2024-004885

特願２０２２－ ２１７５１「免疫療法に対するタンパク質又はタンパク質のフラグメントの有用性を予測するための方法」拒絶査定不服審判事件〔令和 ４年 ５月３１日出願公開、特開２０２２－ ８１４９２〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１７年（平成２９年）５月１０日（パリ条約による優先権主張 ２０１６年５月１３日 （ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする特許出願の一部を、令和４年２月１６日に新たな特許出願としたものであって、その主な手続の経緯は以下のとおりである。 ２０２３年（令和５年） ２月２４日付け：拒絶理由通知 ２０２３年（令和５年） ９月 ７日 ：意見書・手続補正書の提出 ２０２３年（令和５年） １１月１４日付け：拒絶査定 ２０２４年（令和６年） ３月２１日 ：審判請求書の提出 ２０２４年（令和６年） ５月 ９日 ：手続補正書（審判請求書）の提出 第２ 本願発明 本願の請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、令和５年９月７日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項より特定される、次のとおりのものである。 「【請求項１】 がん細胞によって発現されるタンパク質またはそのフラグメントの、がん患者の抗がん免疫療法のための有用性を予測するための方法であって、 前記タンパク質またはそのフラグメントが、少なくとも１のがん特異的アミノ酸改変を含む１以上のがん関連ネオエピトープを含む１以上のＭＨＣクラスＩ結合ペプチドを含み、 方法が、タンパク質またはそのフラグメントに対する既存の抗体応答を確かめることを含み、 タンパク質またはそのフラグメントに対する患者の既存の抗体応答が、タンパク質またはそのフラグメントががん患者の免疫療法のために有用であることを示す、方法。」 第３ 原査定における拒絶の理由の概要 原査定の拒絶の理由は、本願発明は、本願の優先日前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった下記の引用文献１に記載された発明であるか、引用文献１に記載された発明に基づいて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第１項第３号に該当するか、同法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、との理由を含むものである。 引用文献１． Ozlem Tureci et al.，Targeting the Heterogeneity of Cancer with Individualized Neoepitope Vaccines，Clinical Cancer Research，2016年4月15日，Vol.22, No.8，pp.1885-1896 第４ 当審の判断 １． 引用文献１ （１）引用文献１の記載事項 引用文献１（Ozlem Tureci et al.，Targeting the Heterogeneity of Cancer with Individualized Neoepitope Vaccines，Clinical Cancer Research，2016年4月15日，Vol.22, No.8，pp.1885-1896）には、以下の事項が記載されている。引用文献１は、英文であるため、以下の摘記は、当審による日本語訳を付記した。下線は当審にて付記した。 引１ａ 「Targeting the Heterogeneity of Cancer with Individualized Neoepitope Vaccines」（title） 「がんの不均一性を標的とする個別化ネオエピトープワクチン」 引１ｂ 「Somatic mutations binding to the patient's MHC and recognized by autologous T cells (neoepitopes) are ideal cancer vaccine targets.…How to transform tumor mutanome data to actionable knowledge for tailoring individualized vaccines "on demand" has become a novel research field with paradigm-shifting potential.…」（Abstract） 「患者のＭＨＣに結合し、自己Ｔ細胞によって認識される体細胞変異 (ネオエピトープ) は、理想的な癌ワクチンのターゲットとなる。…腫瘍ミュータノームデータを実用的な知識に変換して「オンデマンド」で個別化ワクチンをカスタマイズする方法は、パラダイムシフトの可能性を秘めた新しい研究分野である。…」 引１ｃ 「…For an individualized treatment, in contrast, neoepitopes were selected out of the patient's mutanome based on rational criteria deemed to correlate with the induction of strong immune responses. Each and every patient receives an "on-demand" manufactured vaccine.」（Figure 2） 「…個別化治療では、強力な免疫反応の誘発と相関すると考えられる合理的な基準に基づいて、患者のミュータノームからネオエピトープが選択される。すべての患者が「オンデマンド」で製造されたワクチンを受け取る。」 引１ｄ 「The cancer mutanome is defined by comparing exome sequencing data obtained by NGS of individual healthy tissue with sequences from tumor-derived nucleic acids.」（p1889右下欄4～6行目） 「がんミュータノームは、個々の健康な組織のＮＧＳによって得られたエクソーム配列データと、腫瘍由来の核酸からの配列を比較することによって定義される。」 引１ｅ 「T cells targeting one single mutated MHC class I or class II epitope have been shown to confer potent therapeutic antitumor activity in mice (30,34?37,42) and men (43).」（p1890左下欄11行目～右下欄1行目） 「変異したＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩエピトープを標的とするＴ細胞は、強力な治療効果を発揮することが示される。」 引１ｆ 「The minimal requirements for selection of a mutation as vaccine target are that the neoantigen is expressed in the tumor and that it gives rise to an epitope with an altered amino acid sequence presented on one of the patient's MHC molecules.」（p1890右下欄10行目～p1891左下欄1行目） 「ワクチン標的としての変異を選択するための最低限の要件は、腫瘍内で発現されるネオ抗原であって、患者のＭＨＣ分子のいずれかに提示されるアミノ酸が変化したエピトープを生じることである。」 引１ｇ 「Epitopes that bind to the different MHC alleles of an individual patient can be predicted by a variety of Web-based tools (55). MHC I prediction softwares (e.g., NetMHC or IEDB consensus) are good in enriching MHC class I binding epitopes with high sensitivity for a broad range of MHC class I alleles.… Many factors other than binding score determine whether a neoepitope is eventually displayed on the tumor cells, and only a minority of predicted epitopes, in fact, are processed and presented. There is no reliable method that can be implemented into the clinical setting to unequivocally verify that in silico?identified neoepitopes tested for binding on target cells expressing the patient's respective MHC allele are in fact presented by the tumor. MS-assisted MHC ligandome analyses may be used for this purpose to validate NGS-identified mutations (37). However, due to its relatively low sensitivity as compared with T-cell recognition, failure to detect a neoepitope by MHC ligandome technology does not prove its lack of relevance. It is more important for the field that validated neoepitopes with proven immunogenicity and antitumor activity are collected in public databases and enable development of improved tools for prediction of relevant neoepitopes. Preexisting T-cell responses for computationally predicted neoepitopes can be assessed by testing patients' PBMCs on autologous antigen-presenting cells pulsed with neoepitope peptides or antigen-encoding RNA. Whether mutations against which the patient has mounted an apparently inefficient response are in fact good vaccine targets needs validation by in vivo studies. Mutant class I and class II epitopes may be combined in a poly-neoepitope vaccine for synergistic effects. Whereas cytotoxic CD8+T cells kill tumor cells directly, CD4+T cells have a "catalytic" function orchestrating the activity of other cell types, such as macrophages, natural killer (NK) cells, B cells, dendritic cells (DC), and CD8+T cells. Moreover, they can modify stroma functions by intratumoral secretion of inflammatory cytokines, such as IFNγ (61?63).」（p1891左下欄8行目～右下欄24行目） 「個々の患者の異なるＭＨＣ対立遺伝子に結合するエピトープは、様々なウェブベースのツールで予測することができる(55)。ＭＨＣＩ予測ソフト（NetMHCやIEDBコンセンサスなど）は、広範囲のＭＨＣクラスＩ対立遺伝子に対して高い感度でＭＨＣクラスＩ結合エピトープを濃縮するのに優れている。… ネオエピトープが最終的に腫瘍細胞上に提示されるかどうかは、結合スコア以外の多くの要因によって決定され、予測されたエピトープのうち、実際に処理されて表示されるのはごく少数である。患者それぞれのＭＨＣ対立遺伝子を発現する標的細胞上での結合を試験したインシリコ同定されたネオエピトープが、実際に腫瘍によって提示されたことを明確に検証するために、臨床の場で実施できる信頼できる方法はない。 ＭＳを用いたＭＨＣリガンドーム解析は、ＮＧＳで同定された変異を検証するために、この目的に使われるかもしれない(37)。しかし、Ｔ細胞認識に比べて感度が比較的低いため、ＭＨＣリガンドーム技術でネオエピトープを検出できなかったからといって、その関連性の欠如を証明することにはならない。 免疫原性と抗腫瘍活性が証明された有効なネオエピトープが公開データベースに集められ、関連するネオエピトープを予測するための改良されたツールの開発が可能になることは、この分野にとってより重要である。 計算的に予測されたネオエピトープに対する既存のＴ細胞応答は、患者のPBMC（Peripheral Blood Mononuclear Cells: 末梢血単核細胞）を、ネオエピトープペプチドまたは抗原エンコードRNAでパルスした自己抗原提示細胞上で、試験することによって評価できる。患者が明らかに非効率的な反応を示した突然変異が実際にワクチン標的として有効かどうかは、in vivoの研究によって検証する必要がある。 相乗効果を得るために、変異型クラスＩエピトープとクラスＩＩエピトープをポリネオエピトープワクチンに組み込むことができる。細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞が腫瘍細胞を直接殺すのに対し、ＣＤ４＋Ｔ細胞はマクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞など他の細胞種の活性を組織化する "触媒 "機能を持つ。さらに、ＩＦＮγのような炎症性サイトカインの腫瘍内分泌によって間質の機能を変化させることができる。」 引１ｈ 「…Subsequently, the mutated peptides are C-terminally truncated by the proteasome and transported into the endoplasmic reticulum (ER), where loading of the neoepitope on MHC class I takes place. Routing of mutated peptides into the endosomal pathway allows the presentation by MHC class II molecules.」（Figure 3） 「変異ペプチドはプロテアソームによってC末端が切断され、小胞体へと運ばれ、そこでネオエピトープがＭＨＣクラスＩにロードされる。変異ペプチドがエンドソーム経路に運ばれると、ＭＨＣクラスＩＩ分子による提示が可能になる。」 引１ｉ 「Once neoepitopes have been selected the patient's individualized vaccine can be manufactured. …These vaccines types can be rapidly produced in a GMP-compliant manner and are able to deliver effective mutant MHC class I and class II neoepitopes.」（p1892左下欄1～8行目） 「ネオエピトープが選択されれば、患者個人に合わせたワクチンを製造することができる。…これらのワクチンタイプは、ＧＭＰに準拠した方法で迅速に製造でき、効果的な変異ＭＨＣクラスＩおよびクラスＩＩネオエピトープを送達できる。」 引１ｊ 「Our group focuses on mutanome-engineered RNA immunotherapy (MERIT) vaccines, which are designed to display multiple neoepitopes separated by nonimmunogenic linkers in a single molecule (34).These mRNAs are taken up by DCs, are endogenously translated and, due to their intrinsic and strong adjuvant activity, elicit most potent CD8+ as well as CD4+ T-cell responses (64,65).」（p1892右下欄2～8行目） 「私たちのグループは、ミュータノーム改変RNA免疫療法（MERIT）ワクチンに焦点を当てている。このワクチンは、非免疫原性リンカーによって分離された複数のネオエピトープを1分子中に表示するように設計されている(34)。これらのｍＲＮＡはＤＣに取り込まれ、内因性に翻訳され、その本質的で強力なアジュバント活性により、ＣＤ４＋だけでなくＣＤ８＋のＴ細胞応答も最も強力に惹起する。」 引１ｋ 「The activity of individualized mutanome vaccines may be assessed throughout the clinical development by clinical, molecular, and immunologic endpoints. Imaging of tumor lesions according to the standards developed specifically for immunotherapies [e.g., immune-related response criteria (67)] implemented early on in clinical development assists in verifying activity in patients with measurable disease. Potential surrogates for tumor cell burden, such as classical tumor serum markers (e.g., PSA, CA125), circulating tumor cells, and circulating nucleic acids, may have a supportive value. The most immediate measurements for the intended pharmacodynamic effect of the vaccine are immunologic parameters, for example, the frequency, function, and phenotype of neoepitope-specific immune cell subsets in the peripheral blood, T-cell infiltrates at the vaccination site, induction of delayed-type hypersensitivity (68) reactions, and infiltration of vaccine-induced, neoepitope-specific T cells into tumor lesions. The induction of functional mutation-specific T-cell responses, which are able to recognize neoepitopes in the natural context, i.e., either on autologous tumor cells or on tumorderived DCs, their trafficking to the tumor as determined by functional immunologic readouts and TCR repertoire profiling is a straightforward strategy to establish the clinical mode-ofaction in first-in-human trials. Longitudinal analysis of antigenspecific T cells in blood samples and in tumor biopsies before, during, and after vaccination will aid in understanding of the immunogenicity of each individual mutation. Immunogenicity data generated from such trials will help to build knowledge around the key requirement for successful individualized vaccination. As the assessment of treatment-emergent T-cell responses is endpoint relevant, scientifically sound and qualified bioassays (e.g., ELISpot, flow cytometric cytokine release, MHC multimer technology) must be used according to GCLP (Good Clinical Laboratory Practice) standards and documented according to MIATA (Minimal Information about T cell Assays; ref. 69).」（p1893左欄31行目～右欄3行目） 「個別化されたミュータノームワクチンの活性は、臨床開発期間中、臨床的、分子学的、免疫学的エンドポイントによって評価することができる。免疫療法のために開発された基準［例えば、免疫関連反応基準(67)］に従った腫瘍病変の画像化は、臨床開発の初期に実施され、測定可能な病変を有する患者における活性の確認に役立つ。 古典的な腫瘍血清マーカー（例えば、PSA、CA125）、循環腫瘍細胞、循環核酸など、腫瘍細胞負担の潜在的な代用物質が補助的な価値を持つ可能性がある。ワクチンの薬力学的効果に関する最も直接的な測定は免疫学的パラメータであり、例えば末梢血中の新エピトープ特異的免疫細胞サブセットの頻度、機能、表現型、ワクチン接種部位におけるＴ細胞浸潤、遅延型過敏症（68）反応の誘発、ワクチンにより誘導された新エピトープ特異的Ｔ細胞の腫瘍病巣への浸潤などが挙げられる。 機能的変異特異的Ｔ細胞応答の誘導は、自然な状況、すなわち、自己腫瘍細胞上または腫瘍由来ＤＣ上のネオエピトープを認識することができ、機能的免疫学的リードアウトおよびＴＣＲレパートリープロファイリングによって決定される腫瘍へのそれらの輸送は、ヒト初回臨床試験における臨床モード-オブ-アクションを確立するための簡単な戦略である。ワクチン接種前、接種中、接種後の血液サンプルおよび腫瘍生検における抗原特異的Ｔ細胞の縦断的解析は、臨床モード-オブ-アクションを確立するための簡単な戦略である、個々の変異の免疫原性を理解するのに役立つであろう。 このような試験から得られた免疫原性データは、個別化ワクチン接種を成功させるための重要な要件に関する知識の構築に役立つ。治療開始時のＴ細胞応答の評価はエンドポイントに関連するため、科学的に健全で適格なバイオアッセイ（ELISpot、フローサイトメトリーによるサイトカイン放出、ＭＨＣマルチマー技術など）をGCLP（Good Clinical Laboratory Practice）の基準に従って使用し、MIATA（Minimal Information about T cell Assays；参考文献69）に従って文書化しなければならない。」 （２）引用発明 以上の記載からすると、引用文献１には、以下の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。なお、参考のため、認定の根拠となった箇所を括弧内に示す。 （引用発明） 「ミュータノームワクチンの活性を評価する方法であって（引１ｋ）、 ワクチン標的とされるネオ抗原は、がん細胞に発現されるアミノ酸が変化したエピトープから選択され、（引１ｆ） ＭＨＣクラスＩに提示されるエピトープを含み、（引１ｇ、引１ｉ） 方法が、エピトープ（ワクチン）に対するＴ細胞応答を含む方法により評価することを含み、（引１ｇ、引１ｋ） 得られた免疫原性データは個別化ワクチン接種を成功させるために重要である、（引１ｋ） 方法。」 ２．本願の優先日当時の周知技術を示す文献 本願の優先日前に頒布された日本薬理学雑誌, Vol.137, No.1, p27-30, 2011（以下、「周知文献１」という。）、月刊バイオインダストリー,Vol.33, No.5, p19-24, 2016,発行日2016年5月12日（以下、「周知文献２」という。）には、以下の記載がある。下線は当審で付記した。 （１）周知文献１の記載 周知文献１（がんワクチンのトランスレーショナルリサーチ、珠玖洋、日本薬理学雑誌、137巻、1号、p27～30（2011））には、以下の記載がある。 「…がんに対する獲得免疫におけるキラーＴ細胞，ヘルパーＴ細胞および抗原提示細胞の重要性に注目して設計した新しい多価性がんワクチン「CHP がんタンパク質ワクチン」の開発を進めている．本ワクチンはキラーＴ細胞とヘルパーＴ細胞の同時活性化を達成するために全長の抗原タンパク質を用い，抗原タンパク質の抗原提示細胞への効率的な送達とクロスプレゼンテーションを促す新規抗原デリバリーシステムCHP を取り入れている点を特徴としている．…」（ｐ２７要約） 「こうした免疫学上の最近の知見に基づき，我々は以下の点を基軸として独自のがんワクチンをデザインしてきた。 １ キラーＴ細胞とヘルパーＴ細胞の同時活性化を達成するため，両Ｔ細胞が認識する抗原ペプチドを多数含む優れた抗原タンパク質を利用する ２ 免疫応答局所である所属リンパ節内の抗原提示細胞に高効率で抗原タンパク質を送り込む ３ 抗原タンパク質が抗原提示細胞に取り込まれた後に，抗原特異的キラーＴ細胞およびヘルパーＴ細胞の」「両方」を活性化できる」（ｐ２７右欄下から１０行目～ｐ２８左欄１行目） １）抗原タンパク質NY-ESO-1 NY-ESO- 1（New York Esophagus 1）は1997 年に米国ラドウィックがん研究所の研究者らによって，がん患者血清を用いた免疫発現クローニング法（SEREX法）により同定されたがん抗原遺伝子である（6）．」（ｐ２８左欄１０～１４行目） 「…通常，外来性抗原は抗原提示細胞に取り込まれた後，ＭＨＣクラスＩＩ経路依存性のＣＤ４陽性Ｔ細胞には提示されるが，ＭＨＣクラスＩ経路に依存するＣＤ８陽性キラーＴ細胞には提示されにくい．しかし，外来性抗原でも抗原提示細胞内部でＭＨＣクラスＩ経路に移行し，ＣＤ８陽性キラーＴ細胞に提示されることが報告されており，この現象をクロスプレゼンテーションと呼ぶ． CHPは抗原タンパク質のクロスプレゼンテーションを促進する作用を有し，これによっても抗原タンパク質の免疫原性を増強する効果を示すと考えられる．」（ｐ２９左欄１～１１行目） 「３）CHP-NY-ESO-1 ワクチンの臨床研究 平成１６年度から５年間にわたる文部科学省の「がんトランスレーショナル（TR）事業」に採択されたCHP-抗原タンパク質ワクチンの開発研究の一環として，岡山大学の中山教授と大阪大学の和田先生らにより，CHP-NY-ESO-1 ワクチンの臨床研究が実施された（11, 12）．この臨床研究では食道がん，前立腺がん，メラノーマ患者を対象に，主要評価として本剤の安全性と本剤が誘導する免疫応答について，また副次的評価として腫瘍反応について検討され，下記に示すような成果が得られた． 安全性：主たる変化は注射部位反応のみで，それ以外にはワクチン投与に関わると考えられる臨床所見および臨床検査値の変化は特に認められなかった． 免疫応答：投与全例でNY-ESO-1 特異的抗体の陽性化または抗体価上昇を観察．全ての症例でNY-ESO-1 特異的ＣＤ８陽性キラーＴ細胞およびＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞の活性化が認められた． 腫瘍反応：一部の患者でワクチン投与に関連すると考えられる変化を認めた．食道がんの１例で腫瘍の退縮（partial response）が認められ，他の食道がん１例では縦隔転移病変が縮小した（ただし肝転移巣は増大）．また前立腺がん患者およびメラノーマ患者においても本剤投与に関連すると考えられる臨床反応が認められた．」（ｐ２９左欄下から４行～右欄最下行） 「3. CHP-NY-ESO-1ワクチンの開発事業の推進 …アカデミアの科学・医療基盤とベンチャーの創薬実務能力が一体となることで本剤の開発事業が効率的に推進されることを意図したものであり，実際に幾つかの点で奏効した．たとえば，本剤のようながんワクチンの臨床開発では，有効性評価の一環としてワクチンが誘導する細胞性免疫および抗体といった免疫学的パラメータを適切に測定することが必要不可欠である．特に細胞性免疫の測定にあたっては，患者リンパ球検体の調製や機能解析において高度に熟練した技術やノウハウが必要となる．国内では現在，そうした技術基盤はアカデミアのみに集積されているが，文科省がんＴＲ事業において各大学や研究機関の技術とノウハウを余すことなく結集することで，CHP-NY-ESO-1ワクチンによる免疫誘導の臨床評価体制を迅速に整備することが可能となった．」（ｐ３０左欄１０～２４行目） （２）周知文献２の記載 周知文献２（がん医療の新たな展開,月刊バイオインダストリー,Vol.33, No.5, p19-24, 2016,発行日2016年5月12日）には、以下の記載がある。 「５． 抗がん抗原抗体の上昇と腫瘍免疫応答の活性化との相関 …がん免疫治療の改善には、がん細胞上のＭＨＣクラスＩ分子上に提示されているがん抗原ペプチドを認識して特異的な殺傷効果を示す細胞性免疫の誘導も同時に必要である。感染症に対する予防接種と同じで、一般にがん抗原タンパク質をワクチンとして投与した場合は液性免疫の誘導が優位で、抗がん抗原抗体が増加してくる。がんに対する細胞性免疫を誘導して抗腫瘍効果を高めるためには、抗原提示細胞の細胞質内にがん抗原を送達させるクロスプレゼンテーションの強化が重要…」 （３）本願の優先日当時の周知技術 上記周知文献１、２から、以下に示す本願の優先日当時の周知技術が存在することが分かる。 （周知技術） 癌ワクチンの開発、デザインにおいて、癌細胞に特異的に発現するネオエピトープが、ＣＤ８＋Ｔ細胞とＣＤ４＋Ｔ細胞を同時活性化できることが重要であり、そのためには、抗原提示細胞により提示される抗原がＣＤ８＋Ｔ細胞（ＭＨＣクラスＩ経路依存性）とＣＤ４＋Ｔ細胞（ＭＨＣクラスＩＩ経路依存性）の両者に認識され、両者を活性化できる必要があること、すなわち、細胞性免疫と液性免疫の両者を活性化できる必要があることや、ワクチン開発の臨床開発・研究において、その有効性評価の一環として、ワクチンの誘導する細胞性免疫及び液性免疫（抗体関連免疫）といった免疫学的パラメータを適切に測定することが重要であること。 ３．本願発明と引用発明の対比 本願発明と引用発明を対比する。 引用発明の「ワクチン標的とされるネオ抗原」は、ネオ抗原ががん細胞特有の遺伝子変異などにより新たに生じた抗原のことであるという技術常識に鑑みると、本願発明の「がん細胞によって発現されるタンパク質またはフラグメント」に相当する。 とすると、引用発明の「ワクチン標的とされるネオ抗原は、がん細胞に発現されるアミノ酸が変化したエピトープから選択され、ＭＨＣクラスＩに提示されるエピトープを含み」は、本願発明の「前記タンパク質またはそのフラグメントが、少なくとも１のがん特異的アミノ酸改変を含む１以上のがん関連ネオエピトープを含む１以上のＭＨＣクラスＩ結合ペプチドを含み」に相当する。 引用発明の「ミュータノームワクチン」は免疫療法に用いるものであり、「ミュータノームワクチンの活性を評価する」ことは、本願発明の「がん患者の抗がん免疫療法のための有用性を予測する」ことに相当する。このため、引用発明の「ミュータノームワクチンの活性を評価する方法であって」、「方法が、Ｔ細胞応答を含む方法により評価することを含み」と、本願発明の「がん患者の抗がん免疫療法のための有用性を予測するための方法であって」、「方法が、タンパク質またはそのフラグメントに対する既存の抗体応答を確かめることを含み」、「タンパク質またはそのフラグメントに対する患者の既存の抗体応答が、タンパク質またはそのフラグメントががん患者の免疫療法のために有用であることを示す」とは、「がん患者の抗がん免疫療法のための有用性を予測するための方法であって」、「方法が、タンパク質またはそのフラグメントに対する応答を確かめることを含み」、「タンパク質またはそのフラグメントに対する応答が、タンパク質またはそのフラグメントががん患者の免疫療法のために有用であることを示す」の点で一致する。 以上のとおりであるから、本願発明と引用発明は、以下の一致点と一応の相違点を有する。 ＜一致点＞ 「がん細胞によって発現されるタンパク質またはそのフラグメントの、がん患者の抗がん免疫療法のための有用性を予測するための方法であって、 前記タンパク質またはそのフラグメントが、少なくとも１のがん特異的アミノ酸改変を含む１以上のがん関連ネオエピトープを含む１以上のＭＨＣクラスＩ結合ペプチドを含み、 方法が、タンパク質またはそのフラグメントに対する応答を確かめることを含み、 タンパク質またはそのフラグメントに対する応答が、タンパク質またはそのフラグメントががん患者の免疫療法のために有用であることを示す、方法。」 ＜一応の相違点＞ タンパク質またはそのフラグメントに対する応答が、本願発明では「既存の抗体応答」であるのに対し、引用発明では「Ｔ細胞応答」である点。 ４．判断 （１）本願発明の「既存の抗体応答」について 「タンパク質またはそのフラグメントに対する患者の既存の抗体応答」に関して、本願の発明の詳細な説明には、【0021】に「一実施態様において、タンパク質又はそのフラグメントが抗原提示細胞により交差提示されているかどうかを確かめることは、タンパク質又はそのフラグメントに対する既存の抗体応答を確かめることを含む。」と記載されており、また、【0022】に「一実施態様において、タンパク質又はそのフラグメントに対する既存の抗体応答は、タンパク質又はそのフラグメントが抗原提示細胞により交差提示されていることを示す。」と記載されている一方、その定義は明示されていない。このため、その日本語文言から一般的な技術解釈として、「既存の抗体応答」は「既存の抗体の関連する応答」と解釈するのが相当であり、具体的には、抗原が交差提示され、ＭＨＣクラスＩＩに提示されＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化することで誘導される液性免疫応答全般のことを意味するものと解される。このことは、審判請求書の請求人の主張（下記５．（１））とも軌を一にするものである。 （２）引用発明の「Ｔ細胞応答」について 引用文献１（p1891左下欄8行目～p1892右下欄8行目）には、「相乗効果を得るために、変異型クラスＩエピトープとクラスＩＩエピトープをポリネオエピトープワクチンに組み込む」こと、「ネオエピトープが選択されれば…効果的な変異ＭＨＣクラスＩおよびクラスＩＩネオエピトープを送達できる」こと、「ＣＤ４＋だけでなくＣＤ８＋のＴ細胞応答も最も強力に惹起する」ことが記載されており、これらの記載から、ＭＨＣクラスIおよびクラスII両方のエピトープを有し、ＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を活性化する、すなわち交差提示されるネオエピトープが、癌ワクチンとして選択されることが記載されているといえる。そして、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、液性免疫のための抗体産出をもたらすものであるから、ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性を評価することは、エピトープにより抗体が産出されるとの応答を評価していること、すなわち、「既存の抗体応答」を評価することといえる。そして、引用文献１には「免疫原性と抗腫瘍活性」の両方に関するデータが「ネオエピトープの予測」に重要であること（p1891右下欄6～10行目）、「ワクチンの薬力学的効果に関する最も直接的な測定は免疫学的パラメータであり、例えば末梢血中の新エピトープ特異的免疫細胞サブセットの頻度、機能、表現型」等の評価を行うこと（p1893左欄40～45行目）、ネオエピトープに対する既存のＴ細胞応答の評価はバイオアッセイにより行うこと、「このような試験から得られた免疫原性データは、個別化ワクチン接種を成功させるために重要」であること（p1893左欄下から6行目～右欄3行目）、患者のＰＢＭＣおよび評価対象のエピトープを発現させた自己抗原提示細胞を用い、Ｔ細胞応答について評価すること（p1891右下欄11～14行目）が記載されている。ここで用いるＰＢＭＣ（Peripheral Blood Mononuclear Cells）は、末梢血単核細胞のことで、Ｔ細胞に加えてＢ細胞も含まれるし、免疫細胞のサブセットもＢ細胞を含む各種免疫細胞が含まれるものである。 また、免疫原性という用語は、通常、抗体産生をもたらす液性免疫や細胞性免疫を誘導する能力のことを意味するものであるから、引用文献１に記載のワクチンは、液性免疫と細胞性免疫の両方の活性化を意図しており、その評価をすることがわかる。 （３）新規性の小括 してみると、引用発明において評価しているＴ細胞応答を含む応答は、液性免疫応答、すなわち既存の抗体に関連する応答（既存の抗体応答）も含むものであるから、本願発明は、引用文献１に記載された発明である。 （４）進歩性 仮に、本願発明が引用文献１に記載された発明とはいえなかったとしても、一応の相違点として挙げた本願発明の発明特定事項は、以下に述べるとおり、当業者であれば容易に想到し得たものであり、本願発明は、引用文献１に記載された発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものである。 癌ワクチンの開発、デザインにおいて、癌細胞に特異的に発現するネオエピトープが、ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＭＨＣクラスＩ経路依存性）とＣＤ４＋Ｔ細胞（ＭＨＣクラスＩＩ経路依存性）の両者に認識され、両者を活性化でき、その有効性評価として、ワクチンの誘導する細胞性免疫及び液性免疫（抗体関連免疫）といった免疫学的パラメータを適切に測定することが必要不可欠であることは、上記２．（３）で述べたとおり、本願の優先日当時周知技術である。 してみれば、引用文献１に記載の発明において、既存の抗体応答を確かめることは、当業者にとって格別困難なことではないし、その際、既存の方法により測定を行うことは、当業者の通常の創作能力の発揮である。また、抗体応答を確かめることでワクチンの有用性を予測できるという効果についても予測できる範囲内のものである。 ５．審判請求人の主張とそれに対する判断 （１）審判請求人の主張 審判請求人は、令和６年３月２１日（令和６年５月９日手続補正書）提出の審判請求書において、以下の主張をしている。 「…本願発明者らは、タンパク質またはそのフラグメントに対する既存の抗体応答が、タンパク質またはそのフラグメントが抗原提示細胞によって交差提示されることを示していることを認識し（本願当初明細書の段落［００２２］参照）、技術的寄与のため、ＭＨＣ提示ネオエピトープをＭＨＣＩＩ経路を介する既存の抗体ベースの液性免疫応答と初めて組み合わせ、交差提示により細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞を誘導しました。この観点から、発明者らは、宿主の免疫系を刺激して細胞抗原特異的な免疫応答及び疾患に対する液性抗体応答を発現させる、エピトープを含有する疾患関連抗原を治療に利用できると認識しました（本願当初明細書の段落［００９７］参照）。 このアプローチにより、ネオエピトープを構成するタンパク質を発現するがん細胞をより効率的に破壊することができます。効率の向上は、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞とタンパク質に対する抗体を分泌するプラズマ細胞の同時刺激の直接的な結果です（本願当初明細書の段落［０００２］、［００９８］参照）。さらに、請求項１に記載の方法は、ネオエピトープを含むタンパク質に対する抗体応答の存在から、そのタンパク質ががん患者の免疫療法のために有用であると結論づけることを含みます。繰り返しになりますが、そのような結論は何れの引用文献にも記載されていません。 加えて、引用文献１は、ＮＧＳエクソームデータからＭＨＣクラスＩＩネオエピトープを計算的に予測する方法を開示しているに過ぎません（１８８６頁、右カラム、第２段落参照）。したがって、本願の請求項１に記載の方法は、改善された抗がん免疫応答に基づくものであるので、改良された予測方法です。本願の請求項１は、審査官が述べたような既存のＴ細胞応答ではなく、既存の抗体応答を必要とするため、請求項１に係る発明は、その点で引用文献１と異なります。引用文献１の開示は、ネオエピトープの大部分はＣＤ８＋Ｔ細胞によって認識されず、むしろＣＤ４＋Ｔ細胞によって認識されるものです（１８８６ページ、右カラム、第２段落参照）。上述したように、本願発明では、抗原特異的細胞性免疫応答（特にＣＤ８＋Ｔ細胞に基づく応答）が、ＭＨＣクラスＩの提示によって誘導されます。 したがって、当業者は、引用文献の何れを参照したとしても、本願請求項に係る発明の構成に用意に想到し得たとはいえません。…」 （２）判断 本願の発明の詳細な説明に記載の実施例には、ＭＨＣクラスＩに限定された変異ネオエピトープを同定するために、文献をスクリーニングして、それらの位置を、タンパク質をコードする遺伝子のランダム試料と比較したこと、ＳＥＲＥＸデータベース中で公開されているエピトープから遺伝子の存在を、ランダムなコントロール遺伝子と比較したことが記載されているにとどまり、タンパク質またはそのフラグメントに対する既存の抗体応答を確かめたことは、具体的にはなんら検討されておらず、請求人が「ＭＨＣ提示ネオエピトープをＭＨＣＩＩ経路を介する既存の抗体ベースの液性免疫応答と初めて組み合わせ、交差提示により細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞を誘導しました」と主張する根拠を本願の発明の詳細な説明の記載から確認することができない。 また、上記第４の４．にて述べたとおり、引用文献１には、癌ワクチンとして、ＭＨＣクラスIおよびクラスII両方のエピトープを有し、ＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を活性化するネオエピトープを有することが癌ワクチンとして好ましいことが記載されているし、引用文献１は細胞性免疫と液性免疫両方を誘導することを意図するものである。 したがって、上記審判請求人の主張は採用できない。 第５ むすび 以上のとおり、本願発明は、引用文献１に記載された発明であり、特許法第２９条第１項第３号に該当し、また、本願発明は、引用文献１に記載された発明に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないので、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。