2023-012639

特願２０２０－５０７６７５「獣医学用ＩＧＧ ＦＣ変異体」拒絶査定不服審判事件〔平成３１年 ２月２１日国際公開、ＷＯ２０１９／０３５０１０、令和 ２年１１月 ５日国内公表、特表２０２０－５３１００２〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、平成３０年８月１５日（パリ条約による優先権主張２０１７年８月１５日 （ＵＳ）米国）を国際出願日とする出願であって、その主な手続の経緯は次のとおりである。 令和４年 ９月 ２日付け：拒絶理由通知書 令和５年 ３月１３日 ：意見書、手続補正書の提出 同年 ３月１６日付け：拒絶査定 同年 ７月２７日 ：審判請求書の提出 同年 ９月 ７日 ：手続補正書（方式）の提出 （審判請求書の「請求の理由」を補正するもの） 令和７年 ４月２４日付け：拒絶理由通知書 同年１１月 ７日 ：意見書、手続補正書の提出 第２ 本願発明 本願請求項１～２３に係る発明は、令和７年１１月７日提出の手続補正書の特許請求の範囲１～２３に記載された事項により特定されたものであるところ、そのうち請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりである。 「【請求項１】 コンパニオンアニマル種の野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対するアミノ酸修飾を含む変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドを含むポリペプチドであって、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドが、野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して増加したプロテインＡへの結合親和性を有し、 前記アミノ酸修飾は、以下のａ）、ｂ）またはｃ）： ａ） 配列番号１の２１位にスレオニン、並びに、 任意選択で、配列番号１の２３位にロイシン、配列番号１の２５位にアラニン、配列番号１の８０位にグリシン、配列番号１の２０５位にアラニン、および配列番号１の２０７位にヒスチジンからなる群より選択される少なくとも１つのアミノ酸置換； ｂ） 配列番号３の２１位にスレオニン、並びに、 任意選択で、配列番号３の２３位にロイシン、および配列番号３の２４位にイソロイシンからなる群より選択される少なくとも１つのアミノ酸置換； ｃ） 配列番号４の２１位にスレオニン、並びに、 任意選択で、配列番号４の２３位にロイシン、配列番号４の２５位にアラニン、配列番号４の８０位にグリシン、および配列番号４の２０７位にヒスチジンからなる群より選択される少なくとも１つのアミノ酸置換； のいずれか１つである、ポリペプチド。」 第３ 当審が通知した拒絶の理由 当審が、令和７年１１月７日提出の手続補正書による補正前の請求項１に関して令和７年４月２４日付けで通知した拒絶の理由のうち、理由１及び２は以下のとおりである。 理由１（サポート要件） この出願は、請求項１～２３に係る発明について、多数の「変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」がいずれも野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して増加したプロテインＡへの結合親和性を有することを、技術常識を考慮しても本願の発明の詳細な説明の記載から理解できず、課題を解決できることを当業者が理解することができないものであるから、特許法３６条６項１号に規定する要件を満たしていない。 理由２（実施可能要件） この出願は、発明の詳細な説明について、「変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」が、野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して増加したプロテインＡへの結合親和性を有することを、技術常識を考慮しても理解できず、当業者が請求項１～２３に係る発明を過度の試行錯誤を要することなく実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものとはいえないから、特許法３６条４項１号に規定する要件を満たしていない。 第４ 当審の判断 １ 発明の詳細な説明の記載事項 本願発明に関し、発明の詳細な説明及び図面には、以下の記載がある。なお、下線は当審で付した。 （１） 【０００２】 「【０００２】 本開示は、プロテインＡ結合の増加（例えば精製を容易にするために）、Ｃ１ｑ結合の減少（例えば補体媒介性免疫応答低減のために）、ＣＤ１６結合の減少（例えば抗体依存性細胞傷害 （ＡＤＣＣ）誘導低減のために）、安定性の向上、および／またはヘテロ二量体タンパク質を形成する能力を含む強化された特徴を有するコンパニオンアニマルの変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに関する。本開示の変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、コンパニオンアニマル治療において広範な適用性を有し得る。……」 （２） 【０００８】 「【０００８】 配列の記載 ［図：0001438601000001.jpg］ ［図：0001438601000002.jpg］ ［図：0001438601000003.jpg］ …… ［図：0001438601000004.jpg］ ［図：0001438601000005.jpg］ …… ［図：0001438601000006.jpg］ ［図：0001438601000007.jpg］ ……」 （３） 【００２０】 「【００２０】 「コンパニオンアニマル種」という用語は、人間のコンパニオンになるのに適した動物を指す。いくつかの実施態様では、コンパニオンアニマル種は、イヌ（ｃａｎｉｎｅまたはｄｏｇ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅまたはｃａｔ）、またはウマ（ｅｑｕｉｎｅまたはｈｏｒｓｅ）である。いくつかの実施態様では、コンパニオンアニマル種は、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット、モルモット、齧歯動物等の小型哺乳類である。いくつかの実施態様では、コンパニオンアニマル種は、ウマ、ウシ、ブタ等の家畜である。」 （４） 【００２３】～【００２５】 「【００２３】 「野生型」とは、自然界に存在するポリペプチドの非変異型またはその断片を指す。野生型ポリペプチドは、組換えにより産生されてもよい。 【００２４】 いくつかの実施態様では、野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号１６、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号１００、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１１７、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む。 【００２５】 「変異体」は、単一または複数の非天然アミノ酸置換、欠失および／または付加によって、基準ポリペプチドと異なっているポリペプチドである。いくつかの実施態様では、変異体は、基準ポリペプチドの少なくとも１つの生物活性を保持している。いくつかの実施態様では、変異体（例：変異体イヌＩｇＧ－Ａ Ｆｃ、変異体イヌＩｇＧ－Ｃ Ｆｃ、変異体イヌＩｇＧ－Ｄ Ｆｃ、変異体ウマＩｇＧ２ Ｆｃ、変異体ウマＩｇＧ５ Ｆｃまたは変異体ウマＩｇＧ６ Ｆｃ）は、基準ポリペプチドが質的に欠く活性を有する。例えば、いくつかの実施態様では、変異体イヌＩｇＧ－Ａ Ｆｃ、変異体イヌＩｇＧ－Ｃ Ｆｃ、変異体イヌＩｇＧ－Ｄ Ｆｃ、変異体ウマＩｇＧ２ Ｆｃ、変異体ウマＩｇＧ５ Ｆｃまたは変異体ウマＩｇＧ６ Ｆｃは、プロテインＡに結合する。」 （５）【００３７】～【００７５】 「【００３７】 改変型プロテインＡ結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、改変型プロテインＡ結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、プロテインＡへの増加した結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、プロテインＡカラムクロマトグラフィーを用いて精製され得る。 【００３８】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１の２１位、２３位、２５位、８０位、２０５位および／または２０７位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の２１位、２３位および／または２４位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号４の２１位、２３位、２５位、８０位および／または２０７位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。 【００３９】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６４の１５位および／または２０３位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６７の１９９位および／または２００位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６８の１９９位、２００位、２０１位および／または２０２位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。 【００４０】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１の２１位、２３位、２５位、８０位、２０５位および／または２０７位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の２１位、２３位および／または２４位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の２１位、２３位、２５位、８０位および／または２０７位にアミノ酸置換を含む。 【００４１】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６４の１５位および／または２０３位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６７の１９９位、２３位および／または２００位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６８の１９９位、２００位、２０１位および／または２０２位にアミノ酸置換を含む。 【００４２】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１の２１位に対応する位置にスレオニン、配列番号１の２３位に対応する位置にロイシン、配列番号１の２５位に対応する位置にアラニン、配列番号１の８０位に対応する位置にグリシン、配列番号１の２０５位に対応する位置にアラニン、および／または配列番号１の２０７位に対応する位置にヒスチジンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の２１位に対応する位置にスレオニン、配列番号３の２３位に対応する位置にロイシン、および／または配列番号３の２４位に対応する位置にイソロイシンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号４の２１位に対応する位置にスレオニン、配列番号４の２３位に対応する位置にロイシン、配列番号４の２５位に対応する位置にアラニン、配列番号３の８０位に対応する位置にグリシン、および／または配列番号４の２０７位に対応する位置にヒスチジンを含む。 【００４３】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６４の１５位に対応する位置にスレオニンもしくはバリン、および／または配列番号６４の２０３位に対応する位置にチロシンもしくはバリンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６７の１９９位に対応する位置にロイシン、および／または配列番号６７の２００位に対応する位置にヒスチジンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６８の１９９位に対応する位置にイソロイシン、配列番号６８の２００位に対応する位置にヒスチジン、配列番号６８の２０１位に対応する位置にアスパラギン、および／または配列番号６８の２０２位に対応する位置にヒスチジンを含む。 【００４４】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１の２１位にスレオニン、配列番号１の２３位にロイシン、配列番号１の２５位にアラニン、配列番号１の８０位にグリシン、配列番号１の２０５位にアラニン、および／または配列番号１の２０７位にヒスチジンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の２１位にスレオニン、配列番号３の２３位にロイシン、および／または配列番号３の２４位にイソロイシンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号４の２１位にスレオニン、配列番号４の２３位にロイシン、配列番号４の２５位にアラニン、配列番号４の８０位にグリシン、および／または配列番号４の２０７位にヒスチジンを含む。 【００４５】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６４の１５位にスレオニンもしくはバリン、および／または配列番号６４の２０３位にチロシンもしくはバリンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６７の１９９位にロイシン、および／または配列番号６７の２００位にヒスチジンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６８の１９９位にイソロイシン、配列番号６８の２００位にヒスチジン、配列番号６８の２０１位にアスパラギン、および／または配列番号６８の２０２位にヒスチジンを含む。 【００４６】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２または配列番号８４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１９、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７５または配列番号７６を含む。 【００４７】 改変型ＣＤ１６結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、改変型ＣＤ１６結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、ＣＤ１６への低下した結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃは、低下したＡＤＣＣ免疫応答を有し得る。 【００４８】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の５位、３８位、３９位、９７位および／または９８位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の５位、３８位、３９位、９７位および／または９８位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。 【００４９】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の５位、３８位、３９位、９７位および／または９８位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の５位、３８位、３９位、９７位および／または９８位にアミノ酸置換を含む。 【００５０】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の５位に対応する位置にプロリン、３８位に対応する位置にグリシン、３９位に対応する位置にアルギニン、９７位に対応する位置にイソロイシン、および／または９８位に対応する位置にグリシンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の５位に対応する位置にプロリン、３８位に対応する位置にグリシン、３９位に対応する位置にアルギニン、９７位に対応する位置にイソロイシン、および／または９８位に対応する位置にグリシンを含む。 【００５１】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の５位にプロリン、３８位にグリシン、３９位にアルギニン、９７位にイソロイシン、および／または９８位にグリシンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の５位にプロリン、３８位にグリシン、３９位にアルギニン、９７位にイソロイシン、および／または９８位にグリシンを含む。 【００５２】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６または配列番号１５７のアミノ酸配列を含む。 【００５３】 改変型Ｃ１ｑ結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、改変型Ｃ１ｑ結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、Ｃ１ｑへの低下した結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、低下した補体結合を有し得る。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃは、低下した補体媒介性免疫応答を有し得る。 【００５４】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の９３位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の９３位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６３の８７位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６５の８７位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６６の８７位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８０の１９８位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８１の１９８位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。 【００５５】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の９３位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の９３位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６３の８７位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６５の８７位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６６の８７位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８０の１９８位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８１の１９８位にアミノ酸置換を含む。 【００５６】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の９３位に対応する位置にアルギニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の９３位に対応する位置にアルギニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６３の８７位に対応する位置にセリンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６５の８７位に対応する位置にセリン置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６６の８７位に対応する位置にセリンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８０の１９８位に対応する位置にアラニンンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８１の１９８位に対応する位置にアラニンを含む。 【００５７】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の９３位にアルギニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の９３位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６３の８７位に対応するセリンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６５の８７位にセリンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号６６の８７位にセリンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８０の１９８位にアラニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８１の１９８位にアラニンを含む。 【００５８】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号７８、配列番号７９または配列番号８４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号７０、配列番号７３、配列番号７４または配列番号７７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８２または配列番号８３アミノ酸配列を含む。 【００５９】 改変型鎖間ジスルフィド結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド いくつかの実施態様では、変異体ネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、野生型ネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも１つの追加の鎖間ジスルフィド結合を有する。いくつかの実施態様では、変異体ネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、ヒンジ領域に少なくとも１つの追加の鎖間ジスルフィド結合を有する。いくつかの実施態様では、少なくとも１つの追加の鎖間ジスルフィド結合を有する変異体ネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、野生型ネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して増加した鎖間安定性を有する。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対するヒンジ領域への少なくとも１つのアミノ酸修飾を有する。いくつかの実施態様では、野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、野生型ネコまたはウマＩｇＧ Ｆｃポリペプチドである。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、異なるアイソタイプのＩｇＧ Ｆｃポリペプチドのヒンジ領域またはヒンジ領域の一部を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、野生型ネコＩｇＧ－１ａ Ｆｃポリペプチドの、野生型ネコＩｇＧ－１ｂ Ｆｃポリペプチドの、または野生型ウマＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドのヒンジ領域を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ２ Ｆｃポリペプチドは、野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して、組換え産生の増加および／またはヒンジジスルフィド形成の増加を有する。いくつかの実施態様では、組換え産生の増加および／またはヒンジジスルフィド形成の増加は、還元および／または非還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって決定することができる。 【００６０】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６の８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位または１６位に対応する位置にシステインを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６の８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、１５位または１６位にシステインを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１７を含む。 【００６１】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６、配列番号８０、配列番号８１、配列番号１１７または配列番号１１８の１６位対応する位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１２９の３位に対応する位置および／または２０位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。 【００６２】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６、配列番号８０、配列番号８１、配列番号１１７または配列番号１１８の１６位にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１２９の３位に、および／または２０位に対応する位置にアミノ酸置換を含む。 【００６３】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６、配列番号８０、配列番号８１、配列番号１１７または配列番号１１８の１６位対応する位置にプロリンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１２９の３位に対応する位置にセリン、および／または２０位に対応する位置にプロリンを含む。 【００６４】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６、配列番号８０、配列番号８１、配列番号１１７または配列番号１１８の１６位にプロリンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１２９の３位にセリン、および／または２０位にプロリンを含む。 【００６５】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１９、配列番号１２５または配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５を含む。 【００６６】 ヘテロ二量体ポリペプチドの例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド ある実施態様において、本明細書で提供されるヘテロ二量体ポリペプチドは、二重特異性抗体である。二重特異性抗体は、２つの異なるエピトープまたは標的分子に対して結合特異性を有する。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体は、同じ標的分子の２つの異なるエピトープに結合する。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片であってもよい。 【００６７】 いくつかの実施態様では、ヘテロ二量体ポリペプチドは、「ノブ」突然変異を含む第１の変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドと、「ホール」突然変異を含む第２の変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む。非限定的かつ例示的なノブおよびホールの突然変異は、例えば、Merchant, A. M. et al. An efficient route to human bispecific IgG. Nat Biotechnol, 16(7):677-81 (1998)に記載されている。 【００６８】 いくつかの実施態様では、変異体イヌまたは変異体ネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、ノブ突然変異を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１の１３８位に対応する位置にチロシンまたはトリプトファンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の１３７位に対応する位置にチロシンまたはトリプトファンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の１３７位に対応する位置にチロシンまたはトリプトファンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号４の１３８位に対応する位置にチロシンまたはトリプトファンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６、配列番号８０、配列番号８１、配列番号１１７または配列番号１１８の１５４位対応する位置にトリプトファンを含む。 【００６９】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１の１３８位にチロシンまたはトリプトファンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の１３７位にチロシンまたはトリプトファンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の１３７位にチロシンまたはトリプトファンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号４の１３８位にチロシンまたはトリプトファンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６、配列番号８０、配列番号８１、配列番号１１７または配列番号１１８の１５４位にトリプトファンを含む。 【００７０】 いくつかの実施態様では、ノブ突然変異を含む変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２１または配列番号１２３のアミノ酸配列を含む。 【００７１】 いくつかの実施態様では、変異体イヌまたは変異体ネコ ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、ホール突然変異を含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１の１３８位に対応する位置にセリン、１４０位に対応する位置にアラニン、および／または１８１位に対応する位置にスレオニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の１３７位に対応する位置にセリン、１３９位に対応する位置にアラニン、および／または１８０位に対応する位置にスレオニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の１３７位に対応する位置にセリン、１３９位に対応する位置にアラニン、および／または１８０位に対応する位置にスレオニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号４の１３８位に対応する位置にセリン、１４０位に対応する位置にアラニン、および／または１８１位に対応する位置にスレオニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６、配列番号８０、配列番号８１、配列番号１１７または配列番号１１８の１５４位に対応する位置にセリン、１５６位に対応する位置にアラニン、および／または１９７位に対応する位置にスレオニンを含む。 【００７２】 いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１の１３８位にセリン、１４０位にアラニン、および／または１８１位にスレオニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号２の１３７位にセリン、１３９位にアラニン、および／または１８１位にスレオニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号３の１３７位にセリン、１３９位にアラニン、および／または１８１位にスレオニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号４の１３８位にセリン、１４０位にアラニン、および／または１８１位にスレオニンを含む。いくつかの実施態様では、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号１６、配列番号８０、配列番号８１、配列番号１１７または配列番号１１８の１５４位にセリン、１５６位にアラニン、および／または１９７位にスレオニンを含む。 【００７３】 いくつかの実施態様では、ホール突然変異を含む変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドは、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２２または配列番号１２４のアミノ酸配列を含む。 【００７４】 いくつかの実施態様では、連続ポリペプチドは、ＧＬＰ１ポリペプチドと、ノブ突然変異を含む変異体イヌまたはネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む。いくつかの実施態様では、連続ポリペプチドは、グルカゴンポリペプチドと、ノブ突然変異を含む変異体イヌまたはネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む。いくつかの実施態様では、連続ポリペプチドは、ＧＬＰ１ポリペプチドと、ホール突然変異を含む変異体イヌまたはネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む。いくつかの実施態様では、連続ポリペプチドは、グルカゴンポリペプチドと、ホール突然変異を含む変異体イヌまたはネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む。 【００７５】 いくつかの実施態様では、ヘテロ二量体ポリペプチドは、ＧＬＰ１ポリペプチドと、ノブ突然変異を含む変異体イヌまたはネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む第１の連続ポリペプチド、および、グルカゴンポリペプチドと、ホール突然変異を含む変異体イヌまたはネコｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む第２の連続ポリペプチドを含む。いくつかの実施態様では、ヘテロ二量体ポリペプチドは、グルカゴンポリペプチドと、ノブ突然変異を含む変異体イヌまたはネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む第１の連続ポリペプチド、および、グルカゴンポリペプチドと、ホール突然変異を含む変異体イヌまたはネコｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む第２の連続ポリペプチドを含む。 」 （６）【０１１３】～【０１１７】 「【０１１３】 「プロテインＡ」とは、本明細書で使用される場合、野生型イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃ、野生型ウマＩｇＧ１ Ｆｃ、野生型ウマＩｇＧ３ Ｆｃ、野生型ウマＩｇＧ４ Ｆｃ、野生型ウマＩｇＧ７ Ｆｃ、野生型ネコＩｇＧ１ａ Ｆｃ、野生型ネコＩｇＧ１ｂ Ｆｃまたは野生型ネコＩｇＧ２ Ｆｃに結合することができる、プロテインＡの全体または一部を含むポリペプチドである。 …… 【０１１６】 「プロテインＡ＋」とは、本明細書で使用される場合、ＦｃポリペプチドがプロテインＡ結合親和性を有することを意味する。いくつかの実施態様では、プロテインＡ＋Ｆｃポリペプチドは、プロテインＡを増加させる少なくとも１つのアミノ酸修飾を含む。 【０１１７】 「プロテインＡ－」とは、本明細書で使用される場合、Ｆｃポリペプチドが、低いプロテインＡ結合親和性を有するか、またはプロテインＡ結合親和性を全く有しないことを意味する。」 （７） 実施例１（【０１５１】～【０１６５】） 「【０１５１】 実施例１ プロテインＡ結合を増加させるため、および／または補体結合を減少させるため、および／またはＣＤ１６結合を減少させるための変異体イヌ ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド プロテインＡアフィニティーを利用する抗体の精製は、よく発達した方法である。しかしながら、イヌＩｇＧの４つのサブタイプのうち、ＩｇＧ－Ｂ Ｆｃ（例：配列番号２または配列番号１０７）のみがプロテインＡ結合親和性を有する。イヌＩｇＧ－Ａ Ｆｃ（例：配列番号１）、ＩｇＧ－Ｃ Ｆｃ（例：配列番号３または配列番号１０８）およびＩｇＧ－Ｄ Ｆｃ（例：配列番号４）は、プロテインＡ結合親和性が弱いか、測定できない。変異体イヌＩｇＧ－Ａ Ｆｃ、ＩｇＧ－Ｃ ＦｃおよびｇＧ－Ｄ Ｆｃポリペプチドは、改変されたプロテインＡ結合のために設計された。 【０１５２】 さらに、イヌＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃは補体活性を有し、Ｃ１ｑに結合するが、一方、イヌＩｇＧ－Ａ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｄ Ｆｃは、Ｃ１ｑとの結合親和性が弱いか、測定できない。Ｃ１ｑ結合を潜在的に低下させるため、および／または補体媒介性免疫応答を潜在的に低下させるために、変異体イヌＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃポリペプチドが設計された。 【０１５３】 さらには、イヌＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃは、ＣＤ１６結合活性を有する。ＣＤ１６のＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃへの結合を潜在的に低下させるため、ならびに／またはＡＤＣＣを潜在的に低下させるために、変異体イヌＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃポリペプチドが設計された。 【０１５４】 以下の表３は、イヌＩｇＧ ＦｃサブタイプのプロテインＡおよびＣ１ｑ結合特性をまとめたものである。特に、どの野生型イヌＩｇＧ ＦｃサブタイプもＣ１ｑ結合を欠いておらず、プロテインＡにも結合しない。 【０１５５】 表３ ［図：0001438601000008.jpg］ 【０１５６】 三次元タンパク質モデリングとタンパク質配列解析を使用して、プロテインＡと接触している可能性が高いイヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃの配列が同定された。図１は、イヌＩｇＧ－Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ Ｆｃ配列のアラインメントを示している。ボックスは、プロテインＡと接触する可能性が高い領域を示している。 【０１５７】 ２つの手法を使用して、プロテインＡ結合を増加させるための変異体イヌＩｇＧ－Ａ、ＩｇＧ－ＣおよびＩｇＧ－Ｄ Ｆｃポリペプチドを設計した。第１の手法では、変異体イヌＩｇＧ－Ａ、ＩｇＧ－ＣおよびＩｇＧ－Ｄ Ｆｃポリペプチドは、イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃと同じプロテインＡ結合モチーフ配列を持つように設計された（例：それぞれ、配列番号５、配列番号６、配列番号７）。第２の手法，では、イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃ配列に対応するプロテインＡ結合領域の１つ以上のアミノ酸置換を有する変異体イヌＩｇＧ－Ａ ＦｃＩ（２１）Ｔ／Ｑ（２０７）Ｈ（配列番号６０）、変異体イヌ ＩｇＧ－Ｃ ＦｃＩ（２１）Ｔ（配列番号６１）および変異体イヌＩｇＧ－Ｄ ＦｃＩ（２１）Ｔ／Ｑ（２０７）Ｈ（配列番号６２）が設計された。 【０１５８】 さらに、表４に挙げた１つ以上のアミノ酸置換を有する、プロテインＡ結合が増加した変異体イヌＩｇＧ－Ａ Ｆｃ、ＩｇＧ－Ｃ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｄ Ｆｃポリペプチドを調製することができる。 【０１５９】 表４ ［図：0001438601000009.jpg］ 【０１６０】 Ｃ１ｑのイヌＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃへの結合を潜在的に低下させるため、ならびに／または補体媒介性免疫応答を潜在的に低下させるため、それぞれ配列番号２または配列番号３の９３位に対応するアミノ酸位置に、Ｌｙｓを除く任意のアミノ酸によるＬｙｓのアミノ酸置換を有する変異体イヌＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃポリペプチドを調製することができる。これらのアミノ酸置換は、補体活性を呈しないと理解されているイヌＩｇＧ－Ａ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｄ Ｆｃと比較した、イヌＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃのタンパク質配列解析および３Ｄ構造モデリングの後に同定された。例えば、変異体イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃ Ｋ（９３）Ｒ（配列番号７８）および変異体イヌＩｇＧ－Ｃ ＦｃＫ（９３）Ｒ（配列番号７９）を調製することができる。野生型イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃ．を含む融合タンパク質を比較した場合、ヒトＣ１ｑと変異体イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃ Ｋ（９３）Ｒを含む融合タンパク質との間の結合の低下が観察された。 【０１６１】 ＣＤ１６のＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃへの結合を潜在的に低下させるため、ならびに／またはＡＤＣＣを潜在的に低下させるために、表５に挙げた１つ以上のアミノ酸置換を有する変異体イヌＩｇＧ－Ｂ ＦｃおよびＩｇＧ－Ｃ Ｆｃポリペプチドを調製することができる。これらのアミノ酸置換は、ＡＤＣＣ活性を呈さないと理解されているＩｇＧ－ＡおよびＩｇＧ－Ｄと比較した、イヌＩｇＧ－ＢおよびＩｇＧ－Ｃのタンパク質配列解析および３Ｄ構造モデリングの後に同定された。 【０１６２】 表５ ［図：0001438601000010.jpg］ 【０１６３】 野生型イヌＩｇＧ－Ｃ ＦｃはプロテインＡ結合を欠き、Ｃ１ｑ結合を有するため、表４に挙げた１つ以上のアミノ酸置換をＫ（９３）Ｒ置換またはＫ（９３）Ｘ置換（ここでＸは、Ｌｙｓを除く任意のアミノ酸である）と組み合わせることにより、プロテインＡに結合し、かつ、Ｃ１ｑへの低下した結合を有する二重変異体イヌＩｇＧ－Ｃ Ｆｃを調製することができる。表５に挙げた１つ以上のアミノ酸置換をＫ（９３）Ｒ置換またはＫ（９３）Ｘ置換（ここでＸは、Ｌｙｓを除く任意のアミノ酸である）と組み合わせることにより、Ｃ１ｑへの結合が低下し、かつ、ＣＤ１６への結合も低下している二重変異体イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃまたは二重変異体イヌＩｇＧ－Ｃ Ｆｃを調製することができる。表４に挙げた１つ以上のアミノ酸置換および表５に挙げた１つ以上のアミノ酸置換を、Ｋ（９３）Ｒ置換またはＫ（９３）Ｘ置換（ここでＸは、Ｌｙｓを除く任意のアミノ酸である）と組み合わせることにより、プロテインＡに結合し、かつ、Ｃ１ｑとＣＤ１６への低下した結合を有する三重変異体イヌ－ＩｇＧ－Ｃ Ｆｃを調製することができる。 【０１６４】 プロテインＡ、ＣＤ１６、および／またはＣ１ｑへの任意の変異体イヌＩｇＧ Ｆｃの結合を決定し、プロテインＡ、ＣＤ１６、および／またはＣ１ｑへの別のＩｇＧ Ｆｃ（例：対応する野生型イヌＩｇＧ Ｆｃ、別の野生型もしくは変異体イヌ ＩｇＧ Ｆｃ、または別のコンパニオンアニマルの野生型もしくは変異体ＩｇＧ Ｆｃ等）の結合と比較することができる。 【０１６５】 結合分析は、オクテットバイオセンサーを使用して実施することができる。つまり、標的分子（例：プロテインＡ、Ｃ１ｑ、ＣＤ１６等．）をビオチン化して、遊離の未反応ビオチンを（例えば透析により）除去することができる。ストレプトアビジンセンサーチップ上にビオチン化標的分子を捕捉する。標的分子のさまざまな濃度（例：１０μｇ／ｍＬ）のＩｇＧ Ｆｃポリペプチドとの会合を、指定された時間または定常状態に達するまでモニターする。解離を、特定の時間または定常状態に達するまでモニターする。ドリフトを補正するために、バッファーのみのブランク曲線を差し引くことができる。データをＦｏｒｔｅＢｉｏＴＭデータ解析ソフトウェアを使用して１：１の結合モデルにフィッティングさせ、ｋｏｎ、ｋｏｆｆおよびＫｄを決定する。」 （８） 実施例４～５（【０１８０】～【０１９２】） 「【０１８０】 実施例４ ヘテロ二量体タンパク質の変異体イヌおよびネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチド ノブ・イン・ホールヘテロ二量体化手法を使用して、二重特異性のイヌもしくはネコ抗体または二機能性のイヌもしくはネコＦｃ融合タンパク質の調製を可能にするために、変異体イヌＩｇＧ Ｆｃポリペプチドと変異体ネコＩｇＧ Ｆｃポリペプチドの対形成を調べた。 …… 【０１８７】 変異体イヌＩｇＧ Ｆｃヘテロ二量体鎖１と２の対形成、変異体イヌＩｇＧ Ｆｃヘテロ二量体鎖３と４の対形成または変異体ネコＩｇＧ Ｆｃヘテロ二量体鎖１と２の対形成は、Ｆｃヘテロ二量体化を可能にし、Ｆｃホモ二量体化を防止または減少させることができる。１つのイヌＩｇＧサブタイプのヘテロ二量体鎖１は、同じかまたは異なるイヌＩｇＧサブタイプのヘテロ二量体鎖２と組み合わされてもよい。１つのイヌＩｇＧサブタイプのヘテロ二量体鎖３は、同じかまたは異なるイヌＩｇＧサブタイプのヘテロ二量体鎖４と組み合わされてもよい。……この設計により、二重特異性イヌまたはネコ抗体の二量体化が可能になる。さらに、２つの異なるペプチドもしくはタンパク質、または異なるタンパク質の組み合わせをヘテロ二量体Ｆｃ鎖に融合させることができる。例えば、変異体イヌＩｇＧ－Ｄ Ｆｃヘテロ二量体鎖１（例：配列番号１４）に融合したＧＬＰ１ポリペプチド（例：配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０または配列番号９１）および変異体イヌＩｇＧ－Ｄ Ｆｃヘテロ二量体鎖２（例：配列番号１５）に融合したグルカゴンポリペプチド（例：配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４または配列番号９５）などの変異体イヌＩｇＧ Ｆｃヘテロ二量体鎖または変異体ネコＩｇＧ Ｆｃヘテロ二量体鎖を使用して、ＧＬＰ１とグルカゴンのデュアル分子を作ることができる。 【０１８８】 実施例５ ＧＬＰ１融合タンパク質 ＧＬＰ１のアミノ酸配列は、他の種の中でも、ヒト、ネコ、イヌおよびウマの間で保存されている。ＧＬＰ１タンパク質分解産物（例：ＧＬＰ１（アミノ酸７－３７）（配列番号８５）は、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）によって急速に分解され、数分の短い血清半減期を持つと理解されている。 【０１８９】 長時間作用型ＧＬＰ１融合タンパク質を生成するために、少なくとも１つのＧＬＰ１ポリペプチドとネコ、イヌまたはウマＩｇＧ Ｆｃポリペプチドとを含む連続ポリペプチドの設計を調べた。以下のコンストラクトが設計された。 式（Ｉ）：ＧＬＰ１Ａ-Ｌ１-Ｆｃ； 式（ＩＩ）：Ｆｃ-Ｌ１-ＧＬＰ１Ａ；または 式（ＩＩＩ）：ＧＬＰ１Ａ-Ｌ１-Ｆｃ-Ｌ２-ＧＬＰ１Ｂ 式中、ＧＬＰ１Ａは第１のＧＬＰ１ポリペプチドであり、ＧＬＰ１Ｂは 第２のＧＬＰ１ポリペプチドであり、Ｌ１およびＬ２はリンカーであり、Ｆｃはコンパニオンアニマル種のＩｇＧ Ｆｃポリペプチドである。 ……」 （９） 実施例７（【０２００】～【０２０４】） 「【０２００】 実施例７ ＧＬＰ１およびイヌＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質 変異体ＧＬＰ１とイヌＩｇＧ Ｆｃとを含む式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのさまざまな連続ポリペプチドを設計し、調製するこができる。例えば、変異体イヌＩｇＧＤ Ｆｃ（配列番号７または配列番号６２）は、補体活性低減のためにＣ１ｑ結合が弱いか全くないことに基づいて、および容易な精製のためにプロテインＡ結合に基づいて選択され得る。さらに、グリシンおよびセリンに富むリンカーなどの柔軟な非構造リンカーを使用することができる。 【０２０１】 ＧＬＰ１－Ｇ８＿Ｉ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号３０）およびＧＬＰ１－Ｓ８＿Ｉ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号３２）は、（１）ＧＬＰ１－Ｇ８（７－３５）かＧＬＰ１－Ｓ８（７－３５）のいずれか、（２）柔軟なリンカー、および（３）変異体イヌＩｇＧＤ Ｆｃ（例：配列番号７）を含む式Ｉの連続ポリペプチドの例である。ＧＬＰ１－Ｇ８／ＧＬＰ１－３Ｇ＿ＩＩＩ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号２９）およびＧＬＰ１－Ｓ８／ＧＬＰ１－３Ｇ＿ＩＩＩ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号３１）は、（１）ＧＬＰ１－Ｇ８（配列番号８７）かＧＬＰ１－Ｓ８（配列番号８６）のいずれか、（２）ＧＬＰ１（７－３５）（配列番号６１）、（３）２つの柔軟なリンカー（４）３Ｇ Ｃ末端伸長部、および（５）変異体イヌＩｇＧＤ Ｆｃを含む式ＩＩＩの連続ポリペプチドの例である。 【０２０２】 シグナル配列、異なるＧＬＰ１ポリペプチド（例：配列番号８５、８６、８７、９８または９９）またはイヌＩｇＧ Ｆｃへのさまざまな改変を有する連続ポリペプチドが設計され得る。このような変異の例には、ｓｓＧＬＰ１－Ｓ８／ＧＬＰ１－２Ｇ＿ＩＩＩ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号４１）、ｓｓＧＬＰ１－Ｇ８／ＧＬＰ１－２Ｇ＿ＩＩＩ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号４２）、ｓｓＧＬＰ１－Ｓ８／ＧＬＰ１－３Ｇ＿ＩＩＩ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号４３）、ＧＬＰ１－Ｓ８／ＧＬＰ１－２Ｇ＿ＩＩＩ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号１０５）、およびＧＬＰ１－Ｇ８／ＧＬＰ１－２Ｇ＿ＩＩＩ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号１０６）が含まれる。 【０２０３】 さらに、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの連続ポリペプチドは、変異体イヌＩｇＧＤの代わりに野生型イヌＩｇＧＤまたは野生型もしくは変異体イヌＩｇＧＡ、ＩｇＧＢもしくはＩｇＧＣを含んでもよい。例えば、野生型イヌＩｇＧＡ Ｆｃ、ＩｇＧＢ Ｆｃ、ＩｇＧＣ ＦｃまたはＩｇＧＤ Ｆｃ（例：それぞれ配列番号１、２、３または４）を有する類似の連続ポリペプチドが設計および調製され得る。さらなる例には、変異体イヌＩｇＧＡ Ｆｃ（例：配列番号５または６０）、変異体イヌＩｇＧＢ Ｆｃ（例：配列番号７８）または変異体イヌＩｇＧＣ Ｆｃ（例：配列番号６、６１、７９または８４）を含む連続ポリペプチドが含まれる。 【０２０４】 ＧＬＰ１－Ｇ８／ＧＬＰ１－３Ｇ＿ＩＩＩ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号２９）およびＧＬＰ１－Ｇ８＿Ｉ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号３０）をＣＨＯ細胞内で別々に発現させ、タンパク質を含む上清を回収して濾過した。プロテインＡクロマトグラフィーによって、両方の連続ポリペプチドをアフィニティー精製した。還元剤（ＤＴＴ）の非存在下および存在下で２つの連続ポリペプチドのＳＤＳ－ＰＡＧＥプロファイルを比較したが、結果は、両方のポリペプチドに対してＦｃジスルフィド結合が効果的に形成されたことを示唆していた（データは示していない）。」 （１０） 実施例１５（【０２２７】～【０２３６】） 「【０２２７】 実施例１５ ＧＬＰ１、グルカゴン、およびＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質 長時間作用型ＧＬＰ１受容体とグルカゴン受容体のデュアルアゴニストを調べるために、ＧＬＰ１ポリペプチド、グルカゴンポリペプチドおよびＩｇＧ Ｆｃポリペプチドを含み、以下のコンストラクト： 式（ＩＶ）：ＧＬＰ１-Ｌ１-Ｆｃ-Ｌ２-Ｇｌｕｃ；および 式（Ｖ）：Ｇｌｕｃ-Ｌ１-Ｆｃ-Ｌ２-ＧＬＰ１ を有する連続ポリペプチドが設計され、 上式中、ＧＬＰ１はＧＬＰ１ポリペプチドであり、Ｇｌｕｃはグルカゴンポリペプチドであり、Ｌ１およびＬ２はリンカーであり、ＦｃはＦｃポリペプチドである。 …… 【０２３１】 連続ポリペプチドは、野生型グルカゴンポリペプチド（例：配列番号２１）または変異体グルカゴンポリペプチドを含んでもよい。 【０２３２】 連続ポリペプチドは、ヒトＩｇＧ Ｆｃまたはイヌ、ネコもしくはウマ等のコンパニオンアニマル種のＩｇＧ Ｆｃを含んでもよい。使用されるＩｇＧ Ｆｃのサブタイプは、Ｃ１ｑ結合活性が低いか、全くないこと、および／またはプロテインＡ結合能を有することに基づく。例えば、低いＣ１ｑ結合親和性を有するかまたはＣ１ｑ結合親和性を全く有しない、かつ／あるいはプロテインＡ結合能を有する、野生型または変異体のヒト、イヌ、ウマまたはネコ ＩｇＧ Ｆｃが使用され得る（例：配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３または８４）。 …… 【０２３４】 ＧＬＰ１ポリペプチド、グルカゴンポリペプチドおよびイヌＩｇＧ Ｆｃポリペプチドを含む例示的な連続ポリペプチドには、ＧＬＰ１－Ｇ８／Ｇｌｕｃ－４Ｇ＿ＩＶ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号５４）とＧｌｕｃ／ＧＬＰ１－３Ｇ＿Ｖ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号５５）が含まれる。 ……」 ２ サポート要件（特許法３６条６項１号）に関する判断 （１） サポート要件の判断規範 特許請求の範囲の記載が、明細書のサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明であって、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識等に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものであり、本願明細書のサポート要件の存在は、本願出願人すなわち審判請求人が証明責任を負うと解するのが相当である。 （２） 本願発明が解決しようとする課題 本願明細書【０００２】の記載からみて、本願発明が解決しようとする課題は、「プロテインＡ結合の増加、Ｃ１ｑ結合の減少、ＣＤ１６結合の減少、安定性の向上、および／またはヘテロ二量体タンパク質を形成する能力を含む強化された特徴を有するコンパニオンアニマルの変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」を提供することであると認められる。 （３） 本願発明について 本願発明は、「コンパニオンアニマル種の野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対するアミノ酸修飾を含む変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドを含むポリペプチド」であり、その「アミノ酸修飾」は、請求項１にａ）～ｃ）として記載される所定のアミノ酸置換のいずれか１つであるというものであるから、本願発明が、上記（２）で認定した課題を解決できると認識できるためには、請求項１にａ）～ｃ）として記載される所定のアミノ酸置換が、「プロテインＡ結合の増加、Ｃ１ｑ結合の減少、ＣＤ１６結合の減少、安定性の向上、および／またはヘテロ二量体タンパク質を形成する能力を含む強化された特徴」をもたらすものであるであることを理解できなくてはならない。 また、本願発明は、「野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して増加したプロテインＡへの結合親和性を有」することが特定されるから、請求項１にａ）～ｃ）として記載される所定のアミノ酸置換は、上記（２）で認定した課題のうち少なくとも「プロテインＡ結合の増加」をもたらすものでなくてはならない。 以下、この観点で検討する。 （４） 本願出願時の技術常識について ア 参考文献１ 本願出願前の２０１８年１月に頒布された刊行物であるＰｒｏｔｅｉｎ ＆ Ｃｅｌｌ， ２０１８年１月， Ｖｏｌ．９， Ｎｏ．１， ｐｐ．６３－７３（以下、「参考文献１」という。）は、「抗体のエフェクター機能を調節するためのＩｇＧ Ｆｃ改変」に関する総説論文であって、以下の記載がある。英文のため当審による日本語訳で示す。 参１ア 要約欄 「治療用モノクローナル抗体は、現在までに開発された最も効果的な生物学的製剤の一つである。抗体の重要な側面は、抗原に結合すると同時に免疫エフェクター機能を動員する能力にある。承認済みの組換えモノクローナル抗体療法の大部分はヒトＩｇＧ１サブクラスであり、これは免疫系の体液性および細胞性成分の両方に関与することができる。抗体に関する膨大な情報の蓄積により、研究者はエフェクター機能を調節するために抗体を分子レベルで設計できるようになった。本稿では、ヒトＩｇＧアイソタイプと比較して有効性と安全性を向上させることを目的とした、様々な抗体設計の取り組みを概説する。さらに、設計アプローチが免疫成分との相互作用をどのように変化させたかについて提案されているメカニズムを論じ、次世代抗体を用いた臨床研究の例を示す。」 参１イ 図１ 「 ［図：0001438601000011.jpg］ 図１ ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインを示す（ＰＤＢＩＤ：３ＡＶＥ）。表１に記載したアミノ酸の位置を示している。ＦｃＲｎとの相互作用における重要な配列モチーフを緑色で示している（Ｌ２５１－Ｓ２５４； Ｌ３０９－Ｑ３１１； Ｎ４３４－Ｈ４３５）（Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。ＦｃγＲＩ（ＰＤＢＩＤ：４Ｗ４Ｏ）（Ｋｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）、ＦｃγＲＩＩａ（ＰＤＢＩＤ：３ＲＹ６）（Ｒａｍｓｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＰＤＢＩＤ：３ＷＪＪ）（Ｍｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１３ｂ）、およびＦｃγＲＩＩＩｂ（ＰＤＢＩＤ：１Ｅ４Ｋ）（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， ２０００） のＦｃγＲ：Ｆｃ界面から５オングストローム近傍にあるアミノ酸は、ＰｙＭＯＬを用いて決定されたものであり、赤色で示されている（Ｐ２３２－Ｓ２３９； Ｄ２６５－Ｄ２７０； Ｙ２９６－Ｔ２９９； Ｎ３２５－Ｉ３３２）。Ｃ１ｑとの相互作用に重要なアミノ酸は青色で示されている（Ｄ２７０、Ｋ３２２、Ｐ３２９、Ｐ３３１）（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．， ２０００）。黒色で示されたアミノ酸は、ＦγＲ、ＦｃＲｎ、またはＣ１ｑとの相互作用において重要であると特定されなかった。図１はＰｙＭＯＬを用いて作成された。」 参１ウ 第６６頁左欄第２段落 「補体依存性エフェクター機能の増強 抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるリツキシマブやオファツムマブなど、いくつかの承認済み抗体は強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＤＣ活性を示している（Ｔｅｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００６）。また、研究者は補体依存性エフェクター機能を強化するために、Ｆｃエンジニアリングを多岐にわたる方法で活用してきた（表１）。Ｉｄｕｓｏｇｉｅらは、Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３ＳがＩｇＧ１と比較してＣ１ｑ結合およびＣＤＣ活性を増強することを実証し、これら２つの残基がＣ１ｑとＩｇＧの相互作用において構造的な役割を果たしていると示唆した（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．， ２００１）。Ｍｏｏｒｅらは、Ｆｃ変異体Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｔが、ＩｇＧ１と比較してＣ１ｑ結合を４７倍、ＣＤＣ活性を６．９倍増強することを実証した（Ｍｏｏｒｅら、２０１０）。著者らは、Ｓ２６７Ｅ変異体がＦｃの電荷を変化させ、Ｃ１ｑサブユニットＢとのイオン性相互作用を増大させる可能性があると示唆した。４つのヒトＩｇＧサブクラスのうち、ＩｇＧ３は最も強力な補体依存性殺菌（ＣＤＣ）活性を有する（Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．， １９９３）。しかし、ＩｇＧ３の半減期が比較的短いことや、ＩｇＧ３の長いヒンジ領域に関連するバイオプロセシング上の問題などにより、承認されたＩｇＧ３製剤は存在しない（Ｂｒｅｚｓｋｉ ａｎｄ Ｇｅｏｒｇｉｏｕ， ２０１６）。ＩｇＧ３に関連する欠点を克服するため、Ｎａｔｓｕｍｅらは、ＩｇＧ１のＣＨ１およびヒンジ領域とＩｇＧ３のＣＨ２およびＣＨ３領域を組み合わせたＩｇＧサブクラス間変異体を生成した（Ｎａｔｓｕｍｅ ｅｔ ａｌ．， ２００８）。その結果、ＣＤＣ活性を評価するために使用した細胞株によっては、ＩｇＧ１と比較して最大５０倍のＣＤＣ活性の増強が認められた。この活性増強は、ＩｇＧ１とＩｇＧ３のＣＨ２領域における違い（すなわち、Ｋ２７４Ｑ／Ｎ２７６Ｋ／Ｙ３００Ｆ）によるものであり、これらはＣ１ｑとの相互作用に重要とされる残基Ｄ２７０／Ｋ３２２／Ｐ３２９／Ｐ３３１に構造的に近接している（Ｉｄｕｓｏｇｉｅら、２０００年；Ｔｈｏｍｍｅｓｅｎら、２０００年）。Ｄｉｅｂｏｌｄｅｒらは、Ｆｃ領域にＥ３４５Ｒ／Ｅ４３０Ｇ／Ｓ４４０Ｙの変異を導入する手法を採用し、その結果、あらかじめ形成されたＩｇＧヘキサマーが生成され（Ｄｉｅｂｏｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）、ＣＤＣ活性が増強された。構造データは、このヘキサマーがＫ３２２を、ヘキサマー構造のＣ１ｑヘッドピースとの相互作用を有利に促進できる位置に配置していることを示した。これらの研究を総合すると、いくつかの異なる変異導入法によってＣ１ｑ結合およびその結果としてのＣＤＣ活性を増強できることが実証された。」 参１エ 第６６頁左欄第３段落の標題、及び、第６７頁左欄第２段落～第６８頁左欄第１段落 「ＦｃγＲに基づくエフェクター機能のための改変 ・・・ アミノ酸変異 研究者らは、ＦｃγＲに基づくエフェクター機能を調節するために、ＩｇＧ Ｆｃ領域のアミノ酸配列を改変するいくつかの方法を採用している。その例としては、点変異、設計アルゴリズム、イーストディスプレイ、および非対称エンジニアリングなどが挙げられる。これらの異なる技術による結果から、Ｆｃ－ＦｃγＲ相互作用およびその結果としてのエフェクター機能を改変する多数の変異が得られている（表１）。 Ｓｈｉｅｌｄｓらは、ヒトＩｇＧ１のＣＨ２およびＣＨ３ドメインにおいて、溶媒に露出しているすべてのアミノ酸に対してアラニンへの単一点変異を導入した。さらに、同定された複数の変異（例：Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ）を組み合わせることで、ＩｇＧ１と比較してＡＤＣＣが強化されることを実証した（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， ２００１）。Ｌａｚａｒらは、計算機設計アルゴリズムとハイスループットスクリーニングを用いて、Ｆｃγ受容体親和性を最適化した一連のＦｃ変異体を設計した。著者らは、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２ＥおよびＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌを、ＡＤＣＣ活性が強化された２つの変異体として同定した（Ｌａｚａｒら、２００６）。Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ変異を有するＦｃ断片の結晶構造が解明され、モデリング研究により、追加の水素結合、疎水性相互作用、および／または静電相互作用がＦｃγＲＩＩＩａへの結合増強をもたらすことが示唆された（Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００８）。Ｒｉｃｈａｒｄｓは、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ変異にＧ２３６Ａを追加することで、ＦｃγＲＩＩａへの結合が最大７０倍向上し、ＦｃγＲＩＩａ／ＦｃγＲＩＩｂ結合比（活性化／抑制比）が１３倍改善し、マクロファージによる抗体被覆標的細胞の貪食能が向上することを実証した（Ｒｉｃｈａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．， ２００８）。Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎらは、酵母表面ディスプレイ法を用いて変異体Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌを同定し、これらは１００倍以上のＡＤＣＣ活性の増加を示した（Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００７）。これら５つの変異を有する抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるマルゲツキシマブは、ＨＥＲ２過剰発現がん患者を対象とした第Ｉ相臨床試験を完了した（Ｂａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１７）。Ｍｉｍｏｔｏらは、各Ｆｃドメインに異なるアミノ酸置換を導入することで、非対称に設計されたＦｃドメインを持つ抗体変異体を設計した。彼らは約１０００種類の変異体をスクリーニングし、１つのＦｃドメインにＬ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／ Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａの変異を一方のＦｃドメインに、Ｄ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅの変異をもう一方のＦｃドメインに導入することで、ＦｃγＲＩＩＩａ Ｆ１５８に対する親和性が２０００倍以上、ＦｃγＲＩＩＩａ Ｖ１５８に対する親和性が１０００倍以上増加することを実証した （Ｍｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１３ａ）。これらの研究を総合すると、ＦｃγＲ依存性のエフェクター機能を強化したＦｃ変異体を得るために、様々な技術が活用できることが示されている。」 イ 参考文献２ ２０２５年に発行されたＡｎｉｍａｌｓ， ２０２５年， Ｖｏｌ．１５，４７２， ｐｐ．１－１６は、「小動物医学におけるモノクローナル抗体療法の最新動向」に関する総説論文であって、以下の記載がある。英文のため当審による日本語訳で示す。 参２ア 簡潔な要約欄 「モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患への応用を通じて、４０年近くにわたりヒト医療の基盤となってきた。しかし、獣医学、特に小動物におけるｍＡｂ療法の導入は、比較的新しいものの、有望な治療アプローチである。イヌやネコはがん、関節炎、アレルギー、慢性疼痛などの慢性疾患を患うことが多いため、ｍＡｂ療法は、ヒトの治療で認められているのと同様の恩恵をこれらの動物患者にももたらす可能性を秘めている。ヒト医療におけるｍＡｂの著しい成功にもかかわらず、獣医学におけるその使用は依然として限定的であり、承認され市販されている製品はごくわずかである。本総説では、獣医学におけるｍＡｂの治療的潜在性を探求し、ベディンベトマブ（ＬｉｂｒｅｌａＴＭ、Ｚｏｅｔｉｓ）、フルネベトマブ（Ｓｏｌｅｎｓｉａ（Ｒ）、Ｚｏｅｔｉｓ）、ロキベトマブ（Ｃｙｔｏｐｏｉｎｔ（Ｒ）、Ｚｏｅｔｉｓ）を含む、現在承認されている製品について詳述する。また、獣医学の文脈におけるｍＡｂ療法に伴う安全性上の懸念や特有の課題にも言及し、小動物医療におけるこれらの治療薬の将来の開発と応用に関する洞察を提供する。」 ウ 本願出願時の技術常識 参考文献１の「補体依存性エフェクター機能の増強」の項目（参１ウ）や、「ＦｃγＲに基づくエフェクター機能のための改変」の項目（参１エ）における、各種の研究成果の説明文において、おしなべて「実証した」等と記載されることにみられるように、ヒトＩｇＧを中心に治療用の組換えモノクローナル抗体において、「研究者はエフェクター機能を調節するために抗体を分子レベルで設計できるようになった」（参１ア）状況においてもなお、抗体を実際に作成し試験するという実証によって、Ｃ１ｑ又はＦｃγとの結合親和性が改変され、Ｃ１ｑ又はＦｃγに基づくエフェクター機能が調節されていることを示すこと必要であったことが、本願出願時における当業者の技術常識であったと認められる。 そして、参考文献２に記載されるように、２０２５年時点でも、モノクローナル抗体は、小動物等を含む獣医学分野でも有望な治療アプローチとなっているが、ヒト医療におけるモノクローナル抗体の著しい成功にもかかわらず、獣医学におけるその使用は依然として限定的であるものとして認識されているものであることから、本願出願時においても同様のことがいえ、これを踏まえると、上記の技術常識は、ヒトＩｇＧに限らず該当するものであることが理解できる。 したがって、本願出願時においては、ヒトＩｇＧに限らず、小動物等を含む獣医学分野ではなおさら、エフェクター機能を調節するために抗体を分子レベルで設計できるようになった状況でも、抗体を実際に作成し試験するという実証によって、所定の結合親和性や機能が調節されていることを示すことが必要である、というのが、当業者の技術常識であったものと認められる。 （５） 発明の詳細な説明の記載について ア 本願発明のアミノ酸置換について 本願発明における「変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」は、請求項１のａ）～ｃ）に記載されるとおり、所定の配列番号の所定の位置での所定のアミノ酸置換のいずれかを、選択肢として含むことが特定されるものである。 この本願発明のアミノ酸置換について、課題との関係に注目して発明の詳細な説明の記載をみると、【００３７】～【００７５】（１（５））において、以下のように、上記（２）で認定した課題において列挙された特性のそれぞれに概ね対応する形で、項目分けして記載されている。 ［ア］【００３７】～【００４６】：「改変型プロテインＡ結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」について ［イ］【００４７】～【００５２】：「改変型ＣＤ１６結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」について ［ウ］【００５３】～【００５８】：「改変型Ｃ１ｑ結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」について ［エ］【００５９】～【００６５】：「改変型鎖間ジスルフィド結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」について（【００５９】に「追加の鎖間ジスルフィド結合を有する変異体」が、野生型に対して「増加した鎖間安定性を有する」と記載されている。） ［オ］【００６６】～【００７５】：「ヘテロ二量体ポリペプチドの例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」について そして、各項目中で説明される配列番号、変異位置、アミノ酸置換の内容みると、本願発明においてａ）～ｃ）として挙げられたアミノ酸置換は、［ア］～［オ］の中では、［ア］の「改変型プロテインＡ結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」の項目中でのみ出現していることがみてとれ、しかも、［ア］の「改変型プロテインＡ結合を有する例示的な変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド」の項目中で記載されているアミノ酸置換のうち、少なくとも本願発明の配列番号１、３、４との関係で示されるものは、［イ］～［オ］には出現しないことがわかる。 また、［イ］～［オ］に記載される変異体は、本願発明においてａ）～ｃ）として挙げられたアミノ酸置換とは基準となる配列や変異位置が異なるものであることも読み取れる一方で、「プロテインＡ結合の増加」についての課題にも関係することを読み取れる記載は、本願の発明の詳細な説明には見当たらない。 そうすると、本願発明において「変異型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドが、野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して増加したプロテインＡへの親和性を有」するという特性は、もっぱら、当該変異型ＩｇＧ Ｆｃが請求項１のａ）～ｃ）に記載される所定のアミノ酸置換のいずれか１つであるアミノ酸修飾を含むものである、という構成と関係するものであることが理解できる。さらに、本願発明は、上記（２）で認定した課題で挙げられた特性のうち、もっぱら、プロテインＡ結合の増加という特性に対応するものであり、当該特性は、課題で挙げられた他の特性との間で、各特性に関係するアミノ酸置換の観点で独立した特性として記載されていることが読み取れる。 したがって、本願発明は、本願発明の課題で挙げられた特性のうち、もっぱら「プロテインＡ結合の増加」の課題に関係するものであると理解できる。 イ 本願発明のアミノ酸置換の基準となる配列について 本願発明において、請求項１のａ）～ｃ）に記載されるアミノ酸置換の基準となる配列は、ａ）については配列番号１に、ｂ）については配列番号３に、ｃ）については配列番号４に、それぞれ、特定されている。 配列番号１、３、４のアミノ酸配列は、本願明細書【０１５１】、【０１５２】（１（７））の記載によれば、それぞれ、イヌＩｇＧ－Ａ Ｆｃ、イヌＩｇＧ－Ｃ Ｆｃ、イヌＩｇＧ－Ｄ Ｆｃの野生型のものであることが理解できる。 ウ 実施例の記載について 上記ア、イの検討を踏まえて、イヌＩｇＧ－Ａ Ｆｃ、イヌＩｇＧ－Ｃ Ｆｃ、イヌＩｇＧ－Ｄ Ｆｃについて、本願発明におけるａ）～ｃ）の所定のアミノ酸置換が、「プロテインＡ結合の増加」をもたらすものと理解できるかどうかの観点で、発明の詳細な説明の実施例の記載をみると、イヌＩｇＧに関係し、かつ、プロテインＡへの結合親和性にも関係する実施例は、実施例１、７、１５に限られるので、これらの実施例の記載を中心に検討する。 （ア） 実施例１ 実施例１には、野生型であるイヌＩｇＧの４つのサブタイプが有するプロテインＡ等に対する結合特性が示され（表３）、また、三次元タンパク質モデリングとタンパク質配列解析を使用して、プロテインＡ結合親和性を有する可能性が高いイヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃの配列のうち「プロテインＡと接触している可能性が高い領域」を同定したこと（【０１５６】、図１）が記載されるとともに、その同定結果を踏まえ、２つの手法でプロテインＡ結合を増加させるための変異体が設計されたこと（【０１５７】、表４）が記載されている。 これらの変異体のうち、第１の手法では、イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃと同じプロテインＡ結合モチーフ配列を持つように変異体イヌＩｇＧ－Ａ Ｆｃ、変異体イヌＩｇＧ－Ｃ Ｆｃ及び変異体イヌＩｇＧ－Ｄ Ｆｃポリペプチドを設計した結果として、配列番号５、配列番号６及び配列番号７が示されており、第２の手法では、「イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃ配列に対応するプロテインＡ結合領域の１つ以上のアミノ酸置換を有する」ように変異体イヌＩｇＧ－Ａ Ｆｃ、変異体イヌＩｇＧ－Ｃ Ｆｃ及び変異体イヌＩｇＧ－Ｄ Ｆｃを設計した結果として、配列番号６０、配列番号６１及び配列番号６２が示されている。 ここで配列番号５、６及び７のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号１、３及び４に対して、【０１５９】の表１（１（７））に示される全てのアミノ酸置換を有するものであり、配列番号６０～６２の配列をみると、それぞれ、前記表１に示されるアミノ酸置換の一部である以下のアミノ酸置換に限って有するものである。 配列番号６０：イヌＩｇＧ－ＡのＩ（２１）Ｔ／Ｑ（２０７）Ｈのアミノ酸置換 配列番号６１：イヌＩｇＧ－ＣのＩ（２１）Ｔのアミノ酸置換 配列番号６２：イヌＩｇＧ－ＤのＩ（２１）Ｔ／Ｑ（２０７）Ｈのアミノ酸置換 しかしながら、配列番号５～７、６０～６２で示される変異体のいずれについても、実施例１では「設計された」又は「調製することができる」と記載されるにとどまり、実際に変異体を製造し、プロテインＡへの結合親和性を有することが確認されたことについては記載がない。 さらに、本願発明１に含まれる変異体であり、かつ、配列番号５～７、６０～６２で示される変異体以外の変異体については、何ら記載がない。 （イ） 実施例７ 実施例７には、ＧＬＰ１およびイヌＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質の製造に関して記載され、その中で、ＧＬＰ１－Ｇ８／ＧＬＰ１－３Ｇ＿ＩＩＩ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号２９）及びＧＬＰ１－Ｇ８＿Ｉ＿ＶＡＲｃａＩｇＧＤ（配列番号３０）に関し、ＣＨＯ細胞で発現させた後、タンパク質を含む上清を回収、濾過し、プロテインＡクロマトグラフィーによって、両方の連続ポリペプチドをアフィニティー精製したことに関して記載されている（【０２０４】）。配列番号７、２９及び３０のアミノ酸配列を対比すると、配列番号２９及び３０のアミノ酸配列中に配列番号７のアミノ酸配列がそのまま含まれているから、配列番号７で示される変異体については、プロテインＡに結合することが示されたものとして理解できる。 しかしながら、配列番号５、６、６０～６２で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むものに関しては特に記載がない。 さらに、本願発明１に含まれる変異体であり、かつ、配列番号５～７、６０～６２で示される変異体以外の変異体については、何ら記載がない。 （ウ） 実施例１５ 実施例１５の記載は、【０２３２】において、イヌを含む各種のコンパニオンアニマル種の変異体ＩｇＧ Ｆｃとして「使用される得る」ものが配列番号で列挙されるが、いずれも、特に試験結果を伴うものではなく、プロテインＡに結合することを示す記載はない。 （エ） その他の実施例 その他の実施例は、イヌＩｇＧ ＦｃのプロテインＡ結合親和性に関する記載はない。また、実施例１で用いられた「第１の手法」又は「第２の手法」が、実際に変異体ＩｇＧ Ｆｃを作成し試験をすることを要せずとも、プロテインＡ結合の増加をもたらすものであることを理解できる確立した手法であることを示す試験結果を示しているわけでもない。 エ その他の発明の詳細な説明の記載について 発明の詳細な説明のうち、実施例以外の部分についてみても、変異体ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドが「野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して増加したプロテインＡへの結合親和性」を示す試験結果は記載されていないし、試験結果がなくともそれを理解できるような技術常識が示されているわけでもない。 また、発明の詳細な説明には、上記ア、イにおいて検討したとおり、本願発明におけるａ）～ｃ）のアミノ酸置換が、本願発明が解決しようとする課題のうち、「Ｃ１ｑ結合の減少、ＣＤ１６結合の減少、安定性の向上、および／またはヘテロ二量体タンパク質を形成する能力を含む強化された特徴」をもたらすことは何ら記載がない。 オ 技術常識を踏まえた判断 上記（４）で述べた技術常識を踏まえると、設計した変異体ＩｇＧ ＦｃがプロテインＡ結合の増加を実際にもたらすかどうかは、実際に変異体を作成し試験するという実証を経なくては当業者が理解できるとはいえないというべきである。 本願の発明の詳細な説明は、上記ア～エで検討したとおり、本願発明の変異体のうち、せいぜい、実施例７においてプロテインＡに結合したことが示された配列番号７で示されるアミノ酸配列を有する変異体イヌＩｇＧ－Ｄ Ｆｃ、すなわち、請求項１にｃ）として記載されるアミノ酸置換のうちｃ）に記載の全てのアミノ酸置換を有するものが、プロテインＡへの結合親和性が理解できる程度にとどまる。 しかしながら、第１の手法によって、イヌＩｇＧ－Ｂ Ｆｃと同じプロテインＡ結合モチーフ配列を持つように設計された、請求項１にｃ）として記載されるアミノ酸置換の全てを有する配列番号７において、プロテインＡに結合したことが示されたからといって、請求項１にｃ）として示されるアミノ酸置換の一部しか有しないような変異体がプロテインＡに結合するかどうかは実証を得なくては当業者といえども理解できるものではない。 さらに、請求項１にａ）として記載されるアミノ酸置換の全てを有する配列番号５や、同じく、ｂ）として記載されるアミノ酸配列の全てを有する配列番号６にいたっては、それらの配列番号で示される変異体ＩｇＧ Ｆｃが実際にプロテインＡに結合するかどうかすら示されていないのであるから、本願発明のうちａ）及びｂ）のアミノ酸置換を有するものに該当する変異体ＩｇＧ Ｆｃに至っては、プロテインＡ結合を増加することは全く示されていないというべきである。 そうすると、技術常識に照らしても、本願発明は、プロテインＡ結合の増加をもたらすことが理解できない部分を多分に含むものであって、当業者といえども、「プロテインＡ結合の増加」をもたらすことで課題を解決できると認識できるものではない。また、「Ｃ１ｑ結合の減少、ＣＤ１６結合の減少、安定性の向上、および／またはヘテロ二量体タンパク質を形成する能力を含む強化された特徴」をもたらすことで課題を解決できると認識できるものでもない。 （６） 小括 以上検討したとおり、発明の詳細な説明は、技術常識を踏まえても、本願発明によって本願課題を解決できると当業者が認識できるように記載されたとはいえず、本願発明は、特許法３６条６項１号に規定されるサポート要件を満足するものではない。 ３ 実施可能要件（特許法３６条４項１号）に関する判断 発明の詳細な説明の記載が実施可能要件に適合するか否かは、明細書の発明の詳細な説明に、当業者が、明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、その発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されているか否かを検討して判断すべきものと解される。 本願発明は「第２」のとおりのものであるから、本願発明が特許法３６条４項１号に規定される実施可能要件を満足するためには、当業者が、請求項１のａ）～ｃ）で挙げたアミノ酸置換によるアミノ酸修飾を含む変異型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドを含むポリペプチドについて、野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに対して増加したプロテインＡへの結合親和性を有するものとして、過度の試行錯誤を要することなく製造できるといえる程度に、発明の詳細な説明が明確かつ十分に記載されている必要がある。 しかし、発明の詳細な説明は、２の（４）及び（５）で検討したとおり、本願発明にはプロテインＡの結合親和性を有するものとして製造できるかどうか明らかでないものが多分に含まれるものとしてしか理解できないから、技術常識を踏まえても、このような発明の詳細な説明の記載によっては、当業者が過度な試行錯誤を要することなく本願発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものとはいえず、本願は特許法第３６条４項１号に規定する要件を満たすものとはいえない。 ４ 請求人の主張について （１） 本願発明に関して当審が検討した上記２及び３の点について、請求人は、令和７年１１月７日提出の意見書において、以下の旨を主張して、本願が特許法３６条６項１号及び同条４項１号に規定する要件を満たす旨を主張する。 ア 補正後の本願請求項１では、本願発明ポリペプチドが、本願明細書に記載された配列番号１、３、４（野生型ＩｇＧ Ｆｃポリペプチド）に対し、対応する点変異を有することが明示的に記載されている。そして、本願発明ポリペプチドには、以下の点変異が含まれている。 ・配列番号：５（イヌＩｇＧ－Ａ）：Ｉ２１Ｔ、Ｒ２３Ｌ、Ｔ２５Ａ、Ｅ８０Ｇ、Ｔ２０５Ａ、Ｑ２０７Ｈ ・配列番号：６（イヌＩｇＧ－Ｃ）：Ｉ２１Ｔ、Ｖ２３Ｌ、Ｔ２４Ｉ ・配列番号：７（イヌＩｇＧ－Ｄ）：Ｉ２１Ｔ、Ｒ２３Ｌ、Ｔ２５Ａ、Ｅ８０Ｇ、Ｅ２０７Ｈ ・配列番号：６０（イヌＩｇＧ－Ａ）：Ｉ２１Ｔ、Ｑ２０７Ｈ ・配列番号：６１（イヌＩｇＧ－Ｃ）：Ｉ２１Ｔ ・配列番号：６２（イヌＩｇＧ－Ｄ）：Ｉ２１Ｔ、Ｑ２０７Ｈ ・配列番号：８４（イヌＩｇＧ－Ｃ）：Ｉ２１Ｔ、Ｖ２３Ｌ、Ｔ２４Ｉ イ 本願発明は、変異型イヌＩｇＧ Ｆｃポリペプチドに関するものであって、本願明細書の実施例１、具体的には【０１５１】～【０１６１】、表４などにおいて、本願請求項にかかるポリペプチドがプロテインＡへの結合の増加並びに／またはＣ１ｑおよびＣＤ１６への結合親和性の低下といった効果を有することが実証されている。 （２） しかし、上記意見書における主張を検討しても、上記（５）で検討したとおり、本願発明におけるａ）～ｃ）のアミノ酸置換のほとんどの場合において実証されていないし、唯一、ｃ）に記載の全てのアミノ酸置換を有するものが、プロテインＡに結合することが示されたからといって、本願発明の他のアミノ酸置換の場合を裏付けることにはならない。 また、本願発明におけるアミノ酸置換と、Ｃ１ｑおよびＣＤ１６への結合親和性の低下の効果との関係に、発明の詳細な説明では何ら記載はない。 したがって、上記主張はいずれも採用することができない。 第５ むすび 以上のとおりであるから、本願は、特許法３６条６項１号及び同条４項１号に規定された要件を満たしておらず、特許を受けることができないものである。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。