2015-021966

特願２０１２－５４０４４９「Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの多形相ＩＩＩおよびＩＶ」拒絶査定不服審判事件〔平成２３年　６月　３日国際公開、ＷＯ２０１１／０６４３５５、平成２５年　４月１１日国内公表、特表２０１３－５１２２３０〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯 本願は、２０１０年１１月２９日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００９年１１月３０日　欧州特許庁（ＥＰ））を国際出願日とする出願であって、その後の手続の経緯の概要は次のとおりである。 平成２４年　７月３０日　　　手続補正書の提出 平成２６年１０月２８日付け　拒絶理由通知 平成２７年　３月　４日　　　意見書・手続補正書の提出 同年　８月　５日付け　拒絶査定 同年１２月１１日　　　拒絶査定不服審判の請求・手続補正書の提　　　　　　　　　　　　　　　出 平成２８年　２月　４日　　　審判請求書を補正対象とする手続補正書の　　　　　　　　　　　　　　　提出 同年１２月　５日付け　補正の却下の決定、拒絶理由通知、特許庁　　　　　　　　　　　　　　　長官名による指令書 平成２９年　６月　６日　　　意見書・手続補正書の提出 第２　本願発明 本願の請求項１～６に係る発明は、平成２９年６月６日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１～６に記載された次のとおりのもの（以下「本願発明１～６」という。）である。 「【請求項１】 ５．３、６．９、７．９、１５．９、１８．７、２０．１±０．２°の屈折角２シータで、波長１．５４０６０ÅでのＸ線回折ピークを示す、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩの化合物。 【請求項２】 示差走査熱量計ＤＳＣで測定して、２０６±１０℃の融点Ｔｍを有する、請求項１に記載の化合物。 【請求項３】 ７．９、１０．０、１２．０、１５．８、１７．８±０．２°の屈折角２シータで、波長１．５４０６０ÅでのＸ線回折ピークを示す、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶの化合物。 【請求項４】 示差走査熱量計ＤＳＣで測定して、２１５±１０℃の融点Ｔｍを有する、請求項３に記載の化合物。 【請求項５】 請求項１または２に記載の化合物および／または請求項３または４に記載の化合物、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。 【請求項６】 溶融押出による医薬組成物の調製のための、請求項１または２に記載の化合物および／または請求項３または４に記載の化合物の使用。」 第３　当審において通知した拒絶理由 当審において通知した拒絶理由のうち、理由２は次のとおりである。 「［理由２］この出願は、発明の詳細な説明の記載が下記の点で特許法第３６条第４項第１号に適合しないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。」 具体的には次の事項を指摘している。 「本願発明１～１４について、結晶形ＩＩＩ及びＩＶを製造する際には、原料であるＮ－ベンゾイルスタウロスポリンとテトラヒドロフラン及び二酸化炭素の使用割合、二酸化炭素の圧縮の程度、二酸化炭素の添加速度、二酸化炭素の温度、プロセスの温度、結晶化容器内の圧力等の種々の条件設定が必要とされると認められるところ、これらの点については上述のとおりの一般的な記載があるか、一般的な記載もなされておらず、一般的な記載についても、結晶形ＩＩＩとＩＶとで同様の記載があるだけである。しかし、一般に有機化合物の結晶化においては、溶媒の使用量、攪拌、温度等の条件によって、結晶生成の有無、結晶形の種類が異なることは周知であって、具体的にどのような製造条件であれば、目的とする結晶形ＩＩＩ及ＩＶが得られるか、また、結晶形ＩＩＩとＩＶを作り分けることができるかを示す技術常識も存在しない。 してみると、発明の詳細な説明は、本願発明１～１４を当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものということはできないから、その記載は、特許法第３６条第４項第１号に適合しない。」 第４　当審の判断 １　発明の詳細な説明の記載 本願明細書には、次の記載がある。 「【００４２】 本発明はまた、以下のステップ： （ｉ）結晶化容器にアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの溶液を供給するステップ、 （ｉｉ）結晶化容器中の溶液に圧縮二酸化炭素をプロセス温度Ｔｐで加えるステップ、および （ｉｉｉ）沈殿した結晶Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンを結晶化容器から分離するステップ を含む、結晶Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリン、例えば、結晶形ＩＩＩまたは結晶形ＩＶの調製方法を提供する。 【００４３】 結晶化容器は、高圧で使用され得る任意の容器（vesselまたはcontainer）であってもよい。それは、圧力上昇下で操作されるように特別に適合されている別の容器（圧力容器）の一部であってもよい。しかし、このような容器は、当業者に公知である。 【００４４】 好ましくは、ステップ（ｉ）で調製される溶液中のＮ－ベンゾイルスタウロスポリンの濃度は、プロセス温度Ｔｐにおいて、１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌの溶解性である。 【００４５】 好ましくは、非晶質Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンは、ステップ（ｉ）の溶液を得るためにテトラヒドロフランに溶解させる。非晶質Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの調製は、例えば、国際公開第２００６／０４８２９６号に記載されている。しかし、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの他の公知の形態、例えば、国際公開第２００６／０４８２９６号に開示された結晶形が、同様に使用され得る。 【００４６】 ステップ（ｉｉ）において、圧縮二酸化炭素は、ＴＨＦ中Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの溶液中に導入される。本発明において、「圧縮された」という用語は、大気圧より高い圧を有する任意の二酸化炭素を指す。好ましくは、圧縮二酸化炭素の圧は、６ＭＰａから１２ＭＰａ、より好ましくは７ＭＰａから９ＭＰａの範囲内である。より好ましくは、圧縮二酸化炭素は、超臨界状態である。本発明において、「超臨界の」という用語は、その一般に受け入れられた意味に従って解釈されるべきであり、すなわち、それは、その臨界点より上の温度および圧力における二酸化炭素を指す。 【００４７】 本発明の方法において、圧縮二酸化炭素（超臨界二酸化炭素が好ましい）は、ＴＨＦ溶媒に当初に可溶化されている溶質（すなわち、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリン）のための貧溶媒として作用する。ステップ（ｉ）の溶液は、圧縮二酸化炭素を加えることによって膨張させる。この溶液の体積膨張のために、ＴＨＦ中のＮ－ベンゾイルスタウロスポリンの溶解性は低下する。 【００４８】 このような種類の方法は、ＧＡＳ（気体貧溶媒）再結晶化とも称される。ＧＡＳ再結晶化についての一般情報は、例えば、Ind. Eng.Chem. Res. 2000年、39、2260～2268頁、M. Mullerら；およびJ. of Supercritical Fluids、27(2003年)、195～203頁、M. Mazzottiらに見出され得る。 【００４９】 好ましくは、結晶形ＩＩＩまたは結晶形ＩＶの形成は、適切な温度および圧力条件を選択することによって制御される。 【００５０】 結晶形ＩＩＩの調製のための好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉ）のプロセス温度Ｔｐは、圧縮二酸化炭素を添加後、結晶形ＩＩＩの沈殿した結晶Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンを得るために、２０℃から６０℃、より好ましくは２３℃から４５℃の範囲内である。 【００５１】 結晶形ＩＶの調製のための好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉ）のプロセス温度Ｔｐは、圧縮二酸化炭素を添加後、２０℃から６０℃、より好ましくは２３℃から４５℃の範囲内である。 【００５２】 好ましくは、圧縮二酸化炭素は、１ｍｌ／分から２０ｍｌ／分、より好ましくは１ｍｌ／分から５ｍｌ／分の範囲内の流量で溶液に供給される。 【００５３】 本発明の方法において、結晶Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの沈殿後、結晶化容器の出口バルブが開けられ、結晶化容器は二酸化炭素でパージされ、その後、減圧されて、結晶Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンは、結晶化容器から分離されることが好ましい場合がある。 【００５４】 好ましくは、パージステップは、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの溶媒を含まない、より好ましくは溶媒和を含まない結晶形を得るために時間で十分な期間継続される。」 「【００６４】 ・・・ 【実施例１】 【００６５】 実施例１において、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩは、ＧＡＳ再結晶化によって調製した。結晶形ＩＩＩのＸ線ディフラクトグラムを図１に示し、結晶形ＩＩＩおよび国際公開第２００６／０４８２９６号に開示されたとおりの結晶形ＩＩのＸ線ディフラクトグラムを図２に示す。 【実施例２】 【００６６】 実施例２において、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶは、ＧＡＳ再結晶化によって調製した。結晶形ＩＶのＸ線ディフラクトグラムを図３に示し、結晶形ＩＶおよび国際公開第２００６／０４８２９６号に開示されたとおりの結晶形ＩＩのＸ線ディフラクトグラムを図４に示す。」 また、段落【００１４】～【００４０】には、結晶形ＩＩＩ及びＩＶについて、屈折角２シータでのＸ線回折ピーク、融点、分解温度、残留溶媒又は水、Ｘ線回折パターンの回折ピークのピーク位置、面間隔、相対強度等についての記載がある。 さらに、図１～４として、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩ及びＩＶ並びに国際公開２００６／０４８２９６号に開示されたとおりの結晶形ＩＩのＸ線ディフラクトグラムの記載がある。 ２　判断 本願発明１について、結晶形ＩＩＩの化合物を製造する際には、原料であるＮ－ベンゾイルスタウロスポリン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル及び二酸化炭素の使用割合、二酸化炭素の圧縮の程度、二酸化炭素の添加速度、二酸化炭素の温度、プロセスの温度、結晶化容器内の圧力等の種々の条件設定が必要とされると認められるところ、これらの点については上述のとおりの一般的な記載があるか、一般的な記載もなされておらず、一般的な記載についても、結晶形ＩＩＩとＩＶとで同様の記載があるだけである。しかし、一般に有機化合物の結晶化においては、溶媒の使用量、攪拌、温度等の条件によって、結晶生成の有無、結晶多形が存在する場合に生成する結晶形の種類が異なることは周知であって、具体的にどのような製造条件であれば、目的とする結晶形ＩＩＩの化合物が得られるか、また、同様の製造条件の記載しかない結晶形ＩＩＩの化合物と結晶形ＩＶの化合物を作り分けることができるかを示す技術常識も存在しないから、本願発明１を実施するには、当業者に過度の試行錯誤を要求するものといえる。 してみると、発明の詳細な説明は、本願発明１を当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものということはできないから、その記載は、特許法第３６条第４項第１号に適合しない。 本願発明２～６についても同様である。 ３　審判請求人の主張について 審判請求人は平成２９年６月６日付けの意見書において、「本願明細書（段落［００４２］～［００５４］、［００６５］及び［００６６］）には、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＩＶの化合物を作製するための各種条件の設定値の範囲が開示されております。また、本願明細書には、得られたＮ－ベンゾイルスタウロスポリンがどのような結晶型の化合物かを特定（確認）できるように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び溶融温度（融点：Ｔｍ）の両特性を用いて、Ｎ－ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＩＶを特徴づけし区別しております。具体的には、本願明細書の表１には、結晶形ＩＩＩの化合物についてのＸＲＰＤパターンが、表２には、結晶形ＩＩＩの化合物についてのＸＲＰＤパターンが示されており、また、本願明細書の段落［００２３］及び［００３８］等には、結晶型ＩＩＩのＴｍは２０６±１０℃であり、結晶型ＩＶのＴｍは２１５±１０℃であることが示されております。さらに、本願実施例においても結晶化方法として採用しているＧＡＳ再結晶化の一般情報の知見ついては、本願明細書の段落［００４８］にも示すとおり、本願優先日前に発行されているM. Mullerら（Ind. Eng. Chem. Res. 2000年、39、2260～2268頁）及びM. Mazzottiら（J. of Supercritical Fluids、27(2003年)、195～203頁）の文献により当業者であれば理解し得ることであります。 このような状況下であれば、審判官が述べておられるように、たとえ本願明細書に当該結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＩＶの化合物のそれぞれについての種々の製造条件が記載されていなかったとしても、上述した文献の知見も含む一般的な条件記載と、最終的に得られたものが当該結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＩＶの化合物であるかが確認・判断できるＸＲＰＤ及びＴｍの両特性とを組み合わせれば、当業者であれば、過度の試行錯誤を必要とせずとも、十分に当該結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＩＶの化合物を得ることができるといえます。」などと主張する。 しかし、上記２で述べたとおり、一般に有機化合物の結晶化においては、溶媒の使用量、攪拌、温度等の条件によって、結晶生成の有無、結晶多形が存在する場合に生成する結晶形の種類が異なることは周知であるところ、発明の詳細な説明には、圧縮二酸化炭素の圧力、プロセス温度、圧縮二酸化炭素の流量等について一般的な記載があるのみであって、どのような製造条件で結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＩＶの化合物を製造するのかについての具体的な記載はなく、当業者が結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＩＶの化合物を製造するには、製造条件を種々変更しながら製造された物質について逐一そのＸＲＰＤ、Ｔｍを確認して、それが結晶形ＩＩＩ又は結晶形ＩＶの化合物であるかどうかを確認するという作業が必要であり、圧力、プロセス温度等が連続的な値として設定できることを考慮すれば、当該作業が一定数であるとはいえないので、当該作業が過度の試行錯誤でないとはいえない。 したがって、上記審判請求人の主張を採用することはできない。 第５　むすび 以上のとおりであるから、本願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に適合しないため、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていないから、その余の点を検討するまでもなく、拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。