に特に有用である。 凍結乾燥のより重要な利点のいくつかは次のとおりである。 1.　製品の含水量を非常に低く抑えることができる。一般に、含水率が低いほど、製品の安定性は向上するが、過剰乾燥は製品の安定性を低下させる可能性がある。 2.　製品は通常真空または不活性ガス中で密閉されているため、酸化的変性が大幅に減少する。 3.　水を除くことは製品重量を低下させることに相当し、これは輸送コストが重要な製品にとって重要となる可能性がある。（第２６６頁第２８行～第２６７頁第１４行） （２１）甲２１ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・凍結乾燥の技術は、溶液中での安定性が低い注射可能な医薬品に使用される。この方法は、物質を水に溶解し、細菌フィルターを通過させることによって溶液を滅菌し、個々の容器に充填し、次いで水を凍結状態から蒸気として除去することからなる。このようにして、感熱性であり、水溶液中で急速分解する化合物を安定した注射可能な形態に処方することができる。適切な条件下で、凍結乾燥は、安定で、迅速に溶解し、エレガントな注射可能な調製物を与える。（第６１７頁左欄第８行～第２０行） （２２）甲２２ 次の記載がある。（丸付き数字を＜＞で示す。） ・凍結乾燥・・・は，医薬品食品関係・・・水にかかわるあらゆる分野で利用されており，今後ますます発展応用されていくことが予想できる1,2,3)． 医薬品の製造に凍結乾燥を用いる理由としては，＜１＞薬液を容器へ充填する直前にろ過することで無菌性・無塵性を硬度に確保できる．＜２＞液濃度を調整することで医薬品の微量製剤化が可能となる．・・・などを挙げることができる． 一般に，薬物の結晶もしくは粉末を無菌無塵で得る方法としては，凍結乾燥法のほかにスプレードライ法や閉鎖系での晶析法などがあるが，これらの方法と比較するとき，凍結乾燥法は＜１＞装置が比較的高価であること．＜２＞運転保全費用が高いこと．＜３＞使用できる溶媒に制限があること．＜４＞作業者教育のタスクが大きいこと，などの不利な点があるが，注射剤などの異物夾雑を忌避する製剤の製法としては最も信頼性が高い方法といえる4)． 上記の特徴を持つ凍結乾燥法は大別して，＜１＞液の凍結　＜２＞一次乾燥　＜３＞二次乾燥，の３工程に分けることができる．（第３８３頁第２行～第１７行） （２３）甲２３ 次の記載がある。 ・凍結乾燥注射剤の選択は，上記の品質的な面のほか，製造工程上の種々の面において評価されている。・・・凍結乾燥法は，初期設備費および運転経費にはマイナス面があるが，品質的には高い評価が得られ，総合的には一番良い評価となっている（表２）。・・・このように、凍結乾燥法は品質の高い注射剤を製造するのに非常に有益な方法である。しかし，前述のように熱に不安定で滅菌できない医薬品がその対象となることが多く，凍結乾燥注射剤製造は、無菌操作による製造工程となることから無菌管理が重要な要素となる。（第４頁下から第６行～第５頁最終行。） （２４）甲２４ 次の記載がある。 ・ゲムシタビン塩酸塩は，１９９９年に承認された代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤であり，２０１５年現在，非小細胞肺がん，膵がん，胆道がんなどの治療に用いられている．・・・ 注射用ゲムシタビン塩酸塩製剤の先発医薬品（先発品）については，・・・混在する可能性のある夾雑物として同定されている・・・．これらのうち，β－ウリジンは・・・ゲムシタビンから生成することが報告されている．この分解を防ぐために，注射用ゲムシタビン塩酸塩製剤の先発品は凍結乾燥製剤として供されており，・・・ｐＨ調節剤が添加されている．（第５５０頁左欄第２行～第５５１頁左欄第３行） ・考察 β－ウリジンは，ゲムシタビンの加水分解により生成する．・・・これらの生成を抑制するために，注射用ゲムシタビン塩酸塩製剤は凍結乾燥した状態で供されており，・・・ｐＨ調節剤が添加されている．（第５５４頁左欄第１行～第１２行） （２５）甲２５ 「ジェムザール注」の添付文書（（第３版）（日本イーライリリー株式会社））であって、販売開始が「１９９９年８月」であること、性状が「白色の軽質の塊又は粉末（凍結乾燥製剤）（注射剤）」であることが記載されている。 （２６）甲２６ 次の記載がある。 ・本品は、表ロ－５４に示した塩酸ゲムシタビン及び以下の成分をとり、日局製剤総則注射剤の製法によって製された凍結乾燥製剤である。（第１０９頁第２行～第３行） （２７）甲２７ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ボロン酸エステルの研究ＩＩＩ　水中でのＤ－マンニトール、Ｄ－グルコース、Ｄ－フラクトース及びＤ－グルコースのボロン酸エステル（標題） ・ボレートアニオンとD-マンニトールとの相互作用 異なるD-マンニトール/ホウ酸塩比（図2）でｐＨ６～１２で11B NMR分光法を用いて、D-マンニトールとホウ酸塩との間のエステル形成を研究した。モデルジヒドロキシ化合物を用いて得られた結果によれば、エステル化されたホウ酸塩の量はｐＨの増加に伴って増加する。特に、低いD-マンニトール濃度（L = 0.01M）では、エステル化されたホウ酸塩の量は、添加されたD-マンニトールの量を大幅に上回ることに留意しなければならない。明らかに、B2L2-（および場合によってはB3L3-）型のエステルが形成された。しかしながら、11B NMRは、これらの化合物を区別することができない。このタイプの挙動は他の基質も関連する。 高いD-マンニトール/ホウ酸塩比（図2; L> 0.1M）では、ビス（D-マンニトール）ホウ酸塩（BL2 - ）が主に発生する。 BL2 -には多くの異なる構造的可能性があるが、11B NMRはδ-9.5で主要なシグナルを示す。 D-マンニトールおよび2-（2H）-D-マンニトールの13C NMRスペクトルは、それ自体またはホウ酸塩の存在下で、ホウ酸エステル形成時にC-1 / C-6（δ64）に対する余分なシグナルを示さないが、C- 2 / C-5（δ72）およびC-3 / C-4（δ70）では、それぞれδ74およびδ76にさらなるシグナルが観察される。ホウ酸エステル形成時のC-3 / C-4の大きな低磁場シフトは、ビス（D-マンニトール）3,4：3',4'（図3）につながるD-マンニトールの3-および4- OHとの選択的ホウ酸エステル形成を示す。D-マンニトールのC2対称性のために、このエステルのジアステレオマーは存在せず、11Bおよび13C NMRスペクトルデータの両方の単純さをさらに説明する。ホウ酸塩誘起13Cシフトは、1,2：5,6-ジ-o-イソプロピリデン-o-マンニトールとフェニルボロン酸との間のエステル形成についてGorinによって報告されたものと一致する。選択的な3,4-D-マンニトールホウ酸エステル形成は、水中におけるD-マンニトールの優先的なジグザグ構造から理解することができ、ここで、3-および4- OH基は、エステル形成にとって好ましい位置にある。 図３．　ビス（Ｄ－マンニトール）3,4:3',4'-ボロン酸エステル 1-および2-OHまたは5-および6-OHによるホウ酸エステルの生成は、ヒドロキシメチル基の回転の自由度が大きくなり、エステル化の際にエントロピーが不利に変化するため好ましくない。（第２３１頁右欄下から第１０行～第２３２頁左欄下から第１１行） （２８）甲２８ 無効２０１６－８００１３０号事件での被請求人が平成２９年４月４日付けで提出した答弁書である。 （２９）甲２９ 「製剤」の項目として、「医薬品を治療目的に応じて調合・成型すること。また、その製品。錠剤・カプセル剤・粉末剤などがある。」との記載（第１５３９頁）が、 「組成」の項目として、「複数の要素・成分をくみたてて成ること」との記載（第１６４６頁）がある。 （３０）甲３０ 平成２９年９月６日付けの高田製薬株式会社知的財産室作成の「調査結果報告書」との表題の文書であり、次の記載がある。 ・調査期間：２０１７年７月２５日～２０１７年８月３日 調査担当者：駒田さやか 調査方法 特許第４１６２４９１号の優先日・・・前に発行された保険薬事典平成１２年８月版（じほう）の注射薬の項目から・・・主薬が低分子薬である用時溶解注射剤（先発品）を抽出した。次いで、・・・添付文書情報に基づき・・・１３７製剤（６９成分）を選び出した。これらの各製剤について、使用されている添加物を添付文書で確認し、添加物ごとに，使用されている製剤数を集計した。 ・なお、「賦形剤として使用」の欄において、『医薬品添加物一覧表　昭和６２年９月（昭和６１年調査）』（社団法人東京医薬品工業協会、大阪医薬品協会　発行）で、使用目的として「６１賦形剤」が記載されているものに○をつけた。 また、調査結果の項目で、「添加物」として「マンニトール（D-マンニトール）」のものが、「製剤数」が「３０」であって、「賦形剤として使用」が「○」であることが表から読みとれる。 （３１）甲３１ 次の記載がある。 ・ボロン酸を用いた人工糖質レセプターの設計と機能（標題） ・ボロン酸は，水中でシス－ジオールと平衡下速やかに環状エステルを形成することが知られている（スキーム１）。（第８３２頁左欄第３行～第５行） ・ （第８３２頁左欄、スキーム１） （３２）甲３２ ２０１７年９月２１日付けの「高田製薬株式会社分析研究部」による「試験報告書（１）　「特許第４１６２４９１号の検証」」との標題の文書であり、証拠説明書によれば、請求人が「ボルテゾミブのマンニトールエステルは、被請求人が主張するように凍結乾燥工程、すなわち、「凍結された媒体中」、あるいは「水が完全に凍結し、各反応基質の分子の運動性が制限される低温下」で形成されるのではなく、凍結乾燥よりも前の混合溶液の調製段階で形成されていること。（訂正発明２１、３８～４２の想到容易性）」を立証するために提出したものとされている。 （３３）甲３３ ２０１７年９月２１日付けの「高田製薬株式会社分析研究部」による「試験報告書（２）　「ベルケイド注射用３ｍｇにおけるボルテゾミブのマンニトールエステル体の存在の検証」」との標題の文書であり、証拠説明書によれば、請求人が「本件訂正発明の凍結乾燥製剤を溶解しても、ボルテゾミブのマンニトールエステルの加水分解は進行せず、大部分がエステルの形態のまま水溶液中で維持されること。（訂正発明１７、１９～２１、３８～４２、４４及び４６の想到容易性、並びに、訂正発明１７、１９～２１、３８～４２、４４及び４６の技術的範囲には、本件特許発明の課題を解決できない形態の発明が含まれていこと。）」を立証するために提出したものとされている。 （３４）甲３４ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・市販で利用可能な２つのボルテゾミブ製品の分析：有効成分と不純物プロファイルのアッセイの差（標題） ・ボルテゾミブ（遊離ボロン酸）の化学構造を図1aに示している(2)。薬物製品は、マンニトールボロン酸エステル（図1b）として提供されている。これが生理食塩水に溶解したものは、マンニトールエステルとその加水分解生成物である単量体ボロン酸と平衡状態にある(2)。（第４６１頁右欄第１５行～第２０行） ・結果 ボルテゾミブの特性 Bortenat 2mgおよび3.5mgサンプル、ならびにVELCADE 3.5mg サンプルを1D 1H-NMRスペクトロスコピーで分析した。DMSO-d6に溶かしたBortenat 2mgサンプルのNMRスペクトルが、VELCADE 3.5mgサンプルのものと極めてよく似ており、Bortenat 2mgサンプル中にボルテゾミブが存在していることを示していた。加えて、1H-NMRスペクトルでは、10% D2O/90% H2Oに溶かした0.9% NaCl水溶液中に遊離ボロン酸が存在していることを示していた（図2）。H4プロトン共鳴シグナルを積分して、ボロン酸エステルに対するボロン酸の比がBortenat 2 mgサンプルでは0.27:1、Bortenat 3.5 mgサンプルでは0.13:1であることがわかった。これに対して、VELCADE 3.5mgサンプルでは、ボロン酸エステルに対するボロン酸の比は約0.10:1であった（図2）。（第４６３頁左欄下から第８行～右欄第８行） ・VELCADEならびにBortenatの水溶液中でのNMRスペクトルを0分と180分の時点でも収集した。得られたボロン酸エステルに対するボロン酸の比は、両方の測定時点で同じであった。このことは、VELCADEとBortenatの違いが、平衡状態に達していると思われる時間から長時間経過しても、そのまま持続することを示している。マンニトールに対するボルテゾミブの比も、BortenatのほうがVELCADEより高かった（0.55:1 対 0.33:1）。このことは、ボロン酸エステルに対するボロン酸の比が水溶液で一貫して維持されていることの理由の一つと考えられる。（第４６３頁右欄第２５行～第３３行） ・Bortenat 2mgサンプルについては、直接注入MS法でも分析した。Bortenat 2mgサンプル水溶液のマススペクトルでは、ボロン酸エステル (m/z 529)のピークと遊離ボロン酸 (m/z 383)のピークの存在を明確に示していた（データは示していない）。Bortenat水溶液を、2、5、8、24時間後の時点でもMSでモニターし、遊離酸に対するエステルの相対比は一定であった。（第４６３頁右欄下から第７行～最終行） ・ 図2.　a Bortenat 3.5 mgサンプルとb VELCADE 3.5 mgサンプルの1H-NMRスペクトルの比較。サンプルを10% D2O/90% H2Oに溶かした0.9% NaCl水溶液中に溶解させた。2.35から2.85 ppmの領域が共鳴を示しており、ボロン酸およびボロン酸エステルのH4プロトンを積分した領域であった。H4プロトンは、図1のホウ素原子と同じ炭素に付着しているプロトンである。およそ2.73 ppmにあるピークはボロン酸によるものであり、およそ2.62 ppmにあるピークはボロン酸エステルである。ピークシフトは、“結果”のセクションに記述したように、2つのサンプルでのchemical exchange（化学交換）の違いによるものと考えられる。（第４６４頁、図２） ・ボロン酸エステルに対する遊離ボロン酸の比は、VELCADE 3.5mgバイアル(0.10:1)と比較してBortenatの2mgバイアル(0.27:1)と3.5mgバイアル(0.13:1)で高かった。比に関するデータは、VELCADEの規制当局への申請文書の中に含まれており、ボロン酸エステルに対するボロン酸の比は、イノベータ製剤を特徴づけるのに使われている。これらの比に関するデータも、Bortenatボルテゾミブ製剤が、イノベータ製剤と同等ではないことを示している。（第４６５頁右欄第２９行～第３６行） （３５）甲３５ 販売名　ベルケイド注射用３ｍｇ、一般名　ボルテゾミブの承認申請に係る報告書であり、次の記載がある。 ・なお、３．０ｍｇ製剤については、申請時点で得られている安定性データには限りがあることから、既に海外で市販されている３．５ｍｇ製剤の２４カ月までの安定性データも参考として提出された。申請者は３．０ｍｇ製剤と３．５ｍｇ製剤は、充填量のみが異なる同一処方製剤であり製剤の品質特性に本質的な相違があるとは予想されないため、３．５ｍｇ製剤の安定性試験から３．０ｍｇ製剤の安定性が推定できるものと考察している。（第１０頁第２行～第６行） ・安定性試験（３．０ｍｇ製剤） 長期保存試験では、２５℃／６０％RH保存及び３０℃／６５％RH保存とも１２ヶ月まで、いずれの試験項目においても経時的変化は認められなかった。 加速試験では、６ヶ月までいずれの試験項目においても経時的な変化は認められなかった。（第１０頁、「安定性試験（３．０ｍｇ製剤）」） （３６）甲３６ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・このモジュールは、ベルケイドの承認に対する最初の科学的議論を反映している。この科学的議論は、２００４年５月１日までにアップデートされた。それ以降の変化についての情報は、モジュール８を参照されたい。（第１頁、序文） ・ベルケイドは、充填剤としてのマンニトールとともに3.5mgのボルテゾミブを含む、一回使用の10mlガラスバイアルに窒素雰囲気下でブロモブチル栓で封入された滅菌凍結乾燥製剤である。 注射用0.9％塩化ナトリウム水溶液3.5mlで再構成した場合、1 ml当たり1mgのボルテゾミブおよび10mgのマンニトールを含有する。（第２頁第３５行～第３８行） ・早期臨床研究で使用された液体製剤で直面した安定性の問題を克服し、0.9％生理食塩水中の迅速な再構成を達成するために、凍結乾燥剤形が開発された。マンニトール（1％（w / v））は、その再構成特性およびボルテゾミブと凍結乾燥したときの安定性を促進するために選択された。マンニトールは組成物中で挙げられる唯一の賦形剤である。注射用水と第3級ブチルアルコールは、調合過程で使用される共溶媒であり、凍結乾燥の過程で除去される。ボルテゾミブ製剤の市販製剤には、過剰なものはない（第３頁下から第１０行～同第４行） （３７）甲３７ ２０１７年１１月２日付けの「高田製薬株式会社分析研究部」による「試験報告書（３）　「特許第４１６２４９１号の検証ＩＩ」」との標題の文書であり、証拠説明書によれば、請求人が「ボルテゾミブのマンニトールエステルは、被請求人が主張するように凍結乾燥工程、すなわち、「凍結乾燥された媒体中」、あるいは「水が完全に凍結し、各反応基質の分子の運動性が制限される低温下」で形成されるのではない。凍結乾燥工程前の混合溶液の調製段階で、大部分のボルテゾミブがマンニトールとエステルを形成している（訂正発明１７、１９～２１、３８～４２、４４及び４６の想到容易性）」を立証するために提出したものとされている。 （３８）甲３８ ２０１７年１１月２日付けの「高田製薬株式会社分析研究部」による「試験報告書（４）　「特許第４１６２４９１号の検証ＩＩＩ」」との標題の文書であり、証拠説明書によれば、請求人が「ボルテゾミブのマンニトールエステルは、被請求人が主張するように凍結乾燥工程、すなわち、「凍結乾燥された媒体中」、あるいは「水が完全に凍結し、各反応基質の分子の運動性が制限される低温下」で形成されるのではない。凍結乾燥工程前の混合溶液の調製段階で、大部分のボルテゾミブがマンニトールとエステルを形成している（訂正発明１７、１９～２１、３８～４２、４４及び４６の想到容易性）」を立証するために提出したものとされている。 （３９）甲３９ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・水中のアントリルボロン酸１３は、アントラセン自体によって示されるものと同様の構造の４１６ｎｍを中心とする蛍光発光を示す。塩基の添加により、蛍光は減少する。蛍光は可逆的に変調することができるので、消光は分解ではなく、ホウ酸塩２（図１）に至る過程におけるイオン化によるものである。ホウ酸塩２の蛍光がアントリルボロン酸１の蛍光に比べて消光され得ることにはいくつかの理由があるが、ホウ酸塩の酸化可能性から、電子移動による消光が示唆される。アルキルトリフェニルホウ酸塩からの光誘起電子移動の結果として生じる消光はＳｃｈｕｓｔｅｒによって記述されている。図２に示すバッファーなしで得られたアントリルボロン酸１のｐＨ－蛍光プロファイルから得られるｐＫａは８．８と計算される。これは、公知のフェニルボロン酸ｐＫａ８．８３に匹敵する。 フルクトースを添加すると、見かけのｐＫａ値は減少し、図２に示す残りの４つの曲線につながる。この観察結果の原因は、アントリルボロン酸１のフルクトース錯体がアントリルボロン酸１自体よりも強い酸であるという事実にある。この結果は、１９５９年にフェニルボロン酸のポリオール複合体において同じ傾向を報告したＥｄｗａｒｄｓの研究からも予測される。ほぼ飽和量のフルクトース（１００ｍＭ）の存在下で測定すると、フルクトース－１複合体の見かけのｐＫａは５．９である。したがって、利用可能な最も大きいシグナル範囲は、ｐＫａ（１）およびｐＫａ（１・ｆｒｕｃｔｏｓｅ）または７．３５の平均であるｐＨにある。選択されたポリオールの滴定（ｐＨ７．４で測定）を図３に示す。そのｐＨにおける見かけのフルクトース解離定数は３．７ｍＭである７。本発明者らが観察した安定性の傾向は、フェニルボロン酸を水中で使用する報告された傾向とよく一致している６。錯化促進消光（ＣＨＥＱ）は、本質的に、図１の平衡をアントリルボロン酸１（より高い蛍光）からホウ酸塩４（より低い蛍光）にシフトすることによって、一定のｐＨにおけるボリオール結合において得られる。（第５８７４頁左欄第１３行～第４３行） ・ 図１　一般式で表されたポリオールの存在下におけるアントリルボロン酸１の水溶液に適用できる平衡式。種１及び３は、種２及び４よりも高い蛍光を示す。（第５８７４頁、図１） ・ 図２　フルクトース濃度の関数としてのアントリルボロン酸１（０．７５Ｍ）のｐＨ－蛍光滴定（●，０ｍＭ；△，２ｍＭ，＋，５ｍＭ；○，５０ｍＭ；▲，１００ｍＭ）。すべての溶液は１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを含む。これらの濃度における見かけのｐＫａは，それぞれ８．８，７．８，７．０，６．２および５．９である。（第５８７４頁、図２） （４０）甲４０ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ガスクロマトグラフィー及び質量分析のための極性二官能基性の誘導体としての環状ｎ－ブチルボロネート（標題） ・ｎ－ブチルボロン酸と種々の極性二官能性化合物との反応についての分析研究がなされている。１，２及び１，３ジオール、ａ－及びβ－ヒドロキシ酸、並びに、１，２及び１，３－ヒドロキシアミンは急速に環状ボロン酸誘導体に変換され、これらは十分なガスクロマトグラフィーの挙動を示す。マススペクトルの特徴を報告する。（第１８頁左欄第２行～第８行） ・天然多官能性化合物のための特定の誘導体の範囲を、特にガスクロマトグラフィーに不安定な化合物に適用するための範囲を広げたいという要望は、ボロン酸への関心を高めている。（Ｉ；Ｒ＝アルキルまたはアリール） ＲＢ（ＯＨ）２Ｉ 環状ボロネートエステルは、マンニト―ル、ソルビトール、およびいくつかの単純なシゾイドジオールを水性媒体中で、フェニルボロン酸で処理することにより、Ｋｕｉｖｉｌａら（１１）によって最初に調製された。（第１８頁左欄最終行～右欄第９行） ・ヒドロキシ酸のｎ－ブチルボロネートは、放置すると徐々に分解する白色の結晶性固体である。アセトン溶液中のある種の誘導体は、２～３日でいくらかの変色を示すが、ほとんどが無水のＤＭＦ中に劣化させることなく貯蔵することができる。マンデル酸およびサリチル酸について、それらのｎ－ブチルボロネート誘導体が５０％水性ＤＭＦ中で安定であるだけでなく、収率の低下にもかかわらず水溶液中で調製できることが実証された。（第２０頁右欄第１１行～第１９行） （４１）甲４１ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・化学親和性系　Ｉ　水溶液中のボロン酸－ジオール親和性のｐＨ依存性（標題） ・仮説 数多くの定量的研究の基礎とされている最も広く使用されているモデルは、Ｅｄｗａｒｄｓ［３ａ］およびＡｎｔｉｋａｉｎｅｎ［５］によるものである。ここで与えられる処理は、ジオールまたは他のキレート化種のイオン化を説明するための彼らのモデルの拡張である。Ｈｅｒｍａｎｓ［６］の元の定式化によれば、次の化学種は、モノアルキルホウ酸Ｒ－Ｂ　（ＯＨ）２、および環状キレートを形成することができるジオール‡の水溶液を混合すると、平衡状態で存在すると仮定することができる。 ‡２重にイオン化された化学種 も可能であるが、研究されたケースでは中程度のｐＨ値では濃度が消失する程に低いため無視されている。（第１５５９頁右欄第８行～最終行、同頁注釈） ・結果 表２および３の値は、図４にグラフで示されている。式（５）によって予測される予想されるベル型の挙動は、４，５－ジオールの場合の低ｐＨ領域の逸脱を伴って、両方の場合に観察される。これは、特定の場合には、［Ｈ２ＡＬ］＜＜［ＨＡＬ－］という当初の仮定が、十分に低いｐＨ値では有効でない可能性があるために予期されることである。したがって、平滑化は、複合体のこのタイプの共役酸の平衡における最初の観察を表す。（第１５６２頁左欄下から第５行～右欄第５行） ・４、５－ジオールの場合のＨ２ＡＬの分光光度的観測は、その構造に関して仮の結論を引き出すことを可能にする。表５に見られるように、ｐＨ７（複合体はすべてＨＡＬ－型）からｐＨ１．１１（少なくとも９０％の複合体がＨ２ＡＬ型）を通過すると、高ＨＡ濃度の存在下でＨＬのスペクトルにほとんど変化は生じない。（第１５７２頁右欄第１８行～第２４行） （４２）甲４２ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ボロン酸は、脂質二重層を通してのグルコース輸送を選択的に促進する（標題） ・ （第９３４３頁、図１） ・ （第９３４４頁、第１表） ・液体有機膜を用いたこれまでの研究により、ボロン酸は可逆的に三配位型または四配位型のジオール－ボロナート錯体を形成することによってジオール化合物を輸送できることが示されている４。表１の検査は、流出がボロン酸の親油性（ｐＫで判断される）よりも酸性度（疎水性定数πで判断される）に依存することを示唆している８，１４。（第９３４４頁左欄下から２行～右欄第４行） （４３）甲４３ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ボロン酸は、脂質二重層を通してのリボヌクレアシド輸送を促進する（標題） ・ （第２６６頁右欄最上部） ・ボロン酸添加後の外部溶液のＵＶ吸収の変化からヌクレオシド流出速度を測定した。５つのボロン酸について試験を行った；３，５－ビス－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１）、３，５－ジクロロフェニルボロン酸（２）、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルボロン酸（３）、１－ブチルボロン酸（４）、および４－カルボキシフェニルボロン酸（５）。図２は、ボロン酸の存在下および非存在下におけるウリジン６の典型的な流出プロットを示す。ヌクレオシド６－１０の相対流出増強を表１に記録する。ウリジン誘導体６－１０の流出速度はボロン酸担体の４つにより促進され、担体有効性の順序は１＞３＞２＞＞４であった。極めて親水性のボロン酸５は、測定可能な輸送増強をもたらさなかった。前述のように、ボロン酸輸送能は親油性および酸性度の両方で増加するようである。（第２６７頁右欄第１１行～第２６８頁左欄第３行） ・リボヌクレオシド輸送がリボース環上のポロン酸とシス－２，３－ジオールとの共有結合錯化によって媒介されることは疑いがないので、二重層輸送機構の問題は、輸送された種が式１で表されるイオンペアなのか、それとも表２で表される中性三配位型ポロネートエステルなのかということに集約される。２つの対照実験は後者であることを強く示唆する。（第２６８頁右欄下から６行～第２６９頁左欄第２行） （４４）甲４４ 次の記載がある。 ・フェニルボロン酸をレセプターとする分子集合体の糖質応答性（標題） ・フェニルボロン酸は水中でジオール化合物とジオール－ボロン酸の共有結合によって可逆的に複合体を形成することが知られている8)（図１）。特に糖質の環状構造においてはシス－ジオールといった特定の水酸基配列と選択的に結合する8,9)。（第１０８５頁右欄下から第２行～第１０８６頁第３行） ・ （第１０８６頁、図１） （４５）甲４５ 次の記載がある。 ・分子集合体の糖質応答性（標題） ・ （第６６９頁、図２） ・水中において糖質を認識するためには水素結合以外の相互作用が必要である．近年，ボロン酸誘導体の糖質レセプターとしての有用性が注目されている14～16)．ボロン酸誘導体は水中でcis-ジオール，モノアルコール，アミンと相互作用することが古くから知られている17)．とくにcis-ジオールとボロン酸誘導体は水中でジオール－ボロン酸の共有結合によって可逆的にエステル化合物を形成する18)（図２ａ）．ボロン酸はcis-ジオールと結合した際，sp2からsp3へ変化しアニオン電荷を帯びることで生成物が安定化する．ちなみに，ボロン酸は有機溶媒中でも糖質レセプターとして有効であり，脱水条件下においてもcis-ジオールと非可逆的にエステル結合を形成する19)（図２ｂ）．（第６６９頁右欄第２７行～第３８行） （４６）甲４６ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・アルツハイマー病：培養細胞からのβアミロイドペプチド分泌抑制の、プロテアソームのキモトリプシン様活性阻害との相関（標題） ・Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｎｌｅ－Ｈ（またはＡＬＬＮ）などのプロテアソームのキモトリプシン様活性（ＣＬＩＰ）のペプチドアルデヒド阻害剤は、これまでに細胞からのβ－アミロイドペプチド（Ａβ）の分泌を阻害することが示されている。（第１９５頁左欄第１行～第５行） ・ボロン酸エステル（化合物７）と遊離酸（化合物８）との間には、活性に有意差はなかった。（第１９９頁左欄第１行～第３行） また、表１（第１９８頁）に化合物７及び化合物８の構造が以下のものであると記載されている。 １－２　乙号証の記載 （１）乙１ 「賦形剤」の項目として、「製剤の調製時に，増量，希釈のために用いられる添加剤で，それ自体は薬理作用を示さず，治療効果を妨害しない物質」との記載がある。 （２）乙２ 甲９と同一文書であって、次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ボロン酸類は、非水媒体又は塩基性水性媒体中で、１，２－又は１，３－ジオール類と共有結合を形成し、５員又は６員の環状エステルを生成する（スキーム１）。（第１９１１頁左欄第１８行～第２１行） ・スキーム１．ボロン酸類とのエステル形成．塩基性水性環境中での反応（ａ）；脱水剤存在下での非水環境中での反応（ｂ）（第１９１１頁スキーム１の説明部分） （３）乙３ 甲８と同一文書であって、次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・本発明は、本質的に塩を含まない又は塩を含まない（ｐ－ボロノフェニルアラニン）－炭水化物錯体の製造方法に関し、 ａ） ｉ）ｐ－ボロノフェニルアラニン、 ｉｉ）水、 ｉｉｉ）炭水化物、 ｉｖ）塩基、及び ｖ）イオン交換媒体 を準備する工程、 ｂ）上記ｐ－ボロノフェニルアラニン、水、炭水化物及び塩基を混合して、ｐ－ボロノフェニルアラニンと該炭水化物がそこに溶解している塩基性溶液を作製する工程、 ｃ）ｐ－ボロノフェニルアラニンと炭水化物を含む上記塩基性溶液に上記イオン交換媒体を加え、それにより上記塩基性溶液のｐＨを約７．３から７．５の範囲に調整して、生理学的ｐＨで混合物を作製する工程、並びに ｄ）上記混合物から上記イオン交換媒体を除去して、塩を含まない又は本質的に塩を含まない（ｐ－ボロノフェニルアラニン）－炭水化物錯体を溶液中で作製する工程 を含んでなる、前記方法に関する。 いくつかの態様において、本発明は、さらにｆ）塩を含まない又は本質的に塩を含まない（ｐ－ボロノフェニルアラニン）－炭水化物錯体の溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥された、塩を含まない又は本質的に塩を含まない（ｐ－ボロノフェニルアラニン）－炭水化物錯体を作製する工程を含む。（第５頁第１行～第１４行） ・ｐ－ボロノフェニルアラニン、水、炭水化物若しくはポリオール、及び塩基は、共に混合され、ｐ－ボロノフェニルアラニンと該炭水化物若しくはポリオールが実質的にそこに溶解している塩基性溶液が作製される（例、８と１０の間のｐＨ）。ｐ－ボロノフェニルアラニン、水、塩基、及び炭水化物若しくはポリオールは、特定の順序で混合されることは意図されていない。上記イオン交換媒体はその後に該塩基性溶液に加えられ、それによりそのｐＨを生理学的ｐＨ（７．３から７．５の間のｐＨ）に調整する。該溶液のｐＨを生理学的ｐＨに調製後、上記イオン交換媒体を濾過又はデカントにより除去して、塩を含まない又は本質的に塩を含まない（ｐ－ボロノフェニルアラニン）－炭水化物若しくは（ｐ－ボロノフェニルアラニン）－ポリオール錯体の溶液を作製する。該溶液の凍結乾燥により、本質的に塩を含まない又は塩を含まない（ｐ－ボロノフェニルアラニン）錯体を白色固体として得る。（凍結乾燥方法は、周知である。例えば、Flosdorf, Freeze-drying; drying by sublimation, Reinhold Pub. Corp., 1949; Mellor, Fundamentals of Freeze-drying, Academic Press, New York, 1978; 及びDay et al., Cryopreservation and freeze-drying protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 38, Humana Press, New Jersey, 1995参照）（第１０頁第１行～第１５行） （４）乙４ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・非経口使用のための（研究中の）抗がん剤の製薬学的発展－総説（標題） ・この総説の目的は、１９８６年以降からの抗腫瘍薬の製剤の現状を評価することにある。抗腫瘍薬の医薬開発の諸相の中で論じられているのは、以下のもの、すなわち、製剤開発の過程、可溶化技術、いくつかのコロイド系の適用、プロドラッグの使用、及び凍結乾燥製剤である。製剤の過程、その異なる戦略の利点や欠点、及び毒性の危険性について記載され、文献からの例を以て示されている。（第４７５頁、ABSTRACTの第４行～第１１行） ・抗悪性腫瘍剤の可溶化における界面活性剤の使用は、製剤アプローチにおいて慣用のものである。ミセル状の界面活性剤溶液への薬物の取り込みによりしばしば溶解性及び安定性が増加する。（第４８０頁右欄第１３行～第１７行） ・錯形成は、第一には、薬物の水溶性や安定性を増大させるために、第二には、腫瘍細胞により特異的に細胞毒性化合物を標的化するために、今日より広く用いられている。（第４８１頁右欄第２７行～第３０行） ・リポソーム、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子及び高分子錯体等のコロイド系は、薬物の分子環境の変化により薬物の溶解性や安定性を高める可能性がある(17)。（第４８２頁右欄下から第４行～第４８３頁左欄第１行） ・コンジュゲートドラッグの溶解性や安定性は、親薬物であるＮＳＣと比較してもインビボでの有意な抗腫瘍効果を誘発するのに十分高かった。（第４８９頁左欄第１行～第４行） ・その方法には高い初期設備投資費用及び高い維持費の両方がかかるにも拘わらず、凍結乾燥は、希薄溶液中で限られた貯蔵寿命を有する不安定な医薬製品を安定にするための最も重要な方法になった(145)。（第４８９頁左欄第１８行～第２２行） ・薬だけでは良好な凍結乾燥特性を示さない場合および／またはバイアルごとの薬の総量が非常に少ない場合、ケーキの外観をよくするため賦形剤が使用される(14)。（第４８９頁右欄第６行～第９行）。 （５）乙５ 甲９と同一文書であって、次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ （第１９１２頁左欄、表１） ・ [a] MeOH/H2O (1/2)中で測定．[b] MeOH/H2O (2/1)中で測定． [c] 糖濃度に対する相対的な蛍光強度のプロットは、１：１錯体が形成したと仮定した単純なBenesi-Hildebrand式によっては正確には解析出来なかった． （第１９１７頁右欄、表３） （６）乙６ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・実験成績証明書 日付：２０１７年９月６日 SIMPSON, Tobias Rutger ヨーロッパ特許弁理士 Mathys & Squire LLP を代表して ヨーロッパ特許第１３５５９１０号の異議申立手続におけるヨーロッパ特許庁に対する特許権者の代理人である、我々、Mathys & Squire LLPは、下記第２節に示した実験結果が、この手続において特許権者が提出したものであることを、ここに証明する。 ・・・ ２．実験の内容及び結果 ・・・ （１）強制分解試験 ・・・ この試験の結果を以下の表２に示す。 この試験結果が実証するように、ボルテゾミブ薬物を過剰量のＤ－マンニトールと混合しても、該薬物の安定性を改善しない。 ・・・ （２）再構成試験 ・・・ この試験の結果を以下の表４に示す。 この試験の結果が実証するように、ボルテゾミブ薬物を過剰量のＤ－マンニトールと混合しても、該薬物の再構成特性を改善しない。 ３．実験結果の情報源（部外秘） （合議体注：黒塗りがなされていて、内容は不明。） （７）乙７ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・実験成績証明書 日付：２０１７年９月６日 SIMPSON, Tobias Rutger ヨーロッパ特許弁理士 Mathys & Squire LLP を代表して ヨーロッパ特許第１３５５９１０号の異議申立手続におけるヨーロッパ特許庁に対する特許権者の代理人である、我々、Mathys & Squire LLPは、下記第２節に示した実験結果が、この手続において特許権者が提出したものであることを、ここに証明する。 ・・・ ２．実験の内容及び結果 ・・・ 強制分解試験 この試験においては、ボルテゾミブ薬物及び凍結乾燥されたボルテゾミブのマンニトールエステルを窒素雰囲気下に置き、加速安定性アッセイにおいて高温（８５℃）に暴露した。 この試験の結果を以下の表１に示す。 上述のデータから、凍結乾燥されたボルテゾミブのマンニトールエステルは、ボルテゾミブ薬物よりも、強制分解条件下において、より高い安定性を有することが分かる。 ３．実験結果の情報源（部外秘） （合議体注：黒塗りがなされていて、内容は不明。） （８）乙８ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・実験成績証明書 日付：２０１７年９月６日 SIMPSON, Tobias Rutger ヨーロッパ特許弁理士 Mathys & Squire LLP を代表して ヨーロッパ特許第１３５５９１０号の異議申立手続におけるヨーロッパ特許庁に対する特許権者の代理人である、我々、Mathys & Squire LLPは、下記第２節に示した実験結果が、この手続において特許権者が提出したものであることを、ここに証明する。 ・・・ ２．実験の内容及び結果 ・・・ 異なる賦形剤を用いた再構成試験 第１の試験において、１ｍｇのボルテゾミブ及び１０ｍｇのＤ－マンニトール又はトレハロースを含む凍結乾燥製剤を調製した。次に、該製剤について、水中おける再構成の速度を試験した。・・・この試験結果を以下の表１に示す。再構成時間は、最も近い「分」として示す。 これらのデータから、Ｄ－マンニトールを用いて調製された製剤は、水中で急速な再構成を生じた（１分）のに対して、トレハロース含有製剤は、非常に長い時間を要した（１５分）ことに気付くであろう。・・・ 第２の試験において、３．５ｍｇのボルテゾミブと、３５ｍｇのＤ－マンニトール、グリシン又はデキストランを含有する凍結乾燥製剤を調製した。・・・この試験の結果を以下の表２に示す。再構成時間は、最も近い「分」として示した。 これらのデータが実証するように、マンニトールを用いて調製したボルテゾミブの凍結乾燥製剤は、デキストリン又はグリシンを用いて調製された製剤と比較して優れた再構成性を示す。 ３．実験結果の情報源（部外秘） （合議体注：黒塗りがなされていて、内容は不明。） （９）乙９ 「凍結乾燥」の項目として、「熱に対し不安定で水溶液として放置しておくと変化しやすい物質，または常法では泡立ちなどのために減圧濃縮しにくい物質や動物組織の乾燥に用いられる」との記載（第９５０頁）が、 「不可逆反応」の項目として、「化学反応において正方向の反応速度が逆反応にくらべて著しく大きく，逆反応が無視できる反応をいう」との記載（第１１６４頁）が、 「有機ホウ素化合物」の項目として、「炭素とホウ素の直接結合をもつ化合物の総称」との記載（第１３９５頁）が、 「ル・シャトリエの法則」の項目として、「化学平衡にある系は，平衡を決める因子の１つの変動の結果変化をうけるが，その変化は考えている因子を逆方向に変動させるようにはたらくという法則」との記載（第１４８４頁）がある。 （１０）乙１０ 甲２と同一文書であって、次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・2’, 3’-フェニルボロネート保護基を用いることにより、Yurkevich及び彼の共同研究者は、アデノシン、ウリジン、シチジン、及びグアノシンの5’-ホスフェートを調製した。（第５４頁第１４行～第１６行） ・フェニルボロネート基は、Koenigs-Knorrグリコシル化条件下で安定であることが示されてきた。そして、溶媒としてニトロメタンを使用することにより、ベンジルβ-D-キシロピラノシド　2,4-フェニルボロネートから、3-O-β-D-グルコピラノシル-D-キシロース及び3-O-α-及びβ-D-キシロピラノシル-D-キシロースが合成されてきた。（第５５頁第２４行～第２８行） ・最も直接的には、D-グルコース　1,2: 3,5-ビス（フェニルボロネート）は、ボロモホルム中及び四塩化炭素中で別々にトリフェニルホスフィンにより処理され、そして、初期生成物は、脱ボロネート化され、6-ブロモ－及び6-クロロ-6-デオキシ-D-グルコースをそれぞれ、８１％及び７９％の収率で与えた。（第５６頁第１行～第５行） ・d. 酸化反応.―フェニルボロネート基は、ヒドロキシ基の無水酢酸－ジメチルスルホキシド酸化の過程において、安定であることが分かった。（第５７頁第４行～第６行） （１１）乙１１ ホウ酸は、「参考規格」で「溶状　１．０ｇ，水２５ｍｌ又は熱エタノール１０ｍｌ」であること、その用途は、安定（化）剤、緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、溶解補助剤であることが記載されている。 （１２）乙１２ 次の記載がある。 ・質量分析による溶液内イオン平衡の観測（標題） ・溶液内に存在する複数のイオン間に平衡関係が成り立つ場合，ＥＳＩ－ＭＳによって，それらのイオンの量的関係を求めることができれば，平衡定数もまた，求めることが可能となるはずである．しかしながら，ＥＳＩにおける脱溶媒和過程で，溶液内平衡が変化するため，質量スペクトルを解釈する際には注意する必要がある．・・・試料溶液の噴霧ネブライザーガスの流量やニードル電圧，脱溶媒和過程における温度も影響する．筆者らも，脱溶媒和時の温度上昇に伴ってイオン対生成が増大する点に配慮し，溶液内平衡の定量的観察をする際には，加温せずに測定を試みている．（第１０１頁左欄下から第１１行～右欄第７行） （１３）乙１３ 次の記載がある。 ・コールドスプレー質量分析法の開発（標題） ・コールドスプレー（ＣＳＩ）は基本的には熱，電界を必要とせず，スプレーを冷却し溶媒和を積極的に利用したソフトなイオン化法である。（第１０７頁左欄第１１行～第１３行） ・ＣＳＩによれば不安定な溶液試料の質量分析が可能となり，さらに溶液中の平衡状態や不安定で短寿命の反応中間体を直接検出できる可能性が出てきた。（第１０７頁左欄第１８行～第２０行） ・ＥＳＩでは溶媒との相互作用を熱などを利用して断ち切ることによりシグナルを単純化し，高感度を得ている。（第１０８頁左欄下から第７行～下から第５行） ・コールドスプレーのイオン化機構はＥＳＩに類似する点も多いが，基本的に溶媒を濃縮しないので，クーロン爆発等の過程は経ないと考えている。（第１０８頁右欄第２行～第４行） （１４）乙１４ 次の記載がある。 ・コールドスプレーイオン化質量分析を中心とした連携機器分析によるクラスター構造の解析（標題） ・従来，溶液中での分子及びその集合体の動的挙動を直接観測することは困難とされてきた．近年，質量分析（ＭＳ）のイオン化法としてコールドスプレーイオン化（ｃｏｌｄ－ｓｐｒａｙ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ；ＣＳＩ）が登場し，これらの解析に応用されるようになった．（第９８５頁左欄第２行～第６行） ・溶液構造解析は従来ＮＭＲ解析が主流であり，質量分析は気相におけるイオンの構造解析であると理解されていた．ＣＳＩは低温で溶媒除去を抑制するため，溶液構造が反映されると考えられる．（第９８７頁左欄第４行～第７行） （１５）乙１５ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・ペプチドＡＭＣ基質及びＤＭＳＯ中の阻害剤（１－１０μｌ）を・・・アッセイバッファーに加えた。３７℃（プロテアソーム類及びカテプシンＢ）又は２０℃（カルパイン）で平衡化した後、酵素（１～５μｌ）を加え、反応の進行を、４４０ｎｍにおける蛍光発光（１ｅｘ、３８０ｎｍ）の増加によりモニターした。（第７６９頁左欄第３０～３９行） （１６）乙１６ 甲１４と同一文書であって、次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・白血球プロテアーゼ類、膵臓エラスターゼ、及びキモトリプシンのより選択的で効果的な阻害剤の探索において我々が取ったアプローチはペプチドボロン酸を調製することだった。・・・ペプチドボロン酸の結合の提案されたメカニズムを図１に示す。（第１５１０６頁右欄第５行～第１７行） ・基質加水分解 ボロン酸結合 図１　ペプチドボロン酸についての結合のメカニズムのスキーム（第１５１０６頁、図１） ・ 図２　ペプチドボロン酸とそれに対応するエステルの構造。Ｒ’はＭｅＯ－Ｓｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－であり；Ｒは、ＭｅＯ－Ｓｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－ｂｏｒｏ－Ｐｈｅ－ＯＨに関してはベンジルであり、ＭｅＯ－Ｓｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－ｂｏｒｏ－Ａｌａ－ＯＨに関してはメチルであり、ＭｅＯ－Ｓｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－ｂｏｒｏ－Ｖａｌ－ＯＨに関してはイソプロピルである。（第１５１０７頁、図２） ・ピナンジオールエステルを用いて得られた結果は、このエステルも加水分解されて遊離ボロン酸を生成することを示している。白血球エラスターゼの阻害に関し、リン酸塩緩衝液中でのインキュベーション後のＭｅＯ－Ｓｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌ－ｂｏｒｏ－Ｖａｌ－ピナンジオールの有効性と、ＭｅＯ－Ｓｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－ＤＬ－ｂｏｒｏ－Ｖａｌ－ＯＨの有効性との比較は、エステルの遊離ボロン酸への加水分解と整合していた。我々が研究した他の酵素でも同様の結果が得られたため、ＭｅＯ－Ｓｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－ｂｏｒｏ－Ｖａｌ－ピナンジオールの遊離ボロン酸の特徴づけは実施しなかったが、その後の研究でのアッセイのため、代わりにピナンジオールエステルを０．１０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）の中で１時間あらかじめインキュベートした。他のペプチドボロン酸は、特に断らない限り、遊離ボロン酸として化学的に特徴づけられた。（第１５１０８頁左欄第１７行～第３０行） ・より効果的なプロテアーゼ阻害剤であるペプチドボロン酸がプロテアーゼの活性部位セリンと遷移状態様複合体を形成することについては疑問の余地がほとんどない。・・・活性部位のセリンとボロン酸部位との間の四配位複合体の寄与がなければ、ペプチドボロン酸の高い親和性を説明することは困難である。（第１５１１１頁左欄第２４行～第３７行） （１７）乙１７ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・Rhodococcus ２０Ｓプロテアーゼの活性部位指向の阻害剤（標題） ・β－ラクトンによるプロテアソームの完全な阻害は、ボロン酸由来阻害剤の結合により完全に抑止された。ボロン酸由来阻害剤は、トロンビンの活性部位セリンのＯγ残基と共有結合的に反応して、基質加水分解における四配位中間体を模倣した四配位ホウ素付加物を生じることが示されている（１８）。アナロジーとして、我々は、ボロン酸に基づく阻害剤が、同様の様式で、プロテアソームのβ－サブユニットのＮ末端Ｔｈｒ上のＯγと相互作用することを提唱する。（第２６１０８頁右欄第１７行～第２６行） ・ スキーム１　異なるクラスの阻害剤によるプロテアソーム阻害の提唱メカニズム（第２０１０９頁、スキーム１） （１８）乙１８ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・プロテアソームの強力で選択的な阻害剤：ジペプチドボロン酸（標題） ・セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチジルボロン酸の活性は、十分に裏付けられており、活性部位のセリン残基の酸素のローンペアを受け入れるのに適したホウ素上の空のｐ－軌道の有用性に起因する。類推により、ボロン酸化合物はまた、触媒的に活性なプロテアソームのβ－サブユニットのＮ－末端のスレオニン残基と安定な４配位中間体を形成する。（第３３４頁下から第４行～第３３５頁第１行） ・ 表３　アルデヒド及びボロン酸プロテアソーム阻害剤の比較（第３３６頁、表３） ・ （第３３７頁、スキーム１） （１９）乙１９ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・癌治療におけるプロテアソーム阻害剤ＰＳ－３４１（標題） ・ＰＳ－３４１は、ボロン酸ジペプチド誘導体である（図１）。ボロン酸ペプチド類は、セリンプロテアーゼ（例、トロンビン、エラスターゼ、ジペプチジルプロテアーゼＩＶ）を阻害することが示されている。ジペプチドボロネート誘導体は、おそらく、プロテアーゼの活性部位において形成される、ホウ素－Ｔｈｒ’Ｏｇ供与結合の安定性を通した、強力なプロテアソーム阻害剤である。（第２６３８頁右欄第２８行～第３３行） （２０）乙２０ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・サブチリシン　ＢＰＮ’（Ｎｏｖｏ）とのボロン酸付加物のＸ線結晶学的研究（標題） ・これらの著者らは、多様なボロン酸－酵素複合体の可能性のある構造を提示し、最も確からしいのは、セリン１９５のＯγ又はヒスチジン５７のＮε２の何れか、又は両方に共有結合的に結合した四配位ホウ素を含むものであると提案している。もし、最も確からしい構造である（Ｉ）が正しかったなら、 それは、四配位中間体に近似したアナログを提供し、触媒的セリンのアシル化及び脱アシル化の遷移状態に近い配置を有するであろう。四配位中間体におけるオキシアニオンのボロン酸中の水酸基による置換は、オキシアニオンホール周囲の骨格及び側鎖からの水素結合を受け入れる結合基の能力に深刻な影響を与えないはずである。（第７１２０頁右欄第２６行～第３９行） ・ホウ素原子は、共有結合的に結合した、活性部位Ｓｅｒ－２２１のＯγとの四配位付加物を形成した。ボロン酸の１つの水酸基（表ＩのＯ１’）は、触媒的ヒスチジン側鎖に隣接し、Ｎε２から２．８Ａである。これは、２者の間の水素結合の予想距離であるが、そのような水素結合のいずれの角度が幾分ゆがんでいるかもしれない。・・・第２の阻害剤水酸基（表ＩのＯ２’）は、オキシアニオンホール（３）に位置し、Ａｓｎ－１５５の側鎖アミドとＳｅｒ－２２１の骨格アミド基の両方と、水素結合できる。これらの水素結合の長さは、２．５及び３．０Ａである。（第７１２１頁右欄第３７行～第４７行） （２１）乙２１ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・イースト２０Ｓプロテアソームとの複合体におけるボロン酸ベースのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの結晶構造（標題） ・予想されたように、ホウ素原子は、Ｔｈｒ１Ｏγの求核的酸素孤立電子対と共有結合的に相互作用し（図１Ｂ）、オキシアニオンホールを安定化するＧｌｙ４７Ｎは、酸性ボロネート水酸基の一方と水素架橋される。四配位ボロネート付加物は、Ｎ末端スレオニンアミン原子と水素架橋され、触媒的プロトンアクセプターとして機能する、第２の酸性ボロネート水酸基部分により更に安定化される（図２）。（第４５２頁右欄最終行～第４５３頁左欄第７行） ・ 図２　キモトリプシン及びカスパーゼ様活性に責を負う活性部位残基へのボルテゾミブの重要な相互作用 （Ａ）キモトリプシン様活性部位、及び（Ｂ）カスパーゼ様活性部位へ結合したボルテゾミブの模式的全体像。水素結合を、関連する距離（Å）とともに、茶色点線で示す。特徴的な酸素及び窒素原子は赤色又は青色の大文字で表す。阻害剤のＰ３－ピラジン－２－カルボキシ側鎖への特性及び結合様式に責を負うアミノ酸は、β型サブユニットに隣接して位置し、灰色で示す。タンパク質への強固な水素結合を形成する、明確化した水分子をマゼンタで表し、阻害剤を緑色で示す。（第４５３頁左欄、図２） （２２）乙２２ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・緑茶ポリフェノールは、ボルテゾミブ及び他のボロン酸に基づくプロテアソーム阻害剤の抗癌効果をブロックする（標題） ・予期せぬことに、我々は、様々な緑茶成分、特に、（－）－エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）や１，２－ベンゼンジオール部位を有する他のポリフェノールが、インビトロ及びインビボにおいてＢＺＭにより誘発される腫瘍細胞死を効果的に阻害することを発見した。このＥＧＣＧの明白な拮抗機能は、ボロン酸に基づくプロテアソーム阻害剤（ＢＺＭ，ＭＧ－２６２，ＰＳ－ＩＸ）においてのみ明白であるが、いくつかの非ボロン酸プロテアソーム阻害剤（ＭＧ－１３２，ＰＳ－Ｉ，ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）においては見られない。ＥＧＣＧはＢＺＭと直接反応し、そのプロテアソーム阻害機能を阻害した；その結果、ＢＺＭは、小胞体ストレス又はカスパーゼ７活性化を引き起こすことが出来ず、腫瘍細胞死を誘発しなかった。（第５９２７頁上段左欄最下行～右欄第５行） ・ＥＧＣＧはＢＺＭのボロン酸基との直接反応を経て、ＢＺＭを不活性化する ＥＧＣＧは抗酸化機能を有することが知られているので、我々は、この特徴が観察されたＥＧＣＧとＢＺＭとの間の拮抗に寄与し得るか検討した。・・・結局、これらの結果は、ＥＧＣＧがＢＺＭのボロン酸部位と安定な環状ボロネート付加体を形成し、それによりＢＺＭがプロテアソーム阻害剤として作用するのを阻害していることを立証している。（第５９３３頁右欄第１７行～第５９３４頁左欄第３２行） ・興味深いことに、１，２－ジオ－ル含有化合物でもあるビタミンＣがＢＺＭによる殺細胞を阻害することが以前に報告されている。４３この後者の報告では、ビタミンＣと蛍光モデルボロン酸化合物である５－ＤＭＡＮＢＡとの直接の相互作用を測定すると共に、ビタミンＣのＢＺＭに対する拮抗作用がボロン酸部位との直接結合に基づくものであることを証明している。また、別のごく最近の報告によれば、ケルセチンやミリセチンのような食物フラボノイドがＢＺＭのボロン酸基と化学反応し、それによりＢＺＭの腫瘍細胞においてアポトーシスを引き起こす能力を減弱させることが示された。４４ＥＧＣＧのＢＺＭに対する重大な阻害作用に関する我々の本研究において報告された結果は、同じように２分子間での直接の分子相互作用によるものであり得る。（第５９３５頁左欄第１行～第１４行） （２３）乙２３ 次の記載がある。（原文は英文。訳文で示す。） ・フェニルボロン酸、C6H5B(OH)2、分子量１１９．９４、融点２１５－２１７℃・・・ ジオールの環状エステル　当該試薬は、１，２－、１，３－及び１，４－ジオール類と反応して環状エステル類を生成する。2　１，５－ジオールは、結晶性の生成物を与えない。シス及びトランスのシクロペンタン－１，２－ジオール並びにシス及びトランスのシクロヘキサン－１，２－ジオールは、共にエステルを与えるが、トランス異性体のエステルは、融点がずっと高い。当該試薬（その無水物やトリフェニルボラキソールも同様）は、六炭糖類と反応して結晶性の環状エステルを高収率で与える。メチルα－及びβ－キシロピラノキシド、（１）及び（２）において図示したように、ジアキシャル１，３－ジオール基と優先的に反応する。3　炭水化物は、１，３－プロパンジオールとの反応によりボロン酸エステルから遊離し得る。当該試薬は、二糖類合成における保護基を提供するために用いられてきた。4 （第８３３頁～第８３４頁、「フェニルボロン酸」） （２４）乙２４ 「オルガノボロン－モノサッカライド；IX　保護されたα－Ｄ－マンノフラノシル　ブロマイドの効率的な合成方法」という標題の文書（英文）であって、２，３：５，６－ジ－Ｏ－エチルボランジイル－Ｄ－マンノフラノースを製造した実施例が記載されている。 （２５）乙２５ 「オルガノボロン－モノサッカライド；X　二官能基的に保護されたα－Ｄ－リキソフラノシル　ブロマイドの高収率合成」という標題の文書（英文）であって、１，２：３，５－ジ－Ｏ－エチルボランジイル－β－Ｄ－リキソフラノース及び異性体並びに２，３－Ｏ－エチルボランジイル－α－Ｄ－リキソフラノースを製造した実施例が記載されている。 （２６）乙２６ 次の記載がある。 ・安定性試験ガイドラインについて（標題） ・加速試験は，申請する貯蔵方法で長期間保存した場合の化学的変化を予測すると同時に，流通期間中に起こり得る上記貯蔵方法からの短期的な逸脱の影響を評価するための試験である。 加速試験は，原薬又は製剤の化学的変化又は物理的変化を促進する保存条件を用いて行う。（第２頁第１０行～第１２行） ・製剤の加速試験において，中間的な条件での加速試験を実施するのは例えば，次のような品質の変化があった場合である。 １　試験開始時の定量値（力価）から５％以上減少した場合 ２　特定の分解生成物が規格値を超えた場合 ３　ｐＨが規格値を逸脱した場合 ４　溶出試験で規格を逸脱した場合 ５　色，相分離，再懸濁性，１回当りの噴霧量，ケーキング，硬度等が規格から逸脱した場合（第５頁下から第６行～第６頁第１行） ２　無効理由１（特許法第２９条第２項違反（その１）） （１）甲７発明 甲７には「2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2」の式で示される化合物が記載されているから、甲７には、「ペプチドボロン酸誘導体2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2」の発明（以下、「甲７発明」という。）が記載されていると認める。 （２）本件発明１７について ア　対比 本件発明１７と甲７発明とを対比する。 甲７発明の「2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2」で、2-Pyzは２位で結合したピラジンを、COはカルボニルを、Pheはフェニルアラニンを、Leuはロイシンを、B(OH)2はボロン酸を意味することは明らかであって、「2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2」は「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－フェニルアラニン－ロイシン　ボロン酸」を意味している。なお、フェニルアラニン、ロイシンはいずれも広く知られたアミノ酸化合物であるところ、甲７発明中のこれらのアミノ酸に関し、甲７ではＤ体、Ｌ体の区別はなされていない。しかしながら、甲７発明の化合物は、抗がん剤として使用されることが前提になっているから、これらのアミノ酸はＬ体であるとすべきものである。 本件発明１７と甲７発明とは、 「ペプチドボロン酸誘導体化合物」 である点で一致していて、以下の点で相違するものである。 相違点１ ペプチドボロン酸誘導体化合物が、本件発明１７においては、「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン ボロン酸」のＤ－マンニトールとのエステル体である「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」であるのに対し、 甲７発明では、「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸」である点 相違点２ 本件発明１７においては、化合物が「凍結乾燥粉末の形態」と特定されているのに対し、 甲７発明では、そのような特定がない点 イ　相違点について検討すると、まず相違点１に関し、 甲７は、“Degradation Pathways of a Peptide Boronic Acid Derivative, 2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2”、すなわち「ペプチドボロン酸誘導体、2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2、の分解経路」というタイトルのＮ－（２－ピラジン）カルボニル－フェニルアラニン－ロイシン　ボロン酸の分解経路に関する文献であって、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－フェニルアラニン－ロイシン　ボロン酸を原料として別の化合物を合成して製造することについての記載は一切ない。そうしてみると、甲７発明に接した当業者が、甲７の記載から、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－フェニルアラニン－ロイシン　ボロン酸をＤ－マンニトールと反応させてＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを得ることを想到するものとすることができない。 次に、相違点２に関し、 甲７には、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－フェニルアラニン－ロイシン　ボロン酸を凍結乾燥処理して凍結乾燥粉末として得ることについての具体的な記載はない。 ウ　相違点１及び２に関し、請求人は、 （ア）甲７にはＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸が酸化、加水分解に不安定であることが開示されていて、その製剤化においては当該化合物の安定性を向上させることが公知の課題であったと認識できるところ、本件特許の優先日において、凍結乾燥技術は、特に液中で酸化・加水分解などにより分解を受けやすく不安定な化合物の製剤化において好適な最も重要で信頼性の高い方法であることが製剤分野における技術常識（甲１５、甲２１、甲２４など）であり、その際には、薬剤の再構成性及び安定性を向上させるためにマンニトールを添加剤として用いて凍結乾燥を行うことは周知技術であったから、当業者は、非経口投与のためのＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の製剤化において、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の安定性を向上させるという公知の課題ないし安定性及び再構成性を有するボロン酸化合物の改良された製剤を提供するという本件発明の課題を解決するために、マンニトールを添加剤として用いて凍結乾燥を行うことに当然に動機付けられること； （イ）調製された凍結乾燥製剤中に存在するＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸のマンニトールエステルは、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の凍結乾燥製剤の調製にあたって周知技術を適用したことにより必然的に生ずる化合物又はその集合体に過ぎないし、また、ボロン酸と糖が容易に反応してエステルを生成することは周知（甲８、甲９、甲１７、甲２７、甲３１、甲３９～４６）であったこと、特に、ボロン酸であるL-p-BPAとマンニトールの混合物を凍結乾燥することで錯体（すなわち、ボロン酸の糖エステル）を形成できることが公知であったこと（甲８）に照らせば、ボロン酸であるＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とマンニトールの混合物の凍結乾燥製剤中にマンニトールエステルが生じることは特に予想外とも言えず、当該化合物又は集合体を特定することに何ら困難性もない、 旨を主張する（弁ぱく書第３７頁～第４４頁、平成２９年１２月４日付け上申書第２７頁～第３０頁、等）。 エ　しかしながら、 （ア）凍結乾燥が安定性及び溶解性の点で有利な製剤方法であることは技術常識と認められ、凍結乾燥の際に用いる賦形剤としてマンニトールを選択することも周知技術と認められるものの、被請求人が主張するように、凍結乾燥は化合物の性質を変えないために行われるものであることもまた技術常識であるから、仮に、甲７発明に係る化合物を、マンニトールを賦形剤として凍結乾燥したものが当業者にとって容易に想到されるとしても、その凍結乾燥は、当該化合物の、すなわち、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の凍結乾燥物を得るために行われるものである。したがって、凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを得るためにＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸をマンニトールとともに凍結乾燥することは、当業者にとって容易に想到することであるとすることはできない。 （イ）ａ　また、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸を凍結乾燥することによって、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを必然的に生ずるという技術常識があるものとは認められない。 ｂ　次に、甲８は、“p-BORONOPHENYLALANINE COMPLEXES WITH FRUCTOSE AND RELATED CARBOHYDRATES AND POLYOLS”、すなわち「フルクトースおよび関連する炭水化物ならびにポリオールを有するｐ－ボロノフェニルアラニン錯体」という名称の国際公開公報であって、ｐ－ボロノフェニルアラニンという特定の化合物に関する錯体に係るもの（錯体溶液を凍結乾燥して、錯体凍結乾燥物を得ることも記載されている）である。 甲８で得られたものはすべて「錯体」として記載されている。ここで、乙２や甲３１、甲３９、甲４３～４５によれば、当該技術分野では、ボロン酸の錯体とボロン酸エステルとは異なる化合物として理解されていて、ボロン酸の錯体が得られるのかボロン酸エステルが得られるのかは、溶液のｐＨによるとされている。そうしてみると、ボロン酸エステルの形成にはその液性も大きく影響することが理解できる。 ｃ　また、甲１７には、ボロン酸とcis-1,2-ジオール構造を有する化合物とから環状エステルを生成することが知られているとした記載に続けて、「この反応は,水中においても室温で容易かつ速やかに進行する。また，ある種のジオール(例えばピナコール)の場合,反応は非可逆的であり,水中においても加水分解を伴わずエステル化が完全に進行することが知られている。」の記載がある。斯かる記載によれば、水中において、ボロン酸とジオールとのどのような組み併せでもエステルが形成されるというよりは、特定の組み合わせによってエステルが形成される場合があると解釈することが素直である。 また甲９にも、ボロン酸と各種の糖との複合体の形成に関するものであるが、反応に選択性があることが記載されている。 因みに、請求人も、審判請求書（第５６頁～第５７頁）で、「本件特許明細書の段落００８６の記載と、甲第９号証の記載は、本件特許の請求項１の式（１）で表される化合物のボロン酸部位が,糖の種類によってはエステルを形成しないことを示唆するものである。」、「甲第９号証の記載を反対解釈すると、ボロン酸の糖エステルからボロン酸が遊離する性質は、糖の種類によって顕著に相違することが示唆されているものと認められる。つまり、・・・ボロン酸の糖エステルであっても、糖の種類によっては、水性媒体への溶解でボロン酸化合物を遊離する能力（再構成性）に劣り、前記課題を解決できない化合物が存在するものと推認される。」としているところである。 ｄ　また、ボロン酸の構造によってその反応性も異なるものとなることは明らかであるから、ボロン酸の構造は、ジオール化合物とのエステル形成反応にも影響を及ぼすものとすべきである。 ｅ　そうしてみると、請求人が提出する甲１７、甲２７、甲３１、甲３９～４６を踏まえても、水溶液中にボロン酸と糖とを添加すると、両者が容易に反応してエステルを生成することが周知であるとまですることはできないし、ましてや、当業者が、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とマンニトールとを含む溶液には、両者によってエステルが形成されて、マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートが当然に含まれていると認識すると認めることができない。 オ　さらに請求人は、甲３２、甲３３、甲３７、甲３８として実験報告書を提出して、マンニトールとＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とを含む溶液に実際にエステルが形成されていたことを実験によって確認したと主張する。これに対して被請求人は、乙１２～１４を挙げて、斯かる実験はマンニトールとＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とを含む溶液を正確に反映した結果ではないと反論している。 しかしながら、無効理由１は、「本件発明１７、１９～２１、３８～４２、４４、４６は、本件優先日前に日本国内又は外国において頒布された甲第７号証（主引用例）に記載された発明及び本件優先日当時の周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。」であるから、ここで検討すべきは、上記アの相違点１、２を当業者が周知技術から容易に想到し得るかである。そうしてみると、甲３２、甲３３、甲３７、甲３８とからマンニトールとＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とを含む溶液に実際にエステルが形成されていたことが示されたとしても、上記エ（イ）に記載したように、マンニトールとＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とを含む溶液にエステルが形成されることは周知の事項であると認められない中で、溶液中のエステルの形成を確認したことのみをもって、上記アの相違点１、２を当業者が周知技術から容易に想到し得たことを示したことにならないことは明らかである。 カ　したがって、請求人の上記のウ及びオの主張を踏まえても、甲７発明に触れた当業者が、甲７発明を凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートにすることを容易に想到するものとすることができない。 キ　そうしてみると、相違点１及び相違点２は、いずれも当業者が容易に想到するものとすることができないから、本件発明１７の効果を検討するまでもなく、本件発明１７は、甲７記載の発明及び周知技術に基づき当業者が容易に成し得たものであるとすることができない。 （３）本件発明１９、２０について 請求項１９、２０は、請求項１７を直接又は間接に引用するものである。 上記（２）のとおり、本件発明１７は甲７記載の発明及び周知技術に基いて、当業者が容易に想到し得たものではないから、本件発明１９、２０も同様に、甲７記載の発明及び周知技術に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることができない。 （４）本件発明４４、４６について ア　対比 （ア）本件発明４４ 本件発明４４と甲７発明とを対比する。（甲７発明については、上記（１）参照） 本件発明４４と甲７発明とは、一致点はなく、以下の点で相違する。 相違点１ 化合物が、本件発明４４は、「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」であるのに対し、 甲７発明は、「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸」である点 相違点２ 本件発明４４は、化合物に「医薬的に許容される担体」を含む「凍結乾燥粉末の形態」の「組成物」に係るものであるのに対し、 甲７発明は、形態が特定されていない化合物に係るものである点 （イ）本件発明４６ 本件発明４６と甲７発明とを対比する。（甲７発明については、上記（１）参照） 本件発明４６と甲７発明とは、一致点はなく、以下の点で相違する。 相違点１ 化合物が、本件発明４６は、「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」であるのに対し、 甲７発明は、「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸」である点 相違点２ 本件発明４６は、化合物を含む「凍結乾燥されたケーキ」に係るものであるのに対し、 甲７発明は、形態が特定されていない化合物に係るものである点 イ　判断 （ア）本件発明４４ 凍結乾燥が安定性及び溶解性の点で有利な製剤方法であることは技術常識と認められ、凍結乾燥の際に用いる賦形剤としてマンニトールを選択することも周知技術と認められるものの、上記（２）エ（ア）に記載したとおり、凍結乾燥は化合物の性質を変えないために行われるものであることもまた技術常識であるから、仮に、甲７発明に係る化合物を、マンニトールを賦形剤として、医薬的に許容される担体とともに凍結乾燥したものが当業者にとって容易に想到されるとしても、その凍結乾燥は、当該化合物の、すなわち、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の凍結乾燥物を得るために行われるものである。したがって、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含む凍結乾燥粉末の形態の組成物を得るために、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸をマンニトール及び医薬的に許容される担体とともに凍結乾燥を行うことは、当業者にとって容易に想到することであるとすることはできない。 また、甲７発明とマンニトールとを混ぜて凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥混合物は、周知技術を考慮すれば当然に、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含むものと認められるわけではないことも、上記（２）エ（イ）及びオのとおりである。 （イ）本件発明４６ 凍結乾燥が安定性及び溶解性の点で有利な製剤方法であることは技術常識と認められ、凍結乾燥の際に用いる賦形剤としてマンニトールを選択することも周知技術と認められるものの、上記（２）エ（ア）に記載したとおり、凍結乾燥は化合物の性質を変えないために行われるものであることもまた技術常識であるから、仮に、甲７発明に係る化合物を、マンニトールを賦形剤として凍結乾燥したものが当業者にとって容易に想到されるとしても、その凍結乾燥は、当該化合物の、すなわち、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の凍結乾燥物を得るために行われるものである。したがって、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含む凍結乾燥されたケーキを得るためにＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸をマンニトールとともに凍結乾燥を行うことは、当業者にとって容易に想到することであるとすることはできない。 また、甲７発明とマンニトールとを混ぜて凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥混合物は、周知技術を考慮すれば当然に、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含むものと認められるわけではないことも、上記（２）エ（イ）及びオのとおりである。 ウ　したがって、本件発明４４、４６の効果を検討するまでもなく、本件発明４４、４６は、甲７記載の発明及び周知技術に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることができない。 （５）小括 本件発明１７、１９、２０、４４、４６は、本件優先日前に日本国内又は外国において頒布された甲第７号証（主引用例）に記載された発明及び本件優先日当時の周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものとすることができない。 ３　無効理由２（サポート要件（特許法第３６条第６項第１号）違反（その１））及び 無効理由５（サポート要件（特許法第３６条第６項第１号）違反（その２）） （１）判決の拘束力について 審決を取り消す旨の判決の拘束力は、判決主文が導き出されるのに必要な事実認定及び法律判断にわたる（最三小平成４年４月２８日判決、民集４６巻４号２４５頁）。 したがって、当審の審理は、上記第１　４（２）の判決（平成３０年（行ケ）第１０１５８号及び平成３０年（行ケ）第１０１１３号、令和２年７月２日判決言渡）の主文が導き出されるのに必要な事実認定及び法律判断に拘束されるものである。 そして、上記判決では、 「２　特許請求の範囲の記載 ・・・ (2)　・・・。 訂正後の請求項１７の記載は，次のとおりである（以下「本件化合物発明」という。）。 ・・・ (4)　「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸」を，以下「ボルテゾミブ」又は「Ｂｚ」という。」（判決書第３頁第１３行～第４頁第１５行）として、請求項１７に係る発明を「本件化合物発明」と言い換えた上で、 「第５　裁判所の判断 １　特許権者取消事由について ・・・ (2)　本件化合物発明の課題について 本件明細書の記載によれば，本件化合物発明が解決しようとする課題は，製剤化したときに安定な医薬となり得て，また，水性媒体への溶解でボロン酸化合物を容易に遊離する組成物となり得る本件化合物（凍結乾燥粉末の形態のＢＭＥ）を提供することである。そして，この課題が解決されたといえるためには，凍結乾燥粉末の状態のＢＭＥが相当量生成したこと，並びに当該ＢＭＥが保存安定性，溶解容易性及び加水分解容易性を有することが必要であると解されるから，これらの点が，上記(1)で説示したような意味において本件明細書に記載又は示唆されているといえるかについて検討することとする。なお，ここでいう「相当量」とは，医薬として上記課題の解決手段になり得る程度の量，という意味である。 (3)　凍結乾燥粉末の状態のＢＭＥが相当量生成したことについて ア　・・・，本件明細書には，凍結乾燥粉末の状態のＢＭＥが相当量生成したことが記載されていると認められる。 イ　請求人高田の主張について ・・・，請求人高田の上記主張は，上記アの判断を左右しない。 (4)　保存安定性について ア　・・・，本件明細書には，本件化合物が，ボルテゾミブに比較して優れた保存安定性を有していることを当業者が認識し得る程度に記載されているといえる。 イ　請求人高田の主張について ・・・，請求人高田の上記主張は，上記アの判断を左右しない。 (5)　溶解容易性及び加水分解容易性について ア　・・・本件明細書には，本件化合物がボルテゾミブに比較して優れた溶解容易性を有していることが，当業者が認識し得る程度に記載されているといえる。 ・・・，すなわち本件化合物が加水分解容易性を有することを，当業者は認識し得るといえる。 ・・・。 イ　請求人高田の主張について ・・・，請求人高田の上記主張は，上記アの判断を左右しない。 ウ　請求人高田の予備的主張（上記第４の１(2)イ）について ・・・，請求人高田が主張するような新たなサポート要件違反の問題は生じないといえるので，同主張は採用することができない。 (6)　技術的事項に関する各論的主張について 本件化合物発明のサポート要件充足性に関し，両当事者は別紙のとおり種々の主張をするところ，これらの主張に対する裁判所の検討結果は，別紙の右欄に記載したとおりであり，・・・，請求人高田の主張は，以上の認定を覆すに足りるものではない。」（判決書第１８頁第１９行～第２４頁第１５行）と判示した上で、 「(7)　まとめ 上記(3)～(6)に検討したところによれば，本件化合物発明の特許請求の範囲の記載は，サポート要件を満たすものというべきであり，これを否定した審決の判断は誤りである。」（判決書第２４頁第１６行～第１９行）と判断している。 （２）本件発明１７について 本件発明１７は、上記判決にいう「本件化合物発明」であるので、上記判決の拘束力により、サポート要件を満たすものというべきである。 （３）本件発明１９、２０について 本件発明１９は、本件発明１７に「少なくとも１ヶ月間０℃で安定である」との発明特定事項を加えたものであり、本件発明２０は、本件発明１７に「少なくとも１ヶ月間４０℃で安定である」との発明特定事項を加えたものである。 ここで、本件発明１７が解決しようとする課題は、判決の拘束力により、上記判決の「第５　１(2)本件化合物発明の課題について」において判示されたとおりに認定されるべきであるところ、本件発明１９が解決しようとする課題は、本件発明１７が解決しようとする課題のうち、保存安定性の部分を「少なくとも１ヶ月間０℃で安定である」としたものであり、本件発明２０が解決しようとする課題は、本件発明１７が解決しようとする課題のうち、保存安定性の部分を「少なくとも１ヶ月間４０℃で安定である」としたものであるといえる。 そして、本件特許明細書の【００９４】～【００９６】には、固体や液体のボルテゾミブは、２～８℃の低温で保存しても、３～６ヶ月超、６ヶ月超は安定ではなかったのに対して、実施例１により得られた凍結乾燥製剤（上記判決の第５　１(3)のとおり相当量のＢＭＥを含む。）は、５℃、周辺温度、３７℃、５０℃で、いずれの温度でも、約１８ヶ月間にわたって、薬物の喪失は無く、分解産物も産生しなかったとの試験結果が開示されている。 ５℃、周辺温度、３７℃、５０℃のいずれの温度でも約１８ヶ月間にわたって、薬物の喪失は無く、分解産物も産生しなければ、当業者は、少なくとも１ヶ月間０℃で安定であり、また、少なくとも１ヶ月間４０℃で安定であると認識すると認められるから、本件発明１７に「少なくとも１ヶ月間０℃で安定である」との発明特定事項を加えたものである本件発明１９、本件発明１７に「少なくとも１ヶ月間４０℃で安定である」との発明特定事項を加えたものである本件発明２０のいずれも、発明の詳細な説明の記載により当業者がその発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるといえる。 （４）本件発明４４について 本件発明４４は、上記「第３　本件発明」において示したとおり、「（ｉ）Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート、及び（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含む、凍結乾燥粉末の形態の組成物。」の発明であり、本件発明１７に「医薬的に許容される担体を含む」との発明特定事項を加えた上で凍結乾燥粉末の形態の組成物としたものである。 本件特許明細書の記載によれば、本件発明４４が解決しようとする課題は、製剤化したときに安定な医薬となり得て、また、水性媒体への溶解でボロン酸化合物を容易に遊離し得る凍結乾燥粉末の形態の組成物を提供することである。 そして、本件発明１７が、上記（２）に示したとおり、上記判決の拘束力により、サポート要件を満たすものというべきであるとされる以上、上記判決主文が導き出されるのに必要な事実認定及び法律判断を基礎として、本件発明１７に「医薬的に許容される担体を含む」との発明特定事項を加えた上で凍結乾燥粉末の形態の組成物とした本件発明４４もまた、サポート要件を満たすものというべきである。 （５）本件発明４６について 本件発明４６は、上記「第３　本件発明」において示したとおり、「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含む、凍結乾燥されたケーキ。」の発明であり、本件発明１７を「凍結乾燥されたケーキ」としたものである。 本件特許明細書の記載によれば、本件発明４６が解決しようとする課題は、製剤化したときに安定な医薬となり得て、また、水性媒体への溶解でボロン酸化合物を容易に遊離する組成物となり得る凍結乾燥されたケーキを提供することである。 そして、本件発明１７が、上記（２）に示したとおり、上記判決の拘束力により、サポート要件を満たすものというべきであるとされる以上、上記判決主文が導き出されるのに必要な事実認定及び法律判断を基礎として、本件発明１７に対して「凍結乾燥されたケーキ」とした本件発明４６もまた、サポート要件を満たすものというべきである。 （６）小括 本件特許請求の範囲の請求項１７、２０、４４、４６に記載された発明がサポート要件を満たしていないとすることはできない。 ４　無効理由３（実施可能要件（特許法第３６条第４項第１号）違反） （１）はじめに 実施可能要件の判断にあたっては、以下の観点に立って、検討する。 特許法第３６条第４項は、「前項第三号の発明の詳細な説明の記載は、次の各号に適合するものでなければならない。」と記載され、その第１号において、「経済産業省令で定めるところにより、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易にその実施をすることができる程度に、明確かつ十分に記載しなければならない。」と規定している。同号は、明細書のいわゆる実施可能要件を規定したものであって、物の発明では、その物を製造し、使用するための具体的な記載が発明の詳細な説明にあるか、そのような記載がない場合には、明細書及び図面の記載及び出願時の技術常識に基づき、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その物を製造し、使用することができる程度にその発明が記載されてなければならず、また、物を製造する方法の発明では、その物を製造する方法の具体的な記載が発明の詳細な説明にあるか、そのような記載がない場合には、明細書及び図面の記載及び出願時の技術常識に基づき、当業者が過度の試行錯誤や複雑高度な実験等を行う必要なく、その物を製造することができる程度にその発明が記載されてなければならないと解される。 （２）請求人の主張 上記第４　１（３）に記載したとおりである。 （３）本件特許明細書の記載 本件特許明細書には以下の記載がある。 ア「【００１９】 「安定な製剤」とは、医薬としての利用性を有するのに十分な安定性を有する任意の製剤を意味する。製剤は、合理的な期間、好ましくは、１ヶ月超、より好ましくは３ヶ月超、より一層好ましくは６ヶ月超、最も好ましくは１年超の間、便利な温度、好ましくは０～４０℃での保存を可能とするのに十分な安定性を好ましくは有する。 【００２０】 本明細書で使用するとき、用語「ボロン酸」は、－Ｂ（ＯＨ）部分を含む任意の化学的化合物を指す。Ｓｎｙｄｅｒら， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ３６１１ （１９５８）は、アルキルボロン酸化合物が、ボロン酸部分の脱水によって、オリゴマー無水物を容易に形成することを教示している。従って、違っていることが文脈から明らかでなければ、用語「ボロン酸」は、遊離のボロン酸；ダイマー、トリマー、及びテトラマーを含むが、それらに限定されないオリゴマー無水物；並びにそれらの混合物を包含することが明白に意図される」（【００１９】～【００２０】） イ「【００３５】 本明細書で使用する用語「ウレイド」は、置換された、又は非置換の尿素部分を指す。 【００３６】 第１の局面では、本発明は、式（１）： 【００３７】 【化７】 【００３８】 （式中、 Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり； Ｒは水素又はアルキルであり； Ａは０、１又は２であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は－ＣＨ２－Ｒ５であり； Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は－Ｗ－Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり； ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして Ｚ１とＺ２は一緒に、糖由来の部分を形成し、ここで、各々の場合においてホウ素と結合した原子は、酸素原子である） を有する化合物を提供する。」（【００３５】～【００３８】） ウ「【００６６】 本発明の第１と第２の局面に従う化合物及び組成物は、本明細書記載の方法によって、又は該化合物又は該組成物を製造するのに適した任意の方法によって調製されうる。例えば、式（１）のボロン酸エステルは、本明細書記載のように、マンニトール又はソルビトールの存在下、凍結乾燥によって対応するボロン酸から調製でき、あるいは、エステル転移反応によって別のボロン酸エステルから調製できる。あるいは、式（１）のボロン酸エステルは、合成の初期段階での糖部分の組み込みによって調製できる。」（「【００６６】） エ「【００７９】 第４の局面では、本発明は、本発明の第３の局面の方法に従って調製された組成物を提供する。好適な実施態様の一部では、本発明の方法によるボロン酸の製剤化により、ボロン酸化合物の化学的誘導体の形成、好ましくはボロン酸エステルの形成が起こる。これらの実施態様では、本発明の方法によるボロン酸化合物の製剤化により、本発明の第２の局面の、ボロン酸エステル化合物を含む組成物が製造される。」（【００７９】） オ「【００８１】 本発明の第２と第４の局面による組成物は、水性溶媒を加えることによって容易に再構成できる。好ましくは、再構成溶媒は、医薬投与に適している。適切な再構成溶媒の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられるが、限定されない。臨床用途のために、本発明の第２局面による組成物は好ましくは、滅菌生理食塩水（０．９％ｗ／ｖ）で再構成される。 【００８２】 水性媒体で再構成するとき、組成物中に存在する任意のボロン酸エステルと、対応するボロン酸との間に平衡が確立される。典型的には、水の添加後素早く、例えば、１０－１５分以内に平衡に達する。平衡で存在するボロン酸エステルとボロン酸の相対濃度は、溶液のｐＨ、温度、ジヒドロキシ化合物とボロン酸化合物との割合に依存する。」（【００８１】～【００８２】） カ「【００８４】 （実施例） 『実施例１：Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とＤ－マンニトールとの凍結乾燥製剤の調製』 容器に、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸 約４０ｍｇを秤量し、ｔｅｒｔ－ブタノール１６ｍＬを加えた。容器を閉め、化合物が完全に溶解するまで、懸濁液を約４５℃まで５分間加温した。水（２４ｍＬ）を撹拌しながら加え、次いで、添加剤としてマンニトール０．４ｇを加えた（１％ｗ／ｖ）。完全に溶解するまで、混合物を撹拌し、次いで周辺温度まで冷却した。０．４５μｍナイロンメンブレンで溶液を濾過した。１ｍＬアリコートを５ｍＬ血清ボトルに入れた。割れたゴム製のストッパーを部分的にボトルに挿し込み、ボトルを、棚温度－４５℃の凍結乾燥機に入れた。約１時間後、真空にした。棚温度を－３５℃まで徐々に上昇し、氷がサンプルから無くなるまで（約４０時間）－３５℃に維持した。次いで、棚温度コントロールを切り、棚温度を０℃まで徐々に上昇させた。１．５時間に渡って、３区切りの増分で２５℃まで棚温度を上昇させることによって、第２の乾燥サイクルを行なった。棚温度を２５℃に２時間維持した。サンプルを窒素下密封し、凍結乾燥機から取り出した。 【００８５】 ３個の凍結乾燥品を使用して、サンプルの残留含水量をカール・フィシャー分析で決定した。含水量は０．８８重量％であった。 【００８６】 凍結乾燥品の高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析は、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とＤ－マンニトールとの間の共有結合のボロン酸エステル付加物の形成を示すｍ／ｚ＝５３１の強いシグナルを示した。グリセロールをマトリックスとして用い、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とのグリセロール付加物のシグナルは、ｍ／ｚ＝４４１に観察された。しかし、ｍ／ｚ＝４４１のシグナルの強度は、ｍ／ｚ＝５３１のシグナルと比較して非常に小さく、このことは、Ｄ－マンニトール付加物の増大した安定性をおそらく示している。 【００８７】 『実施例２：Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とＤ－マンニトールとの凍結乾燥製剤の生産規模での調製』 きれいな混合容器中で、必要量のｔｅｒｔ－ブタノールを３５℃に加温し、注射用水を加えることによって、９７％ｔｅｒｔ－ブタノール／３％注射用水の溶液を調製した。溶液の約５％を濯ぎに使用するためにとっておいた。溶液を１５－３０℃に冷却し、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸を撹拌しながら加えた。容器をとっておいたｔｅｒｔ－ブタノール／水溶液で濯ぎ、濯ぎ液を主容器に加えた。ボロン酸化合物が完全に溶解するまで、混合物を撹拌した。マンニトールを加え、残ったマンニトールは、新鮮な注射用水で反応容器中に濯ぎ入れた。合計アルコール含量を４０％ｖ／ｖまで減少させるために、十分な注射用水を加えた。マンニトールが完全に溶解するまで、混合物を撹拌した。０．２２ミクロンフィルターで混合物を濾過した。濾過溶液のアリコートを、前もって滅菌しておいたバイアルに入れた。バイアルを凍結乾燥ストッパーで密封し、－４５℃に維持した凍結乾燥機チャンバー棚に置いた。２時間後、凍結乾燥機チャンバーを脱気し、チャンバー圧力を、滅菌窒素で１００－２００ミクロンに調整した。適当なランプ速度を用い、凍結乾燥機チャンバー棚を－３０℃まで加温し、その温度で１０－１５時間保った。製品熱電対の各々が－３３℃以上を示した後、適当なランプ速度を用い、棚温度を７時間かけて－１５℃まで調整し、その温度で５時間維持した。全ての製品熱電対が棚温度を記録した後、適当なランプ速度を用い、少なくとも７時間かけて、棚を０℃まで加温した。全ての熱電対が０℃を記録したとき、棚を２７℃まで加温し、４時間その温度を保った。最後の乾燥フェーズの終わりに、滅菌窒素を用いてチャンバー圧力を戻し、バイアルを密封し、取り出した。 【００８８】 『実施例３：Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の再構成』 Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とＤ－マンニトールとの凍結乾燥製剤を、実施例１に記載のように調製した。１サンプルを２ｍＬの水で再構成した。振盪１－２分以内で、溶解は完全であった。溶液全体を、メスフラスコに移し、希釈し、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の含量に関しＨＰＬＣで分析した。合計薬物含量は１．０９ｍｇであった。第２のサンプルを１ｍＬのプロピレングリコール：ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ，４０：１０：５０で再構成した。振盪１分で、溶解は完全であった。合計薬物含量は１．１１ｍｇであった。 【００８９】 凍結乾燥製剤をまた、０．９％ｗ／ｖ生理食塩水で再構成した。凍結乾燥物質は、濃度６ｍｇ／ｍＬまで容易に溶解した。それとは対照的に、固体のＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸は、濃度１ｍｇ／ｍＬで０．９％ｗ／ｖ生理食塩水に可溶ではなかった。 【００９０】 水性溶液中での凍結乾燥製剤の再構成の際、遊離のＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸が急速に遊離することを確かめるために、凍結乾燥製剤を希釈していないＤＭＳＯに溶解し、米国特許第５，７８０，４５４号に記載のように、２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害に関しアッセイした。アッセイ条件下での加水分解が急速であるならば、プロテアソーム阻害のみ観察できる。観察されたＫi値０．３ｎＭは、遊離のＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸で観察されたものと等しく、これは、アッセイ条件下でのＤ－マンニトール付加物の完全で、急速な加水分解を示している。」（【００８４】～【００９０】） キ「【００９６】 凍結乾燥Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート 実施例１に従って凍結乾燥品を調製し、５℃、周辺温度、３７℃、５０℃で保存した。サンプルを周期的に再構成し、ＨＰＬＣによってボトルの全含有量を分析することによって、安定性を約１８ヶ月間モニターした。この期間にわたって、いずれの温度でも保存された凍結乾燥品中の薬物の喪失は無く、ＨＰＬＣクロマトグラム中に分解産物ピークの証拠は無かった。」（【００９６】） ク「【００９７】 Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の再構成溶液 実施例１に従って凍結乾燥品を調製し、サンプル（２．５ｍｇ／バイアル）を、２．５ｍＬの０．９％ｗ／ｖ滅菌生理食塩水で再構成した。１０秒以内に完全に溶解し、１ｍｇ／ｍＬのＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸含有の無色透明溶液が得られた。周辺温度（２３℃）で４３時間保存したとき、溶液は分解の兆候を示さなかった。溶液を光から保護するのに、特別の注意は払わなかった。」（【００９７】） （４）本件発明１７について 本件特許明細書の発明の詳細な説明において、【００８４】～【００８６】の実施例１で、ｔｅｒｔ-ブタノールに溶解した約４０ｍｇのＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸に水を加えた後、添加剤として０．４ｇのマンニトールを加えた混合物を凍結乾燥した凍結乾燥品には、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートが含まれていたことが記載されている。 そうすると、本件特許明細書には、本件発明１７の凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートについての具体的な記載があるといえる。 したがって、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、当業者が本件発明１７の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであり、実施可能要件を満たしている。 （５）本件発明１９、２０について 本件特許明細書の発明の詳細な説明において、【００９６】で、実施例１に従って得られた凍結乾燥品を約１８ヶ月間、５℃、周辺温度、３７℃、５０℃で保存しても、保存された凍結乾燥品中の薬物の喪失は無く、ＨＰＬＣクロマトグラム中に分解産物ピークの証拠は無かったことが記載されている。斯かる記載によれば、凍結乾燥品中のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートも分解していなかったとすべきである。 請求項１９、２０で規定されている保存の条件は、【００９６】に記載のものよりも穏やかな条件であるから、本件特許明細書には、本件発明１９、２０に係る凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートについての具体的な記載があるといえる。 したがって、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、当業者が本件発明１９、２０の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであり、実施可能要件を満たしている。 （６）本件発明４４について 本件特許明細書の実施例１には、上記（４）に記載のとおり、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含む凍結乾燥粉末の形態の組成物が記載されているといえる。実施例１では、「医薬的に許容される担体」を使用したことについての記載はないが、凍結乾燥の技術分野においては、担体を用いて凍結乾燥することは技術常識ともいえるもの（例えば、審判請求書において「医薬的に許容される担体を含む凍結乾燥製剤を製造すること、及び凍結乾燥製剤をケーキ状とすることは製剤分野における周知技術」の記載がある。）である。 そうすると、上記（４）と同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、当業者が本件発明４４の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであり、実施可能要件を満たしている。 （７）本件発明４６について 本件特許明細書の実施例１には、上記（４）に記載のとおり、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含む凍結乾燥品が記載されているといえる。実施例１では、凍結乾燥品の形態についての記載はないが、凍結乾燥された製品はケーキの形態を有していることは技術常識ともいえるもの（例えば、審判請求書において「医薬的に許容される担体を含む凍結乾燥製剤を製造すること、及び凍結乾燥製剤をケーキ状とすることは製剤分野における周知技術」の記載がある。）であるから、実施例１の凍結乾燥品もケーキの形態を有しているとすべきである。 そうすると、上記（４）と同様に、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、当業者が本件発明４６の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであり、実施可能要件を満たしている。 （８）請求人の主張 ア　請求人は、甲１９を提出して、実施例１の方法に準じた方法で調製された２２Ｐ／Ａ、２２Ｐ／Ｂ及び２３Ｐ／Ｂは、訂正発明１７、１９、２０、４４、４６の技術的範囲に含まれているにも関わらず、本件発明の課題を解決できていない。それがエステル体が生成されていないことによるものならば、本件特許明細書の記載は本件発明を実施しうる程度に記載されていないことを意味する旨主張する（弁ぱく書、平成２９年９月８日付け上申書）ので、以下、検討する。 イ　甲１９に記載されている、２２Ｐ／Ａ、２２Ｐ／Ｂ及び２３Ｐ／Ｂについての凍結乾燥の方法を、（ア）溶媒、（イ）溶質の溶解順序、（ウ）凍結乾燥の条件に着目して整理すると、概略、以下のようである。 （ア）溶媒 サンプル０２２Ｐ／Ａ及び０２２Ｐ／Ｂ　注射用水 サンプル０２３Ｐ／Ｂ　４０％ｔｅｒｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）の注射用水溶液 （イ）溶質の溶解順序 マンニトールの注射用水溶液／４０％ｔｅｒｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）の注射用水溶液を作成した後、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸を溶解。 （ウ）凍結乾燥 サンプルを初期棚温度を５℃とした凍結乾燥器に入れ、温度を－４５℃まで徐々に下げた。約３時間後、真空にした。棚温度を－３５℃まで徐々に上げ、－３５℃を約４０時間保持した。次に、棚温度を０℃まで徐々に上げ、０℃を約３時間保持した。２５℃まで徐々に昇温することにより、２次乾燥サイクルを行い、棚温度を２５℃で約２時間保持した。 ウ　一方、本件特許明細書の実施例１に示されている凍結乾燥の方法を、上記と同様に整理すると、以下のようになる。 （ア）溶媒 ｔｅｒｔ－ブタノール１６ｍＬ及び水２４ｍＬ （イ）溶質の溶解順序 Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸をｔｅｒｔ－ブタノールに溶解し、水を加えた後、マンニトールを溶解。 （ウ）凍結乾燥 サンプルを棚温度－４５℃の凍結乾燥機に入れた。約１時間後、真空にした。棚温度を－３５℃まで徐々に上昇し、約４０時間、－３５℃に維持した。次いで、棚温度を０℃まで徐々に上昇させた。１．５時間に渡って、３区切りの増分で２５℃まで棚温度を上昇させることで、第２の乾燥サイクルを行い、棚温度を２５℃に２時間維持した。 エ　両者の条件を比較すると、（ア）、（イ）、（ウ）はいずれも異なる点があり、甲１９に記載の凍結乾燥品は、本件特許明細書の実施例１と同一の方法で得られたものとすることはできない。 すなわち、 （ア）本件特許明細書の実施例１に示されている凍結乾燥でも最終的には４０％（ｖ／ｖ）のｔｅｒｔ－ブタノール水溶液となっているが、甲１９の０２３Ｐ／Ｂでは当初から４０％ｔｅｒｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）の注射用水溶液を用いているのに対して、本件特許明細書の実施例１では、まずｔｅｒｔ－ブタノールを使用した後に、水を加えている。 （イ）Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とｔｅｒｔ－ブタノールとを溶液に溶解させる順番が異なっている。 （ウ）２次乾燥サイクルの点で異なっている。 そうしてみると、上記の（４）～（７）のように、本件特許明細書の発明の詳細な説明、特に実施例１は、当業者が本件発明１７、１９、２０、４４、４６の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであるから、本件特許明細書の実施例１に記載されているものと異なる方法によって実験が行われている甲１９によって、実施可能要件を満たしていないとすることはできないので、請求人の主張を採用することはできない。 （９）小括 「発明の詳細な説明には、実施例で開示された特定の凍結乾燥条件以外の条件で製造された形態について、本件発明１７、１９、２０、４４、４６を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていない」という理由によって、本件発明１７、１９、２０、４４、４６の特許が同法第３６条第４項第１号の規定を満たさない特許出願に対してなされたものとすることはできない。 ５　無効理由４（特許法第２９条第２項違反（その２）） （１）甲１発明 甲１の特許請求の範囲請求項５７の記載によれば、甲１には、「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸のボロネートエステル」の発明（以下、「甲１発明」という。）が記載されていると認める。 （２）本件発明１７について ア　対比 本件発明１７と甲１発明とは、 「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸のボロネートエステル」である点で一致し、 相違点１ 本件発明１７は、ボロネートエステルが「Ｄ－マンニトール」エステルであるのに対し、 甲１発明は、ボロネートエステルがＤ－マンニトールのエステルに特定されていない点 相違点２ 本件発明１７は、「凍結乾燥粉末の形態」であるのに対し、 甲１発明は、形態が特定されていない点 イ　判断 相違点１に関し、甲１で、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸のエステルとして具体的に開示されているといえるのは、ピナンジオールのエステルのみである。また、他のボロン酸とのエステルについても、具体的に開示されているといえるのは、ピナンジオールのエステル又はジエタノールアミンのエステルのみに過ぎない。さらに、甲１で、ボロン酸とエステルを形成し得るヒドロキシ化合物について具体的な例示があるのは、「ピナコール、パーフルオロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２－シクロヘキサンジオール、１，３－プロパンジオール、２，３－ブタンジオール、グリセロール又はジエタノールアミン」のみであって、Ｄ－マンニトールについては記載も示唆もない。 そして、多数のヒドロキシ化合物が存在している中で、甲１には、その中からＤ－マンニトールを選択する動機付けになる記載はないし、Ｄ－マンニトールを選択するような技術常識があるものとも認めることができないから、甲１発明に接した当業者が、甲１で具体的な記載があるピナンジオールのエステルの記載から、「Ｄ－マンニトール」のエステルを想到するには、格別の創意を要するものと認める。 この点に関し、請求人は、平成２９年９月８日付け上申書で、甲１の特にグリセロールの記載から、「（当業者は、）「還元糖を含むヒドロキシ基を２つ以上有する、炭素数２～１０の化合物であって、ボロン酸とエステルを形成し、かつ、薬学的に許容される化合物」という一定の範囲に属する化合物群を把握する」と主張するが、甲１の記載は以上のとおりであって、斯かる記載から導き出せる範囲を超えているから、斯かる主張を採用することができない。 相違点２に関し、甲１には、薬剤を凍結乾燥することの記載はあるが、甲１に、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とＤ－マンニトールとのエステルについて、何ら記載も示唆もない以上、そのようなエステルを凍結乾燥粉末の形態で得ることを容易に成し得るとすることができない。 また、凍結乾燥が安定性及び溶解性の点で有利な製造方法であることは技術常識と認められ、凍結乾燥の際に用いる充填剤（賦形剤）としてマンニトールを選択することも周知技術と認められるが、被請求人が主張するように、凍結乾燥は化合物の性質を変えないために行われるものであることもまた技術常識であるから、仮に、甲１発明に係る化合物を、マンニトールを賦形剤として凍結乾燥したものが当業者にとって容易に想到されるとしても、その凍結乾燥は、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸の凍結乾燥物を得るために行うものであって、凍結乾燥粉末の状態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを得るためにＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸をマンニトールとともに凍結乾燥することは、当業者にとって容易に想到することであるとすることはできない。 また、甲１発明とマンニトールとを混ぜて凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥混合物は、当然に凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含むものと認められないことも、上記２（２）エ（イ）のとおりである。 そうしてみると、本件発明１７の効果を検討するまでもなく、本件発明１７は、甲１に記載された発明と周知技術とに基づき当業者が容易に成し得たものであるとすることができない。 ウ　この点に関し、請求人は、 （ア）本件発明１７は、甲１発明の選択発明であるが、本件発明１７の効果は不明であって、甲１発明に対して異質な効果または同質だが際立って優れた効果を有するものとできない； （イ）凍結乾燥技術は製剤化技術の分野における周知技術である； から、本件発明１７の進歩性は否定されると主張する（弁ぱく書、平成２９年９月８日付け上申書、口頭審理陳述要領書）。 エ　しかしながら、 （ア）当合議体が認定した甲１発明は、「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸のボロネートエステル」であって、上記の相違点２がある点で、甲１発明の選択発明にはなり得ないものであるから、請求人の主張はその前提から誤っている。 この点は、甲１発明を、審判請求書で請求人が甲１に記載されている発明であるとする、「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸とジヒドロキシ化合物とのエステル」であるとしても、同様である。 （イ）凍結乾燥が安定性及び溶解性の点で有利な製造方法であることは技術常識と認められ、凍結乾燥の際に用いる充填剤（賦形剤）としてマンニトールを選択することも周知技術と認められるが、凍結乾燥は化合物の性質を変えないために行われるものであることもまた技術常識であるから、仮に、甲１発明に係る化合物を、マンニトールを賦形剤として凍結乾燥したものが当業者にとって容易に想到されるとしても、その凍結乾燥は、マンニトールを賦形剤として凍結乾燥したＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸の凍結乾燥物を得るために行うものである。したがって、凍結乾燥粉末の状態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを得るためにＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸をマンニトールとともに凍結乾燥することは、当業者にとって容易に想到することであるとすることはできないことは、上記イに記載したとおりである。 また、甲１発明とマンニトールとを混ぜて凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥混合物は、当然に凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含むものと認められないことも、上記イに記載したとおりである。 オ　したがって、請求人の主張を踏まえても、本件発明１７は、甲１に記載された発明と周知技術とに基づき当業者が容易に成し得たものであるとすることができない。 （３）本件発明１９、２０について 請求項１９、２０は、請求項１７を直接又は間接に引用するものである。 したがって、本件発明１９、２０も本件発明１７と同様に、甲１に記載された発明と周知技術とに基づき当業者が容易に成し得たものであるとすることができない。 （４）本件発明４４について ア　対比 本件発明４４と甲１発明とを対比する。（甲１発明については、上記（１）参照） 本件発明４４と甲１発明とは、一致点はなく、以下の点で相違する。 相違点１ 化合物が、本件発明４４は、「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」であるのに対し、 甲１発明は、「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸のボロネートエステル」であるが、ボロネートエステルがＤ－マンニトールのエステルに特定されていない点 相違点２ 本件発明４４は、化合物に「医薬的に許容される担体」を含む「凍結乾燥粉末の形態」の「組成物」に係るものであるのに対し、 甲１発明は、形態が特定されていない化合物に係るものである点 イ　判断 相違点１に関し、上記（２）イに記載したように、甲１発明の「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸のボロネートエステル」のエステル部分をＤ－マンニトールのエステルにすることを想起するような事項が甲１に記載されているとすることはできない。 相違点２に関し、甲１には、薬剤を凍結乾燥することの記載はあるが、甲１に、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とＤ－マンニトールとのエステルについて、何ら記載も示唆もない以上、そのようなエステルを凍結乾燥粉末の形態で得ることを容易に成し得るとすることができない。 また、凍結乾燥が安定性及び溶解性の点で有利な製剤方法であることは技術常識と認められ、凍結乾燥の際に用いる賦形剤としてマンニトールを選択することも周知技術と認められるものの、上記２（２）エ（ア）に記載したとおり、凍結乾燥は化合物の性質を変えないために行われるものであることもまた技術常識であるから、仮に、甲１発明に係る化合物を、マンニトールを賦形剤として凍結乾燥したものが当業者にとって容易に想到されるとしても、その凍結乾燥は、当該化合物の、すなわち、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸を含む凍結乾燥物を得るために行われるものである。したがって、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含む凍結乾燥粉末の形態の組成物を得るために、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸をマンニトール及び医薬的に許容される担体とともに凍結乾燥を行うことは、当業者にとって容易に想到することであるとすることはできない。 また、甲１発明とマンニトールとを混ぜて凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥混合物は、当然に凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含むものと認められないことも、上記２（２）エ（イ）のとおりである。 そうすると、本件発明４４は、甲１に記載された発明と周知技術とに基づき当業者が容易に成し得たものであるとすることができない。 （５）本件発明４６について ア　対比 本件発明４６と甲１発明とを対比する。（甲１発明については、上記（１）参照） 本件発明４６と甲１発明とは、一致点はなく、以下の点で相違する。 相違点１ 化合物が、本件発明４６は、「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」であるのに対し、 甲１発明は、「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸のボロネートエステル」であるが、ボロネートエステルがＤ－マンニトールのエステルに特定されていない点 相違点２ 本件発明４６は、化合物を含む「凍結乾燥されたケーキ」に係るものであるのに対し、 甲１発明は、形態が特定されていない化合物に係るものである点 イ　判断 相違点１に関し、上記（２）イに記載したように、甲１発明の「Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシンボロン酸のボロネートエステル」のエステル部分をＤ－マンニトールのエステルにすることを想起するような事項が甲１に記載されているとすることはできない。 相違点２に関し、甲１には、薬剤を凍結乾燥することの記載はあるが、甲１に、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸とＤ－マンニトールとのエステルについて、何ら記載も示唆もない以上、そのようなエステルを凍結されたケーキの形態で得ることを容易に成し得るとすることができない。 また、凍結乾燥が安定性及び溶解性の点で有利な製剤方法であることは技術常識と認められ、凍結乾燥の際に用いる賦形剤としてマンニトールを選択することも周知技術と認められるものの、上記２（２）エ（ア）に記載したとおり、凍結乾燥は化合物の性質を変えないために行われるものであることもまた技術常識であるから、仮に、甲１発明に係る化合物を、マンニトールを賦形剤として凍結乾燥したものが当業者にとって容易に想到されるとしても、その凍結乾燥は、当該化合物の、すなわち、Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸の凍結乾燥物を得るために行われるものである。したがって、Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含む凍結乾燥されたケーキを得るためにＮ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロン酸をマンニトールとともに凍結乾燥を行うことは、当業者にとって容易に想到することであるとすることはできない。 また、甲１発明とマンニトールとを混ぜて凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥混合物は、当然に凍結乾燥粉末の形態のＤ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネートを含むものと認められないことも、上記２（２）エ（イ）のとおりである。 そうすると、本件発明４６は、甲１に記載された発明と周知技術とに基づき当業者が容易に成し得たものであるとすることができない。 （６）小括 本件発明１７、１９、２０、４４、４６は、本件優先日前に日本国内又は外国において頒布された甲第１号証（主引用例）に記載された発明及び本件優先日当時の周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものとすることができない。 ６　無効理由７（明確性要件（特許法第３６条第６項第２号）違反） 特許請求の範囲の請求項１７の記載は上記第３に示したとおりであるところ、請求人は、「「凍結乾燥粉末の形態」をとる化合物の分子状態は、一般に「固体」の形態をとるときと変わることはないものと思料します。」とした上で、「「固体」の形態であるという意味を越えて「凍結乾燥粉末」における、ボルテゾミブのマンニトールエステルの分子がとる特定の性状（存在状態）を特定しようとしていると考えるのが通常です。そうすると、「固体」という表現では特定できない「凍結乾燥粉末」中の化合物の分子状態（立体配座や電子状態）を特定していると解すべきであるのか、それとも、「凍結乾燥粉末」という集合体において複数の化合物の分子がとる高次構造（結晶・非晶の別、結晶であればその構造、ポーラス・ノンポーラスの別）を特定していると解すべきであるのか、不明であると言わざるをえません。」と主張するものである（平成２９年９月８日付け上申書第２６頁）。 しかし、同請求項の「凍結乾燥粉末」とは、凍結乾燥という製造方法によって得られた粉末を示していることは明らかであるし、「凍結乾燥粉末の形態」とは、その文言通り、凍結乾燥により得られる粉末の形態であることも明確である。この点で、同請求項の記載はいわゆるＰＢＰクレームの「その物の製造方法が記載されている場合」に該当するが、出願時の技術常識を考慮すれば、「当該製造方法が当該物のどのような構造若しくは特性を表しているのか」明らかであって、「凍結乾燥粉末の形態」の化合物は、単なる「固体」粉末の形態にある化合物と区別できるものであることを当業者は理解することができるものである。 そして、凍結乾燥粉末の形態にあるとされている「Ｄ－マンニトール　Ｎ－（２－ピラジン）カルボニル－Ｌ－フェニルアラニン－Ｌ－ロイシン　ボロネート」も、その名称から、構造が明確なものである。 したがって、特許請求の範囲の記載は明確であって、本件発明１７に係る物を十分に理解できるものであるから、本件発明１７は明確でないとすることはできない。また、請求項１７を引用する請求項１９及び２０に係る本件発明１９及び２０についても同様に、明確でないとすることはできない。 第６　結語 以上のとおり、本件発明１７、１９、２０、４４、４６に関して、いずれの無効理由についても理由がないので、本件発明１７、１９、２０、４４、４６についての特許を無効とすることはできない。 請求項１～１６、１８は訂正により存在しないこととなったので、請求項１～１６、１８に係る発明についての特許に対する無効審判請求は不適法な請求であり、その補正をすることができないものであるから、特許法第１３５条の規定により却下する。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６４条の規定により、請求人の負担とすべきものとする。 よって、結論のとおり審決する。