2023-007421

特願２０１９－５４８９０８「がんワクチン」拒絶査定不服審判事件〔平成３０年 ９月１３日国際公開、ＷＯ２０１８／１６５６３１、令和 ２年 ４月 ２日国内公表、特表２０２０－５１００３８〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１８年（平成３０年）３月９日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１７年３月９日、（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和３年 ３月 ９日 手続補正書の提出 同年 ７月２６日 手続補正書の提出 令和４年 ４月 ７日付け 拒絶理由通知書 同年１０月１１日 意見書及び手続補正書の提出 同年１２月２８日付け 拒絶査定 令和５年 ５月 ８日 審判請求書及び手続補正書の提出 同年 ６月２９日 手続補正書（方式）の提出 第２ 令和５年５月８日提出の手続補正書による手続補正についての補正却下の決定 ［補正の却下の決定の結論］ 令和５年５月８日提出の手続補正書による手続補正（以下「本件補正」という。）を却下する。 ［理由］ １ 本件補正について （１）本件補正前（令和４年１０月１１日提出の手続補正書）の特許請求の範囲の記載 本件補正前の特許請求の範囲の記載は次のとおりである。 「【請求項１】 腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド、 を含み、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、 前記組成物。 表４．塩基編集によるコドンの変更 【表１－１】 ［図：0001428429000001.jpg］ 【表１－２】 ［図：0001428429000002.jpg］ 表８．終止コドンへの変換 【表２】 ［図：0001428429000003.jpg］ 【請求項２】 腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドが、腫瘍細胞のゲノムに位置し、任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、Ｃ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）塩基対への変更をもたらす、請求項１に記載の組成物。 【請求項３】 ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメインであり、任意にここでｄＣａｓ９ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１におけるＤ１０ＡおよびＨ８４０Ａ変異に対応する変異を含む、請求項１または２に記載の組成物。 【請求項４】 ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、ｎＣａｓ９ドメインであり、任意にここでｎＣａｓ９ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１におけるＤ１０ＡまたはＨ８４０Ａ変異に対応する変異を含み、さらに任意にここでｎＣａｓ９ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１におけるＤ１０Ａ変異に対応する変異を含む、請求項１または２に記載の組成物。 【請求項５】 ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、以下： ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、任意にここでｄＣｐｆ１ドメインが、AcidaminococcusまたはLachnospiraceaeの種からのものである；を含む、請求項１または２に記載の組成物。 【請求項６】 腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド、 を含み、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、ヌクレアーゼ不活性型アルゴノート（ｄＡｇｏ）ドメイン、任意にここでｄＡｇｏドメインが、Natronobacterium gregoryiからのもの（ｄＮｇＡｇｏ）であり、 ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、 前記組成物。 【請求項７】 シトシンデアミナーゼが、配列番号２７１～２９２、３０３、および１０７２～１０８３のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意にここでシトシンデアミナーゼが、配列番号２７１～２９２、３０３、および１０７２～１０８３のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項８】 （ｉ）の融合タンパク質が、ウラシルグリコシラーゼ阻害剤（ＵＧＩ）ドメインをさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項９】 シトシンデアミナーゼドメインが、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインのＮ末端に融合しており、任意にここでＵＧＩドメインが、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインのＣ末端に融合している、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１０】 シトシンデアミナーゼおよびガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、リンカーを介して融合しており、任意にここでＵＧＩドメインが、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインにリンカーを介して融合しており、さらに任意にここで融合タンパク質が、以下の構造： （ａ）ＮＨ２－［シトシンデアミナーゼドメイン］－［リンカー配列］－［ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン］－［リンカー配列］－［ＵＧＩドメイン］－ＣＯＯＨ； （ｂ）ＮＨ２－［ＵＧＩドメイン］－［リンカー配列］－［シトシンデアミナーゼドメイン］－［リンカー配列］－［ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン］－ＣＯＯＨ；または （ｃ）ＮＨ２－［シトシンデアミナーゼドメイン］－［リンカー配列］－［ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン］－ＣＯＯＨ、を含み、任意にここでリンカーが、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３３７）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３０８）、（Ｇ）ｎ（配列番号７８３）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号３０９）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号７８４）、ＳＧＳＥＴＰＧＴＳＥＳＡＴＰＥＳ（配列番号３１０）、（ＸＰ）ｎ（配列番号７８５）、またはこれらのいずれかの組み合わせを含み、ここでｎは、独立して１～３０の整数であり、Ｘは、任意のアミノ酸であり、任意にここでリンカーが、アミノ酸配列ＳＧＳＥＴＰＧＴＳＥＳＡＴＰＥＳ（配列番号３１０）を含み、さらに任意にここでリンカーが、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号７８４）であり、ここでｎは、１、３、または７である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１１】 融合タンパク質が、配列番号２９３～３０２、１０７１、および１０８４のいずれか１つと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意にここで融合タンパク質が、配列番号２９３～３０２、１０７１、および１０８４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１２】 腫瘍特異的抗原が、以下からなる群より選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物：ｇｐ１００；Ｐｍｅｌ１７；マンマグロビン－Ａ；メラン－Ａ；ＭＡＲＴ－１；ｈＴＥＲＴ；ＴｙＲＰ１；ＨＥＲ２；ＣＥＡ－ＣＡＭ；ＮＹ－ＢＲ－１；ＥＲＢＢ２；ＯＡ１；ＰＡＰ；ＰＳＡ；ＲＡＢ３８；ＮＹ－ＭＥＬ－１；ＴＲＰ－１；ｇｐ７５；ＴＲＰ－２；チロシナーゼ；ＷＴ１；ＣＤ３３；ＢＡＧＥ－１；Ｄ３９３－ＣＤ２０ｎ；サイクリン－Ａ１；ＧＡＧＥ－１，２，８；ＧＡＧＥ－３，４，５，６，７；ＧｎＴＶｆ；ＨＥＲＶ－Ｋ－ＭＥＬ；ＫＫ－ＬＣ－１；ＫＭ－ＨＮ－１；ＬＡＧＥ－１；ＬＹ６Ｋ；ＭＡＧＥ－Ａ１；ＭＡＧＥ－Ａ２；ＭＡＧＥ－Ａ３；ＭＡＧＥ－Ａ４；ＭＡＧＥ－Ａ６；ＭＡＧＥ－Ａ９；ＭＡＧＥ－Ａ１０；ＭＡＧＥ－Ａ１２；ＭＡＧＥ－Ｃ１；ＭＡＧＥ－Ｃ２；ムチンク；ＮＡ８８－Ａ；ＮＹ－ＥＳＯ－１；ＬＡＧＥ－２；ＳＡＧＥ；Ｓｐ１７；ＳＳＸ－２；ＳＳＸ－４；サバイビン；ＢＩＲＣ５；ＴＡＧ－１；ＴＡＧ－２；ＴＲＡＧ－３；ＴＲＰ２－ＩＮＴ２ｇ；ＸＡＧＥ－１ｂ；ＧＡＧＥＤ２ａ；ＢＣＲ－ＡＢＬ（ｂ３ａ２）；アジポフィリン；ＡＩＭ－２；ＡＬＤＨ１Ａ１；Ｂｃｌ－Ｘ（Ｌ）；ＢＩＮＧ－４；ＣＡＬＣＡ；ＣＤ４５；ＣＤ２７４；ＣＰＳＦ；サイクリンＤ１；ＤＫＫ１；ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）；ＥｐＣＡＭ；ＥｐｈＡ３；ＥＺＨ２；ＦＧＦ５；グリピカン－３；Ｇ２５０；ＭＮ；ＣＡＩＸ；ＨＥＲ－２；ｎｅｕ；ＨＬＡ－ＤＯＢ；ヘプシン；ＩＤＯ１；ＩＧＦ２Ｂ３；ＩＬ１３Ｒα２；腸のカルボキシルエステラーゼ；α－フェトプロテイン；カリクレイン４；ＫＩＦ２０Ａ；Ｌｅｎｇｓｉｎ；Ｍ－ＣＳＦ；ＭＣＳＰ；ｍｄｍ－２；Ｍｅｌｏｅ；ミッドカイン；ＭＭＰ－２；ＭＭＰ－７；ＭＵＣ１；ＭＵＣ５ＡＣ；ｐ５３；ＰＡＸ５；ＰＢＦ；ＰＲＡＭＥ；ＰＳＭＡ；ＲＡＧＥ－１；ＲＧＳ５；ＲｈｏＣ；ＲＮＦ４３；ＲＵ２ＡＳ；セセルニン１(secerning 1)；ＳＯＸ１０；ＳＴＥＡＰ１；テロメラーゼ；ＴＰＢＧ；およびＶＥＧＦ。 【請求項１３】 免疫原性エピトープを含有する免疫原性ペプチドを腫瘍特異的抗原から生成することにおける使用のための請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物であって、任意にここで免疫原性エピトープが、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープである、前記組成物。 【請求項１４】 ヘテロクリティックエピトープが、腫瘍特異的抗原からの天然エピトープよりも、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、またはそれ以上、免疫原性である；またはクリプティックエピトープが、腫瘍特異的抗原からの天然エピトープよりも、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、またはそれ以上、免疫原性である、請求項１３に記載の組成物。 【請求項１５】 免疫原性ペプチドが、ＭＨＣクラスＩ抗原提示経路を介して、腫瘍細胞の表面に提示される；または免疫原性ペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩ抗原提示経路を介して、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に提示される、請求項１３または１４に記載の組成物。 【請求項１６】 脱アミノ化が、ex vivoで実施される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１７】 ＡＰＣが、腫瘍細胞、樹状細胞、単核食細胞、胸腺上皮細胞、およびＢ細胞からなる群より選択される、請求項１５または１６に記載の組成物。 【請求項１８】 免疫原性ペプチドが、腫瘍特異的抗原に対する適応免疫応答を誘導し、任意にここで適応免疫応答が、樹状細胞の成熟、ＣＤ４＋Ｔリンパ球の活性化、ＣＤ８＋Ｔリンパ球の活性化、Ｂリンパ球の活性化と成熟、および／または腫瘍抗原特異的抗体の生産を促進することを含み、さらに任意にここで適応免疫応答が、腫瘍細胞を殺傷し、腫瘍サイズを低減し、および／または転移を防止する、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１９】 ガイドポリヌクレオチドが、ＲＮＡであり、任意にここでＲＮＡが、化学修飾されている；またはガイドポリヌクレオチドが、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２０】 ガイドポリヌクレオチドが、表５および表７に列挙されるガイドポリヌクレオチドのいずれかから選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。 表５．ヘテロクリティックエピトープ 【表３－１】 ［図：0001428429000004.jpg］ 【表３－２】 ［図：0001428429000005.jpg］ 【表３－３】 ［図：0001428429000006.jpg］ 【表３－４】 ［図：0001428429000007.jpg］ 【表３－５】 ［図：0001428429000008.jpg］ 【表３－６】 ［図：0001428429000009.jpg］ 【表３－７】 ［図：0001428429000010.jpg］ 【表３－８】 ［図：0001428429000011.jpg］ 表７．クリプティックエピトープ 【表４－１】 ［図：0001428429000012.jpg］ 【表４－２】 ［図：0001428429000013.jpg］ 【表４－３】 ［図：0001428429000014.jpg］ 【表４－４】 ［図：0001428429000015.jpg］ 【請求項２１】 腫瘍特異的抗原、標的コドン、および塩基編集反応が、以下の表に列挙される組合せのいずれか１つである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。 【表５】 ［図：0001428429000016.jpg］ 【請求項２２】 腫瘍特異的抗原が、ｇｐ１００であり；任意にここでｇｐ１００が、黒色腫由来であり、およびここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下： （ａ）ｇｐ１００のコドンＴ２１０において、Ｔ２１０Ｉ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＩＩＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号７８６）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ２１０Ｉ変異に対応し；さらに任意にここでガイドポリヌクレオチドが、配列番号７２４および８７０～８８８からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｂ）ｇｐ１００のコドンＡ２８８において、Ａ２８８Ｖ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＹＬＥＰＧＰＶＴＶ（配列番号８１８）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置７のＶがＡ２８８Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが、配列番号７２５および８８９からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｃ）ｇｐ１００のコドンＴ１５５において、Ｔ１５５Ｉ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＫＩＷＧＱＹＷＱＶ（配列番号７８７）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ１５５Ｉ変異に対応する、 請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２３】 腫瘍特異的抗原が、以下： （ａ）Ｔ細胞１によって認識される黒色腫抗原（ＭＡＲＴ－１）であり；任意にここでＭＡＲＴ－１抗原が、黒色腫由来であり；さらに任意にここでＭＡＲＴ－１のコドンＡ２７における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＡ２７Ｖ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＥＶＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号８１９）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＡ２７Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが、配列番号７２７および８９３～８９６からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｂ）がん／精巣抗原１Ｂ（ＮＹ－ＥＳＯ－１）であり；任意にここでＮＹ－ＥＳＯ－１抗原が、黒色腫または乳がん由来であり；任意にここでＮＹ－ＥＳＯ－１のコドンＣ１６５における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＣ１６５Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＳＬＬＭＷＩＴＱＹ（配列番号７８８）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置９のＣがＣ１６５Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７２８および８９７からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｃ）チロシナーゼ（ＴＹＲ）であり、任意にここでＴＹＲ抗原が黒色腫由来であり；任意にここでＴＹＲのコドンＴ３７３における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ３７３Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＹＭＮＧＩＭＳＱＶ（配列番号７８９）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置５のＩがＴ３７３Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７２９および８９８～９０１からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｄ）チロシナーゼ関連タンパク質１（ＴｙＲＰ１）であり；任意にここでＴｙＲＰ１抗原が黒色腫由来であり；任意にここでＴｙＲＰ１のコドンＣ２４４における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＣ２４４Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＤＡＥＫＹＤＩＣＴＤＥＹ（配列番号７９０）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置５のＹがＣ２４４Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３０および９０２からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｅ）サバイビンであり；任意にここでサバイビンが黒色腫、乳がん、または白血病由来であり；任意にここでサバイビンのコドンＴ９７における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ９７Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＥＬＩＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号７９１）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置３のＩがＴ９７Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３１および９０３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｆ）テロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）であり；任意にここでｈＴＥＲＴが乳がん由来であり；任意にここでｈＴＥＲＴのコドンＭ５４９における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＭ５４９Ｉ変異をもたらし、さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＬＡＫＦＬＨＷＬＩ（配列番号７９２）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１０のＩがＭ５４９Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３５および９１６～９２０からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｇ）ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）であり；任意にここでＨＥＲ２が乳がん由来であり；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下： （ｉ）ＨＥＲ２のコドンＶ６５８においてＶ６５８Ｍ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＡＭＶＧＩＬＬＶＶＶ（配列番号７９３）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＭがＶ６５８Ｍ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３２および９０４～９０９からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｉｉ）ＨＥＲ２のコドンＴ９１２においてＴ９１２Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＩＷＥＬＭＴＦＧＡ（配列番号７９４）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ９１２Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３３および９１０～９１２からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｉｉｉ）ＨＥＲ２のコドンＡ９２０においてＡ９２０Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＴＷＥＬＭＴＦＧＶ（配列番号７９５）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１０のＶがＡ９２０Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３４および９１３～９１５からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、 請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２４】 腫瘍特異的抗原が、以下： （ａ）ＣＤ３３であり；任意にここでＣＤ３３が白血病由来であり；任意にここでＣＤ３３のコドンＡ６５における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＡ６５Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＶＩＩＳＧＤＳＰＶ（配列番号７９６）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１のＶがＡ６５Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４０および９３０～９３２からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｂ）滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）であり；任意にここでＳＳＸ２のコドンＡ４２における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＡ４２Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＫＶＳＥＫＩＦＹＶ（配列番号７９７）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＡ４２Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３７および９２１からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｃ）ウィルムス腫瘍１（ＷＴ１）タンパク質であり；任意にここでＷＴ１が白血病由来であり、さらに任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３９および９２６～９２９からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含み；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下： （ｉ）ＷＴ１のコドンＣ２３５においてＣ２３５Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＹＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号７９８）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１のＹがＣ２３５Ｙ変異に対応する；または （ｉｉ）ＷＴ１のコドンＭ２３６においてＭ２３６Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＣＩＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号７９９）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＭ２３６Ｉ変異に対応する； （ｄ）上皮細胞接着分子前駆体（ＥｐＣＡＭ）であり；任意にここでＥｐＣＡＭのコドンＴ１９２における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ１９２Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＬＹＥＮＮＶＩＩ（配列番号８００）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置９のＩがＴ１９２Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４１および９３３～９３４からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｅ）癌胎児性抗原関連細胞接着分子（ＣＥＡ－ＣＡＭ）であり；任意にここでＣＥＡ－ＣＡＭが大腸がん、肺がん、または乳がんに由来し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下： （ｉ）ＣＥＡ－ＣＡＭのコドンＴ３１４においてＴ３１４Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＬＬＴＦＷＮＰＰＩ（配列番号８０１）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置９のＩがＴ３１４Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４２および９３５～９３６からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｉｉ）ＣＥＡ－ＣＡＭのコドンＴ３１１においてＴ３１１Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＲＩＴＶＴＴＩＴＶ（配列番号８０２）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＴ３１１Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４３および９３７～９４０からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｉｉｉ）ＣＥＡ－ＣＡＭのコドンＴ６８８においてＴ６８８Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＡＶＶＧＩＭＩＧＶ（配列番号８０３）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＴ６８８Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４４および９４１～９４７からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｉｖ）ＣＥＡ－ＣＡＭのコドンＶ６９５においてＶ６９５Ｍ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＭＩＧＭＬＶＧＶ（配列番号８０４）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置５のＭがＶ６９５Ｍ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４５および９４８～９５３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｆ）黒色腫関連抗原Ａ３（ＭＡＧＥＡ３）であり；任意にここでＭＡＧＥＡ３のコドンＨ１１８における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＨ１１８Ｙ変異をもたらし、さらに任意にここでアミノ酸配列ＫＶＡＥＬＶＹＦＬ（配列番号８０５）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置７のＹがＨ１１８Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４６および９５４からなる群よる選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｇ）黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）共通抗原Ａ３、Ａ１、Ａ４、Ａ２、またはＡ１２であり；任意にここでＭＡＧＥ共通抗原Ａ３、Ａ１、Ａ４、Ａ２、またはＡ１２のコドンＣ１８１における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＣ１８１Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＹＬＧＬＳＹＤＧＬＬ（配列番号８０６）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１のＹがＣ１８１Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４７～７５０および９５５～９８３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｈ）ＭＵＣ－１であり；任意にここでＭＵＣ－１のコドンＴ９３における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ９３Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＡＩＷＧＱＤＶＴＳＶ（配列番号８０７）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ９３Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５１および９８４～９８５からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、 請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２５】 腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、 （ｉ））（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および （ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド、 を含み、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基が、以下: （ａ）プレメラノソームタンパク質（ＰＭＥＬ）遺伝子のイントロン４に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＶＹＦＦＬＰＤＨＬ（配列番号８０８）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５２～７５３および９８６～９９８からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｂ）ＴＹＲＰ１遺伝子のオープンリーディングフレーム１（ＯＲＦ１）の相補鎖上に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＴＹＲＰ１遺伝子のＯＲＦ１の第１の開始コドン（ＡＴＧ）の相補鎖に位置し；さらに任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＭＳＬＱＲＱＦＬＲ（配列番号８０９）を含むクリプティックペプチドをもたらし、およびここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５４および９９９～１００５からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｃ）マンノシル（アルファ－１，６－）－糖タンパク質ベータ－１，６－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ５）遺伝子のイントロン２の最後の塩基の相補鎖上に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＶＬＰＤＶＦＩＲＣＶ（配列番号８１０）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでクリプティックペプチドがＭＧＡＴ５遺伝子のエクソン３から翻訳され、さらに任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５５および１００６～１００８からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｄ）がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１）遺伝子のオープンリーディングフレーム１（ＯＲＦ１）に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＬＡＧＥ－１遺伝子のＯＲＦ１の第１の開始コドンの相補鎖に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＭＬＭＡＱＥＡＬＡＦＬ（配列番号８１１）、ＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲ（配列番号８１２）、ＡＰＲＧＶＲＭＡＶ（配列番号８１３）、ＱＧＡＭＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲＡＡＥＶＰＲ（配列番号８１４）、およびＣＬＳＲＲＰＷＫＲＳＷＳＡＧＳＣＰＧＭＰＨＬ（配列番号８１５）からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むクリプティックペプチドをもたらし、およびここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５６および１００９～１０１４からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｅ）チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）遺伝子のイントロン２に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＴＲＰ－２遺伝子のイントロン２の第１の塩基の相補鎖上に位置し；さらに任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＥＶＩＳＣＫＬＩＫＲ（配列番号８１６）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５７～７５８および１０１５～１０２３からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｆ）バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子のイントロン２に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＢＩＲＣ５遺伝子のイントロン２のスプライソソーム分岐部分に位置し；さらに任意にここで標的Ｃ塩基がＢＩＲＣ５遺伝子のイントロン２の最後の塩基の相補鎖に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＡＹＡＣＮＴＳＴＬ（配列番号８１７）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５９～７６０および１０２４～１０３１からなる群より選択されるヌクレオチドを含む；または （ｇ）ＢＣＲ／ＡＢＬ融合タンパク質（ＢＣＲ／ＡＢＬ－ＯＯＦ）遺伝子のイントロン１アクセプター部位またはＢＣＲ／ＡＢＬ融合タンパク質（ＢＣＲ／ＡＢＬ－ＯＯＦ）遺伝子のイントロン２アクセプター部位に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＳＳＫＡＬＱＲＰＶ（配列番号６０３）、ＧＦＫＱＳＳＫＡＬ（配列番号６０４）、およびＡＴＧＦＫＱＳＳＫＡＬＱＲＰＶＡＳ（配列番号６０５）のいずれか１つのアミノ酸配列を含むクリプティックペプチドをもたらし；さらに任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７６１および１０３２～１０４５からなる群より選択されるヌクレオチドを含むか、またはここでガイドヌクレオチドが配列番号７６２および１０４６～１０５６からなる群より選択されるヌクレオチドを含む、前記組成物。 【請求項２６】 免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与され、任意にここで免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＧＡＬ９、Ｃｈｋ１、またはＡ２ａＲの、同族結合パートナーへの結合を阻害する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２７】 免疫チェックポイント阻害剤が抗体またはそのフラグメントであり、任意にここで抗体が、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗Ｃｈｋ１抗体、および抗Ａ２ａＲ抗体から選択される抗体であり、さらに任意にここで抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、およびイピリムマブから選択される、請求項２６に記載の組成物。 【請求項２８】 がんを処置するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質； （ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド；および （ｉｉｉ）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、 を含み、ここでガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドの標的シトシン（Ｃ）残基を（Ｔ）残基に変更し、ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼが、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、またはそのバリアントを含み、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択される、 前記組成物。 【請求項２９】 腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）ヌクレアーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および （ｉｉ）ガイドヌクレオチド、 を含み、 ここでガイドヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドにインデルを導入し、任意にここでインデルが、変異またはフレームシフトを引き起こし、ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼが、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、またはそのバリアントを含み、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、前記組成物。 【請求項３０】 腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、 （ａ）プログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）デアミナーゼドメインを含む融合タンパク質を含み、 ここで融合タンパク質は腫瘍細胞に入り、腫瘍細胞中のポリヌクレオチドの標的塩基を脱アミノ化を介して変更し、ここでデアミナーゼドメインがシトシンデアミナーゼを含み、標的塩基がシトシン（Ｃ）塩基であり、ここでプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインが、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、およびそれらのバリアントからなる群から選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換され、 任意にここで： ｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、翻訳コドンにおいてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチドまたはヘテロクリティックペプチドに異なるアミノ酸の取り込みをもたらす； ｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、遺伝子の非コードイントロン領域においてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列の選択的スプライシングおよび翻訳をもたらす；または ｉｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が遺伝子のオープンリーディングフレームの開始（Ｍｅｔ）コドンにおいてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列を含む代替オープンリーディングフレームの翻訳をもたらす、 前記組成物。 【請求項３１】 以下を含むがんワクチン： （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化する、ガイドポリヌクレオチド、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、前記がんワクチン。 【請求項３２】 融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドおよびガイドポリヌクレオチドを含むがんワクチンであって、ここで融合タンパク質は、（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメインを含み、 ここでガイドポリヌクレオチドは、融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、 ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、 前記がんワクチン。 【請求項３３】 がんの処置に使用するための請求項１～３０のいずれか一項に記載の融合タンパク質およびガイドポリヌクレオチドを含む組成物、または請求項３１または３２に記載のがんワクチン。 【請求項３４】 請求項１～３０および３３のいずれか一項に記載の組成物であって、ガイドポリヌクレオチドが、以下から選択される前記組成物： （ａ）配列番号７２７および８９３～８９６からなる群； （ｂ）配列番号７２８および８９７からなる群； （ｃ）配列番号７２９および８９８～９０１からなる群； （ｄ）配列番号７３０および９０２からなる群； （ｅ）配列番号７３１および９０３からなる群； （ｆ）配列番号７３５および９１６～９２０からなる群； （ｇ）配列番号７３２および９０４～９０９；配列番号７３３および９１０～９１２；および配列番号７３４および９１３～９１５からなる群； （ｈ）配列番号７４０および９３０～９３２からなる群； （ｉ）配列番号７３７および９２１からなる群； （ｊ）配列番号７３９および９２６～９２９からなる群； （ｋ）配列番号７４１、９３３、および９３４からなる群； （ｌ）配列番号７４２、９３５、および９３６；配列番号７４３および９３７～９４０；配列番号７４４および９４１～９４７；および配列番号７４５および９４８～９５３からなる群； （ｍ）配列番号７４６および９５４からなる群； （ｎ）配列番号７４７～７５０および９５５～９８３からなる群； （ｏ）配列番号７５１、９８４、および９８５からなる群； （ｐ）配列番号７２４および８７０～８８８からなる群； （ｑ）配列番号７２５および８８９からなる群； （ｒ）配列番号７５２、７５３、および９８６～９９８からなる群； （ｓ）配列番号７５４および９９９～１００５からなる群； （ｔ）配列番号７５５および１００６～１００８からなる群； （ｕ）配列番号７５６および１００９～１０１４からなる群； （ｖ）配列番号７５７、７５８、および１０１５～１０２３からなる群； （ｗ）配列番号７５９、７６０、および１０２４～１０３１からなる群；および （ｘ）配列番号７６１、７６２、および１０３２～１０５６からなる群。」 （２）本件補正後（令和５年５月８日提出の手続補正書）の特許請求の範囲の記載 本件補正後の特許請求の範囲の記載は、以下のとおりである（下線部は、本件補正による補正箇所である。）。 「【請求項１】 免疫原生ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド、 を含み、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、 前記組成物。 表４．塩基編集によるコドンの変更 【表１－１】 ［図：0001428429000017.jpg］ 【表１－２】 ［図：0001428429000018.jpg］ 表８．終止コドンへの変換 【表２】 ［図：0001428429000019.jpg］ 【請求項２】 腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドが、腫瘍細胞のゲノムに位置し、任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、Ｃ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）塩基対への変更をもたらす、請求項１に記載の組成物。 【請求項３】 ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメインであり、任意にここでｄＣａｓ９ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１におけるＤ１０ＡおよびＨ８４０Ａ変異に対応する変異を含む、請求項１または２に記載の組成物。 【請求項４】 ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、ｎＣａｓ９ドメインであり、任意にここでｎＣａｓ９ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１におけるＤ１０ＡまたはＨ８４０Ａ変異に対応する変異を含み、さらに任意にここでｎＣａｓ９ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１におけるＤ１０Ａ変異に対応する変異を含む、請求項１または２に記載の組成物。 【請求項５】 ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、以下： ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、任意にここでｄＣｐｆ１ドメインが、AcidaminococcusまたはLachnospiraceaeの種からのものである；である請求項１または２に記載の組成物。 【請求項６】 免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原生クリプティックエピトープを生産するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド、 を含み、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、ヌクレアーゼ不活性型アルゴノート（ｄＡｇｏ）ドメイン、任意にここでｄＡｇｏドメインが、Natronobacterium gregoryiからのもの（ｄＮｇＡｇｏ）であり、 ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、 前記組成物。 【請求項７】 シトシンデアミナーゼが、配列番号２７１～２９２、３０３、および１０７２～１０８３のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、または９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意にここでシトシンデアミナーゼが、配列番号２７１～２９２、３０３、および１０７２～１０８３のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項８】 （ｉ）の融合タンパク質が、ウラシルグリコシラーゼ阻害剤（ＵＧＩ）ドメインをさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項９】 シトシンデアミナーゼドメインが、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインのＮ末端に融合しており、任意にここでＵＧＩドメインが、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインのＣ末端に融合している、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１０】 シトシンデアミナーゼおよびガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインが、リンカーを介して融合しており、任意にここでＵＧＩドメインが、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインにリンカーを介して融合しており、さらに任意にここで融合タンパク質が、以下の構造： （ａ）ＮＨ２－［シトシンデアミナーゼドメイン］－［リンカー配列］－［ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン］－［リンカー配列］－［ＵＧＩドメイン］－ＣＯＯＨ； （ｂ）ＮＨ２－［ＵＧＩドメイン］－［リンカー配列］－［シトシンデアミナーゼドメイン］－［リンカー配列］－［ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン］－ＣＯＯＨ；または （ｃ）ＮＨ２－［シトシンデアミナーゼドメイン］－［リンカー配列］－［ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン］－ＣＯＯＨ、を含み、任意にここでリンカーが、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３３７）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３０８）、（Ｇ）ｎ（配列番号７８３）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号３０９）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号７８４）、ＳＧＳＥＴＰＧＴＳＥＳＡＴＰＥＳ（配列番号３１０）、（ＸＰ）ｎ（配列番号７８５）、またはこれらのいずれかの組み合わせを含み、ここでｎは、独立して１～３０の整数であり、Ｘは、任意のアミノ酸であり、任意にここでリンカーが、アミノ酸配列ＳＧＳＥＴＰＧＴＳＥＳＡＴＰＥＳ（配列番号３１０）を含み、さらに任意にここでリンカーが、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号７８４）であり、ここでｎは、１、３、または７である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１１】 融合タンパク質が、配列番号２９３～３０２、１０７１、および１０８４のいずれか１つと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意にここで融合タンパク質が、配列番号２９３～３０２、１０７１、および１０８４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１２】 腫瘍特異的抗原が、以下からなる群より選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物：ｇｐ１００；Ｐｍｅｌ１７；マンマグロビン－Ａ；メラン－Ａ；ＭＡＲＴ－１；ｈＴＥＲＴ；ＴｙＲＰ１；ＨＥＲ２；ＣＥＡ－ＣＡＭ；ＮＹ－ＢＲ－１；ＥＲＢＢ２；ＯＡ１；ＰＡＰ；ＰＳＡ；ＲＡＢ３８；ＮＹ－ＭＥＬ－１；ＴＲＰ－１；ｇｐ７５；ＴＲＰ－２；チロシナーゼ；ＷＴ１；ＣＤ３３；ＢＡＧＥ－１；Ｄ３９３－ＣＤ２０ｎ；サイクリン－Ａ１；ＧＡＧＥ－１，２，８；ＧＡＧＥ－３，４，５，６，７；ＧｎＴＶｆ；ＨＥＲＶ－Ｋ－ＭＥＬ；ＫＫ－ＬＣ－１；ＫＭ－ＨＮ－１；ＬＡＧＥ－１；ＬＹ６Ｋ；ＭＡＧＥ－Ａ１；ＭＡＧＥ－Ａ２；ＭＡＧＥ－Ａ３；ＭＡＧＥ－Ａ４；ＭＡＧＥ－Ａ６；ＭＡＧＥ－Ａ９；ＭＡＧＥ－Ａ１０；ＭＡＧＥ－Ａ１２；ＭＡＧＥ－Ｃ１；ＭＡＧＥ－Ｃ２；ムチンク；ＮＡ８８－Ａ；ＮＹ－ＥＳＯ－１；ＬＡＧＥ－２；ＳＡＧＥ；Ｓｐ１７；ＳＳＸ－２；ＳＳＸ－４；サバイビン；ＢＩＲＣ５；ＴＡＧ－１；ＴＡＧ－２；ＴＲＡＧ－３；ＴＲＰ２－ＩＮＴ２ｇ；ＸＡＧＥ－１ｂ；ＧＡＧＥＤ２ａ；ＢＣＲ－ＡＢＬ（ｂ３ａ２）；アジポフィリン；ＡＩＭ－２；ＡＬＤＨ１Ａ１；Ｂｃｌ－Ｘ（Ｌ）；ＢＩＮＧ－４；ＣＡＬＣＡ；ＣＤ４５；ＣＤ２７４；ＣＰＳＦ；サイクリンＤ１；ＤＫＫ１；ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）；ＥｐＣＡＭ；ＥｐｈＡ３；ＥＺＨ２；ＦＧＦ５；グリピカン－３；Ｇ２５０；ＭＮ；ＣＡＩＸ；ＨＥＲ－２；ｎｅｕ；ＨＬＡ－ＤＯＢ；ヘプシン；ＩＤＯ１；ＩＧＦ２Ｂ３；ＩＬ１３Ｒα２；腸のカルボキシルエステラーゼ；α－フェトプロテイン；カリクレイン４；ＫＩＦ２０Ａ；Ｌｅｎｇｓｉｎ；Ｍ－ＣＳＦ；ＭＣＳＰ；ｍｄｍ－２；Ｍｅｌｏｅ；ミッドカイン；ＭＭＰ－２；ＭＭＰ－７；ＭＵＣ１；ＭＵＣ５ＡＣ；ｐ５３；ＰＡＸ５；ＰＢＦ；ＰＲＡＭＥ；ＰＳＭＡ；ＲＡＧＥ－１；ＲＧＳ５；ＲｈｏＣ；ＲＮＦ４３；ＲＵ２ＡＳ；セセルニン１(secerning 1)；ＳＯＸ１０；ＳＴＥＡＰ１；テロメラーゼ；ＴＰＢＧ；およびＶＥＧＦ。 【請求項１３】 免疫原性エピトープを含有する免疫原性ペプチドを腫瘍特異的抗原から生成することにおける使用のための請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物であって、任意にここで免疫原性エピトープが、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープである、前記組成物。 【請求項１４】 ヘテロクリティックエピトープが、腫瘍特異的抗原からの天然エピトープよりも、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、またはそれ以上、免疫原性である；またはクリプティックエピトープが、腫瘍特異的抗原からの天然エピトープよりも、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、またはそれ以上、免疫原性である、請求項１３に記載の組成物。 【請求項１５】 免疫原性ペプチドが、ＭＨＣクラスＩ抗原提示経路を介して、腫瘍細胞の表面に提示される；または免疫原性ペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩ抗原提示経路を介して、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に提示される、請求項１３または１４に記載の組成物。 【請求項１６】 脱アミノ化が、ex vivoで実施される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１７】 ＡＰＣが、腫瘍細胞、樹状細胞、単核食細胞、胸腺上皮細胞、およびＢ細胞からなる群より選択される、請求項１５または１６に記載の組成物。 【請求項１８】 免疫原性ペプチドが、腫瘍特異的抗原に対する適応免疫応答を誘導し、任意にここで適応免疫応答が、樹状細胞の成熟、ＣＤ４＋Ｔリンパ球の活性化、ＣＤ８＋Ｔリンパ球の活性化、Ｂリンパ球の活性化と成熟、および／または腫瘍抗原特異的抗体の生産を促進することを含み、さらに任意にここで適応免疫応答が、腫瘍細胞を殺傷し、腫瘍サイズを低減し、および／または転移を防止する、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１９】 ガイドポリヌクレオチドが、ＲＮＡであり、任意にここでＲＮＡが、化学修飾されている；またはガイドポリヌクレオチドが、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２０】 ガイドポリヌクレオチドが、表５および表７に列挙されるガイドポリヌクレオチドのいずれかから選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。 表５．ヘテロクリティックエピトープ 【表３－１】 ［図：0001428429000020.jpg］ 【表３－２】 ［図：0001428429000021.jpg］ 【表３－３】 ［図：0001428429000022.jpg］ 【表３－４】 ［図：0001428429000023.jpg］ 【表３－５】 ［図：0001428429000024.jpg］ 【表３－６】 ［図：0001428429000025.jpg］ 【表３－７】 ［図：0001428429000026.jpg］ 【表３－８】 ［図：0001428429000027.jpg］ 表７．クリプティックエピトープ 【表４－１】 ［図：0001428429000028.jpg］ 【表４－２】 ［図：0001428429000029.jpg］ 【表４－３】 ［図：0001428429000030.jpg］ 【表４－４】 ［図：0001428429000031.jpg］ 【請求項２１】 腫瘍特異的抗原、標的コドン、および塩基編集反応が、以下の表に列挙される組合せのいずれか１つである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。 【表５】 ［図：0001428429000032.jpg］ 【請求項２２】 腫瘍特異的抗原が、ｇｐ１００であり；任意にここでｇｐ１００が、黒色腫由来であり、およびここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下： （ａ）ｇｐ１００のコドンＴ２１０において、Ｔ２１０Ｉ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＩＩＤＱＶＰＦＳＶ（配列番号７８６）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ２１０Ｉ変異に対応し；さらに任意にここでガイドポリヌクレオチドが、配列番号７２４および８７０～８８８からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｂ）ｇｐ１００のコドンＡ２８８において、Ａ２８８Ｖ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＹＬＥＰＧＰＶＴＶ（配列番号８１８）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置７のＶがＡ２８８Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが、配列番号７２５および８８９からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｃ）ｇｐ１００のコドンＴ１５５において、Ｔ１５５Ｉ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＫＩＷＧＱＹＷＱＶ（配列番号７８７）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ１５５Ｉ変異に対応する、 請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２３】 腫瘍特異的抗原が、以下： （ａ）Ｔ細胞１によって認識される黒色腫抗原（ＭＡＲＴ－１）であり；任意にここでＭＡＲＴ－１抗原が、黒色腫由来であり；さらに任意にここでＭＡＲＴ－１のコドンＡ２７における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＡ２７Ｖ変異をもたらし；任意にここでアミノ酸配列ＥＶＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号８１９）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＡ２７Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが、配列番号７２７および８９３～８９６からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｂ）がん／精巣抗原１Ｂ（ＮＹ－ＥＳＯ－１）であり；任意にここでＮＹ－ＥＳＯ－１抗原が、黒色腫または乳がん由来であり；任意にここでＮＹ－ＥＳＯ－１のコドンＣ１６５における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＣ１６５Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＳＬＬＭＷＩＴＱＹ（配列番号７８８）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置９のＣがＣ１６５Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７２８および８９７からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｃ）チロシナーゼ（ＴＹＲ）であり、任意にここでＴＹＲ抗原が黒色腫由来であり；任意にここでＴＹＲのコドンＴ３７３における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ３７３Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＹＭＮＧＩＭＳＱＶ（配列番号７８９）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置５のＩがＴ３７３Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７２９および８９８～９０１からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｄ）チロシナーゼ関連タンパク質１（ＴｙＲＰ１）であり；任意にここでＴｙＲＰ１抗原が黒色腫由来であり；任意にここでＴｙＲＰ１のコドンＣ２４４における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＣ２４４Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＤＡＥＫＹＤＩＣＴＤＥＹ（配列番号７９０）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置５のＹがＣ２４４Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３０および９０２からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｅ）サバイビンであり；任意にここでサバイビンが黒色腫、乳がん、または白血病由来であり；任意にここでサバイビンのコドンＴ９７における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ９７Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＥＬＩＬＧＥＦＬＫＬ（配列番号７９１）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置３のＩがＴ９７Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３１および９０３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｆ）テロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）であり；任意にここでｈＴＥＲＴが乳がん由来であり；任意にここでｈＴＥＲＴのコドンＭ５４９における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＭ５４９Ｉ変異をもたらし、さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＬＡＫＦＬＨＷＬＩ（配列番号７９２）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１０のＩがＭ５４９Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３５および９１６～９２０からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｇ）ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）であり；任意にここでＨＥＲ２が乳がん由来であり；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下： （ｉ）ＨＥＲ２のコドンＶ６５８においてＶ６５８Ｍ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＡＭＶＧＩＬＬＶＶＶ（配列番号７９３）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＭがＶ６５８Ｍ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３２および９０４～９０９からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｉｉ）ＨＥＲ２のコドンＴ９１２においてＴ９１２Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＩＷＥＬＭＴＦＧＡ（配列番号７９４）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ９１２Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３３および９１０～９１２からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｉｉｉ）ＨＥＲ２のコドンＡ９２０においてＡ９２０Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＴＷＥＬＭＴＦＧＶ（配列番号７９５）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１０のＶがＡ９２０Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３４および９１３～９１５からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、 請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２４】 腫瘍特異的抗原が、以下： （ａ）ＣＤ３３であり；任意にここでＣＤ３３が白血病由来であり；任意にここでＣＤ３３のコドンＡ６５における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＡ６５Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＶＩＩＳＧＤＳＰＶ（配列番号７９６）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１のＶがＡ６５Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４０および９３０～９３２からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｂ）滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）であり；任意にここでＳＳＸ２のコドンＡ４２における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＡ４２Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＫＶＳＥＫＩＦＹＶ（配列番号７９７）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＡ４２Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３７および９２１からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｃ）ウィルムス腫瘍１（ＷＴ１）タンパク質であり；任意にここでＷＴ１が白血病由来であり、さらに任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７３９および９２６～９２９からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含み；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下： （ｉ）ＷＴ１のコドンＣ２３５においてＣ２３５Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＹＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号７９８）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１のＹがＣ２３５Ｙ変異に対応する；または （ｉｉ）ＷＴ１のコドンＭ２３６においてＭ２３６Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＣＩＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号７９９）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＭ２３６Ｉ変異に対応する； （ｄ）上皮細胞接着分子前駆体（ＥｐＣＡＭ）であり；任意にここでＥｐＣＡＭのコドンＴ１９２における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ１９２Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＬＹＥＮＮＶＩＩ（配列番号８００）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置９のＩがＴ１９２Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４１および９３３～９３４からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｅ）癌胎児性抗原関連細胞接着分子（ＣＥＡ－ＣＡＭ）であり；任意にここでＣＥＡ－ＣＡＭが大腸がん、肺がん、または乳がんに由来し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、以下： （ｉ）ＣＥＡ－ＣＡＭのコドンＴ３１４においてＴ３１４Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＬＬＴＦＷＮＰＰＩ（配列番号８０１）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置９のＩがＴ３１４Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４２および９３５～９３６からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｉｉ）ＣＥＡ－ＣＡＭのコドンＴ３１１においてＴ３１１Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＲＩＴＶＴＴＩＴＶ（配列番号８０２）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＴ３１１Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４３および９３７～９４０からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｉｉｉ）ＣＥＡ－ＣＡＭのコドンＴ６８８においてＴ６８８Ｖ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＡＶＶＧＩＭＩＧＶ（配列番号８０３）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＶがＴ６８８Ｖ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４４および９４１～９４７からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｉｖ）ＣＥＡ－ＣＡＭのコドンＶ６９５においてＶ６９５Ｍ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＩＭＩＧＭＬＶＧＶ（配列番号８０４）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置５のＭがＶ６９５Ｍ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４５および９４８～９５３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｆ）黒色腫関連抗原Ａ３（ＭＡＧＥＡ３）であり；任意にここでＭＡＧＥＡ３のコドンＨ１１８における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＨ１１８Ｙ変異をもたらし、さらに任意にここでアミノ酸配列ＫＶＡＥＬＶＹＦＬ（配列番号８０５）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置７のＹがＨ１１８Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４６および９５４からなる群よる選択されるヌクレオチド配列を含む； （ｇ）黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）共通抗原Ａ３、Ａ１、Ａ４、Ａ２、またはＡ１２であり；任意にここでＭＡＧＥ共通抗原Ａ３、Ａ１、Ａ４、Ａ２、またはＡ１２のコドンＣ１８１における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＣ１８１Ｙ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＹＬＧＬＳＹＤＧＬＬ（配列番号８０６）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置１のＹがＣ１８１Ｙ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７４７～７５０および９５５～９８３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む；または （ｈ）ＭＵＣ－１であり；任意にここでＭＵＣ－１のコドンＴ９３における標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＴ９３Ｉ変異をもたらし；さらに任意にここでアミノ酸配列ＡＩＷＧＱＤＶＴＳＶ（配列番号８０７）を含むヘテロクリティックエピトープが生成され、位置２のＩがＴ９３Ｉ変異に対応し；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５１および９８４～９８５からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、 請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２５】 免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを産生するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド、 を含み、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基が、以下: （ａ）プレメラノソームタンパク質（ＰＭＥＬ）遺伝子のイントロン４に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＶＹＦＦＬＰＤＨＬ（配列番号８０８）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５２～７５３および９８６～９９８からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｂ）ＴＹＲＰ１遺伝子のオープンリーディングフレーム１（ＯＲＦ１）の相補鎖上に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＴＹＲＰ１遺伝子のＯＲＦ１の第１の開始コドン（ＡＴＧ）の相補鎖に位置し；さらに任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＭＳＬＱＲＱＦＬＲ（配列番号８０９）を含むクリプティックペプチドをもたらし、およびここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５４および９９９～１００５からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｃ）マンノシル（アルファ－１，６－）－糖タンパク質ベータ－１，６－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ５）遺伝子のイントロン２の最後の塩基の相補鎖上に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＶＬＰＤＶＦＩＲＣＶ（配列番号８１０）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでクリプティックペプチドがＭＧＡＴ５遺伝子のエクソン３から翻訳され、さらに任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５５および１００６～１００８からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｄ）がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１）遺伝子のオープンリーディングフレーム１（ＯＲＦ１）に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＬＡＧＥ－１遺伝子のＯＲＦ１の第１の開始コドンの相補鎖に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＭＬＭＡＱＥＡＬＡＦＬ（配列番号８１１）、ＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲ（配列番号８１２）、ＡＰＲＧＶＲＭＡＶ（配列番号８１３）、ＱＧＡＭＬＡＡＱＥＲＲＶＰＲＡＡＥＶＰＲ（配列番号８１４）、およびＣＬＳＲＲＰＷＫＲＳＷＳＡＧＳＣＰＧＭＰＨＬ（配列番号８１５）からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むクリプティックペプチドをもたらし、およびここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５６および１００９～１０１４からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｅ）チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）遺伝子のイントロン２に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＴＲＰ－２遺伝子のイントロン２の第１の塩基の相補鎖上に位置し；さらに任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＥＶＩＳＣＫＬＩＫＲ（配列番号８１６）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５７～７５８および１０１５～１０２３からなる群より選択されるヌクレオチドを含む； （ｆ）バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子のイントロン２に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基がＢＩＲＣ５遺伝子のイントロン２のスプライソソーム分岐部分に位置し；さらに任意にここで標的Ｃ塩基がＢＩＲＣ５遺伝子のイントロン２の最後の塩基の相補鎖に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がアミノ酸配列ＡＹＡＣＮＴＳＴＬ（配列番号８１７）を含むクリプティックペプチドをもたらし；任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７５９～７６０および１０２４～１０３１からなる群より選択されるヌクレオチドを含む；または （ｇ）ＢＣＲ／ＡＢＬ融合タンパク質（ＢＣＲ／ＡＢＬ－ＯＯＦ）遺伝子のイントロン１アクセプター部位またはＢＣＲ／ＡＢＬ融合タンパク質（ＢＣＲ／ＡＢＬ－ＯＯＦ）遺伝子のイントロン２アクセプター部位に位置し；任意にここで標的Ｃ塩基の脱アミノ化がＳＳＫＡＬＱＲＰＶ（配列番号６０３）、ＧＦＫＱＳＳＫＡＬ（配列番号６０４）、およびＡＴＧＦＫＱＳＳＫＡＬＱＲＰＶＡＳ（配列番号６０５）のいずれか１つのアミノ酸配列を含むクリプティックペプチドをもたらし；さらに任意にここでガイドポリヌクレオチドが配列番号７６１および１０３２～１０４５からなる群より選択されるヌクレオチドを含むか、またはここでガイドヌクレオチドが配列番号７６２および１０４６～１０５６からなる群より選択されるヌクレオチドを含む、前記組成物。 【請求項２６】 免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与され、任意にここで免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＧＡＬ９、Ｃｈｋ１、またはＡ２ａＲの、同族結合パートナーへの結合を阻害する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項２７】 免疫チェックポイント阻害剤が抗体またはそのフラグメントであり、任意にここで抗体が、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗Ｃｈｋ１抗体、および抗Ａ２ａＲ抗体から選択される抗体であり、さらに任意にここで抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、およびイピリムマブから選択される、請求項２６に記載の組成物。 【請求項２８】 免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを産生するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質； （ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド；および （ｉｉｉ）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、 を含み、ここでガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドの標的シトシン（Ｃ）残基を（Ｔ）残基に変更し、ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼが、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、またはそのバリアントを含み、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択される、 前記組成物。 【請求項２９】 免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを産生するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）ヌクレアーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および （ｉｉ）ガイドヌクレオチド、 を含み、 ここでガイドヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドの標的塩基を脱アミノ化を介して変更し、シトシンデアミナーゼを含み、標的塩基がシトシン（Ｃ）塩基であり、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドにインデルを導入し、任意にここでインデルが、変異またはフレームシフトを引き起こし、ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼが、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、またはそのバリアントを含み、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、 ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、および さらにここで標的コドンが、表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、前記組成物。 表４．塩基編集によるコドンの変更 【表６－１】 ［図：0001428429000033.jpg］ 【表６－２】 ［図：0001428429000034.jpg］ 表８．終止コドンへの変換 【表７】 ［図：0001428429000035.jpg］ 【請求項３０】 免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを産生するための組成物であって、 （ａ）プログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）デアミナーゼドメインを含む融合タンパク質を含み、 ここで融合タンパク質は腫瘍細胞に入り、腫瘍細胞中のポリヌクレオチドの標的塩基を脱アミノ化を介して変更し、ここでデアミナーゼドメインがシトシンデアミナーゼを含み、標的塩基がシトシン（Ｃ）塩基であり、ここでプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインが、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型アルゴノートドメイン、およびそれらのバリアントからなる群から選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、 ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、および さらにここで標的コドンが、表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換され、 任意にここで： ｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、翻訳コドンにおいてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチドまたはヘテロクリティックペプチドに異なるアミノ酸の取り込みをもたらす； ｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、遺伝子の非コードイントロン領域においてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列の選択的スプライシングおよび翻訳をもたらす；または ｉｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が遺伝子のオープンリーディングフレームの開始（Ｍｅｔ）コドンにおいてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列を含む代替オープンリーディングフレームの翻訳をもたらす、 前記組成物。 表４．塩基編集によるコドンの変更 【表８－１】 ［図：0001428429000036.jpg］ 【表８－２】 ［図：0001428429000037.jpg］ 表８．終止コドンへの変換 【表９】 ［図：0001428429000038.jpg］ 【請求項３１】 以下を含む、免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを産生するためのがんワクチン： （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化する、ガイドポリヌクレオチド、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドの標的塩基を脱アミノ化を介して変更し、標的塩基がシトシン（Ｃ）塩基であり、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、 ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、および さらにここで標的コドンが、表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、前記がんワクチン。 表４．塩基編集によるコドンの変更 【表１０－１】 ［図：0001428429000039.jpg］ 【表１０－２】 ［図：0001428429000040.jpg］ 表８．終止コドンへの変換 【表１１】 ［図：0001428429000041.jpg］ 【請求項３２】 融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドおよびガイドポリヌクレオチドを含む、免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを産生するためのがんワクチンであって、ここで融合タンパク質は、（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメインを含み、 ここでガイドポリヌクレオチドは、融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドの標的塩基を脱アミノ化を介して変更し、標的塩基がシトシン（Ｃ）塩基であり、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型アルゴノートドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、 ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、 前記がんワクチン。 表４．塩基編集によるコドンの変更 【表１２－１】 ［図：0001428429000042.jpg］ 【表１２－２】 ［図：0001428429000043.jpg］ 表８．終止コドンへの変換 【表１３】 ［図：0001428429000044.jpg］ 【請求項３３】 がんの処置に使用するための請求項１～３０のいずれか一項に記載の融合タンパク質およびガイドポリヌクレオチドを含む組成物、または請求項３１または３２に記載のがんワクチン。 【請求項３４】 請求項１～３０および３３のいずれか一項に記載の組成物であって、ガイドポリヌクレオチドが、以下から選択される前記組成物： （ａ）配列番号７２７および８９３～８９６からなる群； （ｂ）配列番号７２８および８９７からなる群； （ｃ）配列番号７２９および８９８～９０１からなる群； （ｄ）配列番号７３０および９０２からなる群； （ｅ）配列番号７３１および９０３からなる群； （ｆ）配列番号７３５および９１６～９２０からなる群； （ｇ）配列番号７３２および９０４～９０９；配列番号７３３および９１０～９１２；および配列番号７３４および９１３～９１５からなる群； （ｈ）配列番号７４０および９３０～９３２からなる群； （ｉ）配列番号７３７および９２１からなる群； （ｊ）配列番号７３９および９２６～９２９からなる群； （ｋ）配列番号７４１、９３３、および９３４からなる群； （ｌ）配列番号７４２、９３５、および９３６；配列番号７４３および９３７～９４０；配列番号７４４および９４１～９４７；および配列番号７４５および９４８～９５３からなる群； （ｍ）配列番号７４６および９５４からなる群； （ｎ）配列番号７４７～７５０および９５５～９８３からなる群； （ｏ）配列番号７５１、９８４、および９８５からなる群； （ｐ）配列番号７２４および８７０～８８８からなる群； （ｑ）配列番号７２５および８８９からなる群； （ｒ）配列番号７５２、７５３、および９８６～９９８からなる群； （ｓ）配列番号７５４および９９９～１００５からなる群； （ｔ）配列番号７５５および１００６～１００８からなる群； （ｕ）配列番号７５６および１００９～１０１４からなる群； （ｖ）配列番号７５７、７５８、および１０１５～１０２３からなる群； （ｗ）配列番号７５９、７６０、および１０２４～１０３１からなる群；および （ｘ）配列番号７６１、７６２、および１０３２～１０５６からなる群。」 ２．本件補正 本件補正は、特許請求の範囲について、次の補正事項を含むものである。 （１）補正事項１ 本件補正前の請求項１の「腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物」を、補正後の請求項１の「免疫原生ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」とする補正。 （なお、本件補正後の請求項１では、「免疫原生ヘテロクリティックエピトープ」と記載されているが、「免疫原性ヘテロクリティックエピトープ」の誤記であることは明らかであるから、以下、そのように解して検討する。） （２）補正事項２ 本件補正前の請求項６の「腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物」を、補正後の請求項６の「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原生クリプティックエピトープを生産するための組成物」とする補正。 （なお、本件補正後の請求項６では、「免疫原生クリプティックエピトープ」と記載されているが、「免疫原性ヘテロクリティックエピトープ」の誤記であることは明らかであるから、以下、そのように解して検討する。） （３）補正事項３ 本件補正前の請求項２５の「腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物」を、補正後の請求項２５の「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」とする補正。 （４）補正事項４ 本件補正前の請求項２８の「がんを処置するための組成物」を、「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」とする補正。 （５）補正事項５ 本件補正前の請求項２９の「腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物」を、補正後の請求項２９の「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」とする補正。 （６）補正事項６ 本件補正前の請求項３０の「腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物」を、補正後の請求項３０の「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」とする補正。 ３ 補正の適否 （１）拒絶査定不服審判を請求する場合において、その審判の請求と同時にするときに特許請求の範囲についてする補正は、特許法第１７条の２第５項各号に掲げられた事項を目的とするものに限られる。そして、補正が第１７条の２第５項第２号の限定的減縮を目的とするものというためには、補正が補正前の請求項に記載した発明を特定するために必要な事項（以下「発明特定事項」ということがある。）を限定したものに限られる。 （２）補正事項１に係る補正が「本件補正前の請求項１に記載した発明を特定するために必要な事項を限定したもの」といえるか否かについて 補正事項１は、請求項１について、「腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物」を「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」との発明特定事項へと変更する補正であって、この補正事項は組成物の用途を異なるものへと変更する補正である。 ここで、【００８４】には、「「免疫応答」とは、細菌、ウイルス、および身体に異物であり有害であると思われる物質に対して、身体がそれ自体を認識し、防御する方法である。」と記載されていることから、補正前の「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」とは、身体、すなわち、ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍特異的免疫応答を誘導することを目的とするものである。 これに対し、補正後の「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するため」という用途について、本願明細書の発明の詳細な説明の記載をみると【０００４】には、「本明細書に記載されるのは、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでがんワクチンとして使用され得る、腫瘍特異的抗原に由来する免疫原性ペプチド（例えば、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープ）を生産するための、システム、方法、組成物、およびキットである」と記載され、【０１６２】には、「本開示のいくつかの側面は、腫瘍特異的抗原をコードする遺伝子をin vivo（例えば、対象における腫瘍細胞）でまたはex vivo（例えば、単離された腫瘍細胞）で編集して、腫瘍特異的抗原をコードする遺伝子に変異を導入する、システム、組成物、および方法を提供する。」と記載され、及び【０２８５】には、「本明細書に記載の組成物またはがんワクチン（例えば、改変された腫瘍細胞を含む全細胞ワクチン）は、がんを処置するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与することができる。」と記載されていることからみて、補正後の「免疫原性 ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するため」とは、ｉｎ ｖｉｖｏにおける「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープ」の「生産」だけでなく、ｅｘ ｖｉｖｏでの全細胞ワクチンの生産のために、例えば単離された腫瘍細胞において「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産する」ことまでをも目的として含むものになる。このことは、請求人自身が、令和５年６月２９日提出の手続補正書（方式）により補正された審判請求書の請求の理由において、補正後の請求項１は、「ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで」「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原生クリプティックエピトープを生産するための組成物」を提供するものであると主張していることに符合する（令和５年６月２９日提出の手続補正書（方式）の３．（２）（２－１））。 そうすると、補正後の請求項１において特定される事項は、補正前の請求項１において特定される事項を限定した関係にあるものではなく、むしろ用途を拡張するものであるから、補正事項１に係る補正は、特許法１７条の２第５項２号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものではない。 （３）特許法１７条の２第５項各号のその他の補正要件について 補正事項１に係る補正は、特許法１７条の２第５項１、３、４号それぞれに掲げる、請求項の削除、誤記の訂正及び明りょうでない記載の釈明を目的とするものでもない。 （４）補正事項２～４、６について 補正事項２～４、６はそれぞれ、請求項６、２５、２９、３０について、「腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物」との発明特定事項を「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」との発明特定事項へと変更する補正であるところ、上記（２）で説示した理由と同様に、これらの補正事項は、特許法１７条の２第５項２号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものではない。 また、補正事項２～４、６に係る補正は、特許法１７条の２第５項１、３、４号それぞれに掲げる、請求項の削除、誤記の訂正及び明りょうでない記載の釈明を目的とするものでもない。 （５）補正事項５ 補正事項５は、請求項２８について「がんを処置するための組成物」との発明特定事項を「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」へと変更する補正であって、この補正事項は組成物の用途を異なるものへと変更する補正である。そして、技術常識からみて、補正前の「がんを処置するため」とは、ｉｎ ｖｉｖｏでがんを処置することを目的とするものであるのに対し、補正後の「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するため」は、上記（２）で説示したとおり、ｉｎ ｖｉｖｏだけでなく、ｅｘ ｖｉｖｏにて、細胞において「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産する」ことまでをも目的として含むものになる。 そうすると、補正後の請求項２８において特定される事項は、補正前の請求項２８において特定される事項を限定した関係にあるものではなく、むしろ用途を拡張するものであるから、補正事項５に係る補正は、特許法１７条の２第５項２号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものではない。 また、補正事項５に係る補正は、特許法１７条の２第５項１、３、４号にそれぞれに掲げる、請求項の削除、誤記の訂正及び明りょうでない記載の釈明を目的とするものでもない。 （６）請求人の主張 請求人は、審判請求書を補正する令和５年６月２９日提出の手続補正書（方式）において、請求項１、６、２５、２９および３０に記載の「腫瘍特異的応答を誘導するための組成物」並びに請求項２８に記載の「がんを処置するための組成物」を、本願明細書【０００４】等の記載に依拠して、「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」とした補正は、いずれも、特許請求の範囲の限定的な減縮を目的としたものである旨を主張する。 しかしながら、請求人は、本願明細書【０００４】等の記載に依拠して限定した、と述べるに留まり、補正事項１～６に係る補正が補正前の発明特定事項の限定にあたる具体的な理由を何ら挙げていない。そして、請求人が挙げる【０００４】をみても、補正後の「免疫原性ヘテロクリティックエピトープまたは免疫原性クリプティックエピトープを生産するための組成物」は、補正前の「腫瘍特異的応答を誘導するための組成物」又は「がんを処置するための組成物」という発明特定事項を限定するものではなく、むしろ用途を拡張するものであることは、上記（２）、（４）及び（５）で述べたとおりである。 したがって、請求人の主張は採用できない。 （７）小括 以上のとおり、補正事項１～６に係る補正は、特許法第１７条の２第５項各号のいずれを目的とするものとはいえない。 よって、これらの補正事項を含む本件補正は、特許法第１７条の２第５項に違反するものである。 ３ 補正についてのむすび 以上のとおり、本件補正は、特許法第１７条の２第５項の各号に掲げるいずれの事項を目的とするものにも該当せず、同法第１７条の２第５項の規定に違反するものであるから、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下されるべきものである。 よって、前記補正の却下の決定の結論のとおり決定する。 第３ 本願発明 上記第２のとおり、本件補正は却下されたので、本願の請求項１～３４に係る発明（以下、請求項番号の順に「本願発明１」等という。）は、令和４年１０月１１日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～３４に記載されたとおりのものであるところ、その請求項１、６、２９～３２に係る発明は、次のとおりである。 「【請求項１】 腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド、 を含み、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、 前記組成物。 表４．塩基編集によるコドンの変更 【表１－１】 ［図：0001428429000045.jpg］ 【表１－２】 ［図：0001428429000046.jpg］ 表８．終止コドンへの変換 【表２】 ［図：0001428429000047.jpg］ 」 「【請求項６】 腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド、 を含み、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、ヌクレアーゼ不活性型アルゴノート（ｄＡｇｏ）ドメイン、任意にここでｄＡｇｏドメインが、Natronobacterium gregoryiからのもの（ｄＮｇＡｇｏ）であり、 ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、 前記組成物。」 「【請求項２９】 腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、 （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）ヌクレアーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および （ｉｉ）ガイドヌクレオチド、 を含み、 ここでガイドヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドにインデルを導入し、任意にここでインデルが、変異またはフレームシフトを引き起こし、ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼが、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、またはそのバリアントを含み、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、前記組成物。」 「【請求項３０】 腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物であって、 （ａ）プログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）デアミナーゼドメインを含む融合タンパク質を含み、 ここで融合タンパク質は腫瘍細胞に入り、腫瘍細胞中のポリヌクレオチドの標的塩基を脱アミノ化を介して変更し、ここでデアミナーゼドメインがシトシンデアミナーゼを含み、標的塩基がシトシン（Ｃ）塩基であり、ここでプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインが、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、およびそれらのバリアントからなる群から選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換され、 任意にここで： ｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、翻訳コドンにおいてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチドまたはヘテロクリティックペプチドに異なるアミノ酸の取り込みをもたらす； ｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、遺伝子の非コードイントロン領域においてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列の選択的スプライシングおよび翻訳をもたらす；または ｉｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が遺伝子のオープンリーディングフレームの開始（Ｍｅｔ）コドンにおいてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列を含む代替オープンリーディングフレームの翻訳をもたらす、 前記組成物。」 「【請求項３１】 以下を含むがんワクチン： （ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化する、ガイドポリヌクレオチド、 ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、前記がんワクチン。」 「【請求項３２】 融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドおよびガイドポリヌクレオチドを含むがんワクチンであって、ここで融合タンパク質は、（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメインを含み、 ここでガイドポリヌクレオチドは、融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、 ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される、 前記がんワクチン。」 第４ 原査定の理由 原査定の拒絶の理由の概要は次のとおりである。 （１）特許法第３６条第４項第１号（実施可能要件） 本願の発明の詳細な説明には、実際に、請求項１において特定される構成を有する「組成物」を製造し、腫瘍特異的免疫応答を誘導できることを確認したことは記載されておらず、いかなる腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ポリヌクレオチドにいかなる変異導入した場合に、腫瘍特異的免疫応答を誘導できるかについても不明であって、あらゆる、請求項１に規定される「（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドポリヌクレオチドを含む」組成物の中から、「腫瘍特異的免疫応答を誘導」可能である組成物をスクリーニングによって得るためには、当業者といえども過度の試行錯誤を要することから、この出願の発明の詳細な説明は、当業者が請求項１に係る発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものでなく、請求項２～３４も同様である。したがって、本願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。 （２）特許法第３６条第６項第１号（サポート要件） 発明の詳細な説明に開示された内容を、請求項１～３４に係る発明の範囲にまで発明の詳細な説明の内容を拡張ないし一般化できるとはいえないから、本願は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。 第５ 当審の判断 １ 特許法第３６条第４項第１号（実施可能要件）について （１）本願明細書の記載 本願明細書には以下の記載がある。（なお、下線は強調のために当審合議体で付与した。） 「【０００２】 発明の背景 腫瘍特異的免疫応答は、腫瘍細胞内または腫瘍細胞表面で発現されたタンパク質から生成されるペプチド（例えば、腫瘍特異的抗原）により、誘導され得る。腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドは、免疫系により「自己」として耐容され、腫瘍特異的抗原に対する強い免疫応答を誘導しない。腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドの変更バージョン（例えば、ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチド）は、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩ抗原提示経路を介して強力な免疫反応を誘導するように操作され得、これはまた、天然の腫瘍特異的抗原配列に対する交差反応性応答を生成する。 【０００４】 本明細書に記載されるのは、in vivoまたはex vivoでがんワクチンとして使用され得る、腫瘍特異的抗原に由来する免疫原性ペプチド（例えば、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープ）を生産するための、システム、方法、組成物、およびキットである。標的変異は、遺伝子編集剤、例えばシトシンデアミナーゼに融合したプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインを含む核酸塩基エディター（例えば、触媒的に不活性なＣａｓ９またはＣａｓ９ニッカーゼ）を使用して、腫瘍特異的抗原に導入され、腫瘍特異的抗原から生じるペプチド（ヘテロクリティックエピトープ）、または腫瘍特異的抗原遺伝子の通常非翻訳領域から生じるペプチド（クリプティックペプチド）の変更バージョンを生成する。ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチドは、in vivoで対象（例えば、がんを有する対象）で生成され、ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ経路を介して適応免疫系に提示され、これは次に、強い適応免疫応答を、例えばＴ細胞応答およびＢ細胞応答を誘導する。かかる適応免疫応答は抗原特異的であり、腫瘍の成長を抑え転移を防ぐのに効果的である。 【００６３】 本明細書においてさらに提供されるのは、腫瘍特異的免疫応答を、それを必要とする対象において誘導する方法であり、該方法は、対象に、（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）ヌクレアーゼドメインを含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドヌクレオチド配列、を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで（ｉ）の融合タンパク質および（ｉｉ）のガイドヌクレオチド配列は腫瘍細胞に入り、およびここでガイドヌクレオチド配列は、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドにインデルを導入する。いくつかの態様において、ヌクレアーゼはＦｏｋＩヌクレアーゼである。 【００６５】 いくつかの態様において、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼは、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、アルゴノート、またはそのバリアントを含む。いくつかの態様において、インデルは、変異またはフレームシフトを引き起こす。 【０１０１】 「ヘテロクリティックエピトープ」または「ヘテロクリティックアナログ」とは、強力な免疫反応を誘導するように操作された、内在性ペプチド配列（すなわち、アナログ）の変更バージョンを指す。ヘテロクリティックエピトープは、所与の用量に対する応答の増加、または同じ応答を達成するためのより少ない量の要件によって測定された場合に、特定のＴ細胞に対する増強された刺激能力または効力を有し、したがってこれらのエピトープは、天然のエピトープによって誘導されるものよりも強いＴ細胞応答を誘導するため、ワクチン成分としての利点を提供する。 【０１０３】 「クリプティックエピトープ」とは、抗原プロセシング／提示を必ずしも受ける必要がなく、かつ免疫認識から「隠される」自己抗原に由来するエピトープを指す。クリプティックエピトープは通常、非常に低い濃度でＡＰＣに現れ、自己反応性Ｔ細胞を削除しない。クリプティックエピトープは、異常に高い濃度で産生されるか、または天然抗原の構成から解放されない限り、Ｔ細胞による認識のために提示されない。腫瘍特異的抗原に由来するクリプティックエピトープを使用して、腫瘍に対するＴ細胞の寛容を破り、腫瘍に対する強力な免疫応答を誘導することができる。かかる原理は、Pardoll, et al., PNAS, Vol. 96, pp. 5340-5342 (1999)に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。 【０１０５】 本明細書で使用される「がんワクチン」は、腫瘍または腫瘍特異的抗原に対する腫瘍特異的免疫応答を誘導する組成物を指す。かかる免疫応答は、腫瘍成長の阻害および／または腫瘍の再発防止に効果的である。 【０１１４】 本明細書で使用される「ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質」とは、ＤＮＡに結合することができるタンパク質、ポリペプチド、またはドメインを指し、その標的ＤＮＡ配列への結合は、ガイドヌクレオチド配列によって媒介される。したがって、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質は、ガイドヌクレオチド配列に結合することが理解される。「ガイドヌクレオチド」は、標的配列に相補的であり、ＤＮＡ結合タンパク質を標的配列に誘導できる、ＲＮＡ分子またはＤＮＡ分子（例えば、一本鎖ＤＮＡまたはｓｓＤＮＡ分子）であり得る。いくつかの態様において、ガイドヌクレオチド配列は、オリゴヌクレオチド配列である。したがって、ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質は、ＲＮＡによりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質（例えばＣａｓ９タンパク質）、またはｓｓＤＮＡによりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質（例えばアルゴノートタンパク質）であってもよい。「プログラミング可能な」とは、ＤＮＡ結合タンパク質を、ガイドヌクレオチドが標的とする任意のＤＮＡ配列に結合するようにプログラミングできることを意味する。 【０１４３】 本発明の特定の態様の詳細な説明 免疫系はがんの成長の予防に重要であり、がんの発生に対する免疫学的耐性を提供するために「免疫監視」が存在する（例えばOld et al., Annu Rev Med 1964; 15: 167-186; Burnet et al., Prog Exp Tumor Res 1970; 13: 1-27；およびGraziano et al., Cancer Treat Res 2005; 123: 89-111に記載されている；それぞれは参照により本明細書に組み込まれる）。 【０１４４】 免疫監視の存在にもかかわらず、がん細胞の免疫監視を回避する能力のために、がんは明らかに免疫適格な動物およびヒトでも発生し得る（例えば、Hanahan et al., Cell 2000; 100: 57-70およびZitvogel et al., Nat Rev Immunol 2006; 6: 715-727に記載されている；それぞれは参照により本明細書に組み込まれる）。がん細胞の免疫監視の回避は、十分に特徴づけられたさまざまなメカニズムを介して発生し、これには以下が含まれる：自発性（autochthonous）腫瘍によるＴ細胞寛容の誘導（例えば、Willimsky et al., Nature 2005; 437: 141-146に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる）、がん免疫編集（例えば、Dunn et al., Nat Immunol 2002; 3: 991-998に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる）、および免疫抑制性のがん微小環境の発現（例えば、Zou et al., Nat Rev Cancer 2005; 5: 263-274に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる）。腫瘍の進行を遅らせ、再発を防ぐために、腫瘍の発生後に免疫応答を強化するための潜在的なアプローチとして、治療用がんワクチンまたは養子免疫療法が開発され、試験されている。免疫療法的アプローチ、例えば、がんワクチンが記載されたが、部分的にしか成功していない（例えば、Finn et al., Nat Rev Immunol 2003; 3: 630-641に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる）。 【０１４７】 内在性がんワクチンをin vivoで生産する方法は、本明細書に記載の標的化核酸塩基編集技術により可能となる。かかる塩基編集技術は、当技術分野で例えば以下に記載されている：米国特許第9,068,179号、米国特許出願公開US 2015/0166980、US 2015/0166981、US 2015/0166982、US20150166984、およびUS20150165054、および米国特許仮出願U.S.S.N. 62/245,828（２０１５年１０月２３日出願）；62/279,346（２０１６年１月１５日出願）；62/311,763（２０１６年３月２２日出願）；62/322178（２０１６年４月１３日出願）；62/357,352（２０１６年６月３０日出願）；62,370,700（２０１６年８月３日出願）；62/398,490（２０１６年９月２２日出願）；62/408686（２０１６年１０月１４日出願）；ＰＣＴ出願 PCT/US2016/058344（２０１６年１０月２６日出願）；米国特許出願15/311,852（２０１６年１０月２２日出願）；およびKomor et al., Nature, Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage, 533, 420-424 (2016)；それぞれの内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。 【０１６９】 腫瘍関連抗原遺伝子を編集するために、腫瘍関連抗原遺伝子（ポリヌクレオチド分子）を核酸塩基エディターと接触させることができ、ここで核酸塩基エディターはその標的配列に結合し、所望の塩基を編集する。例えば、核酸塩基エディターは、編集が望まれる細胞（例えば、腫瘍）で発現され、核酸塩基エディターによる腫瘍関連抗原遺伝子の編集を可能にし得る。いくつかの態様において、腫瘍関連抗原遺伝子におけるその標的配列への核酸塩基エディターの結合は、ガイドヌクレオチド配列、例えば、腫瘍関連抗原遺伝子における標的配列の鎖の１つに相補的なヌクレオチド配列を含むヌクレオチド分子によって、媒介される。したがって、ガイドヌクレオチド配列を設計することにより、核酸塩基エディターは、任意の腫瘍関連抗原遺伝子の任意の標的塩基を編集するようにプログラムすることができる。いくつかの態様において、ガイドヌクレオチド配列は、編集が望まれる腫瘍細胞において、核酸塩基エディターと共発現される。いくつかの態様において、核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体は、編集が望まれる細胞（例えば、腫瘍細胞）に送達される。 【０１７１】 コドン変更 本明細書において記載される核酸塩基エディターを用いて、いくつかのアミノ酸コドンを、当該コドン中の標的塩基の脱アミノ化を介して、異なるコドンに変換することができる。例えば、いくつかの態様において、シトシン（Ｃ）塩基は、シトシンデアミナーゼドメイン（例えば、ＡＰＯＢＥＣ１またはＡＩＤ）を含む核酸塩基エディターによる脱アミノ化を介して、チミン（Ｔ）塩基に変換される。脱アミノ化（例えば、ＡＰＯＢＥＣ１またはＡＩＤなどのシトシンデアミナーゼによる）を介するＣからＴへの変更の間に、シトシンは、初めにウリジン（Ｕ）に変換され、Ｇ：Ｕミスマッチをもたらすことは、注目に値する。Ｇ：Ｕミスマッチは、次いで、ＤＮＡ修復および複製経路によりＴ：Ａ対に変換されて、それにより、元のシトシンの位置にチミンを導入する。こうして、Ｃ塩基の脱アミノ化は、Ｃ－Ｇ塩基対のＴ－Ａ塩基対による置き換えをもたらす。 【０１７２】 当業者が精通しているとおり、アミノ酸コドン中の塩基の変換は、当該コドンがコードするアミノ酸の変更をもたらし得る。シトシンデアミナーゼは、脱アミノ化を介して、シトシン（Ｃ）塩基をチミン（Ｔ）塩基に変換することができる。したがって、Ｃ塩基を含むアミノ酸コドンについて、Ｃ塩基を直接Ｔに変換することができることが想起される。例えば、ロイシンのコドン（ＣＴＣ）を、コード鎖上の第１のＣの脱アミノ化を介して、 ＴＴＣ（フェニルアラニン）コドンに変換することができる。グアニン（Ｇ）塩基を含むアミノ酸コドンについて、Ｃ塩基が相補鎖上に存在する；そして、Ｇ塩基は、相補鎖上のＣの脱アミノ化を介して、アデノシン（Ａ）に変換することができる。例えば、 ［図：0001428429000048.jpg］ コドンは、相補鎖上の第３のＣの脱アミノ化を介して、 ［図：0001428429000049.jpg］ コドンに変換することができる。いくつかの態様において、あるコドンを異なるコドンに変換するために、２つのＣからＴへの変更が必要とされる。本開示の核酸塩基エディターにより任意の腫瘍関連抗原において作製することができる、可能な変異の非限定的な例を、表４にまとめる。 表４．塩基編集による例示的なコドンの変更 ［図：0001428429000050.jpg］ ［図：0001428429000051.jpg］ 【０１７３】 塩基編集を介して導入されるかかるアミノ酸置換は、ヘテロクリティックエピトープを生成する。腫瘍関連抗原から核酸塩基エディターによって生成され得るヘテロクリティックエピトープの非限定的な例を、表５にまとめる。 【０１７５】 核酸塩基エディターをその標的配列に標的化して特定の変異を腫瘍関連抗原遺伝子に誘導するために使用し得るガイド配列を、表５に提供する。本明細書において提示される変異およびガイド配列は、単に説明を目的とするものであって、限定的であることを意図しないことが、理解されるべきである。 表５．ヘテロクリティックエピトープ ［図：0001428429000052.jpg］ ［図：0001428429000053.jpg］ ［図：0001428429000054.jpg］ ［図：0001428429000055.jpg］ ［図：0001428429000056.jpg］ ［図：0001428429000057.jpg］ ［図：0001428429000058.jpg］ ［図：0001428429000059.jpg］ 【０１７７】 本明細書に記載の塩基編集方法を使用して生産され得る非限定的な例示的クリプティックエピトープを、表７に提供する。 表７．クリプティックエピトープ ［図：0001428429000060.jpg］ ［図：0001428429000061.jpg］ ［図：0001428429000062.jpg］ ［図：0001428429000063.jpg］ 【０１７８】 いくつかの態様において、核酸塩基エディターを使用して、未成熟な終止コドン（正常終止コドンの上流に存在する終止コドン）を腫瘍特異的抗原遺伝子（例えば、ＴＡＡ、ＴＡＧ、およびＴＧＡ）に導入することができる。いくつかの態様において、未成熟な終止コドンの導入は、腫瘍特異的抗原を不安定化する。いくつかの態様において、腫瘍特異的抗原の不安定化は、免疫原性エピトープ（例えば、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープ）の増強された提示をもたらす。 【０１７９】 未成熟な終止コドンは、標的残基をコードする標的コドンの１つ以上の塩基を変更することにより導入される。例えば、シトシンデアミナーゼドメインを含む核酸塩基エディターは、脱アミノ化を介して、シトシン（Ｃ）塩基をチミン（Ｔ）塩基に変換することができる。したがって、Ｃ塩基を含むアミノ酸コドンについて、Ｃ塩基をＴに変換し得ることが想起される。例えば、ＣＡＧ（Ｇｌｎ／Ｑ）コドンを、コード鎖上の第１のＣの脱アミノ化を介して、ＴＡＧ（アンバー）コドンに変更することができる。グアニン（Ｇ）塩基を含むセンスコドンについて、Ｃ塩基が相補鎖上に存在する；そして、Ｇ塩基は、相補鎖上のＣの脱アミノ化を介して、アデノシン（Ａ）に変換することができる。例えば、ＴＧＧ（Ｔｒｐ／Ｗ）コドンを、相補鎖上の第２のＣの脱アミノ化を介して、ＴＡＧ（アンバー）コドンに変換することができる。いくつかの態様において、コドンをナンセンスコドンに変換するために、ＣからＴへの２つの変更が必要とされる。例えば、ＣＧＧ（Ｒ）コドンは、コード鎖上の第１のＣの脱アミノ化および相補鎖上の第２のＣの脱アミノ化を介して、ＴＡＧ（アンバー）コドンに変換される。 【０１８０】 いくつかの態様において、標的残基は、腫瘍特異的抗原の柔軟なループ領域に位置する。いくつかの態様において、タンデムな未成熟の終止コドンが導入される。塩基編集を介して終止コドンに変更し得るコドンの非限定的な例を、表８に示す。 表８．終止コドンへの変換 ［図：0001428429000064.jpg］ 【０２８５】 治療薬 本明細書に記載の組成物またはがんワクチン（例えば、改変された腫瘍細胞を含む全細胞ワクチン）は、がんを処置するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与することができる。本明細書に記載の組成物およびがんワクチンは、腫瘍特異的な適応反応を誘導する。がん細胞は、免疫チェックポイントを利用して免疫監視を回避することが知られている。したがって、いくつかの態様においては、本明細書に記載の組成物またはがんワクチンに加えて、免疫チェックポイントの活性を調節する薬剤も投与し、がんワクチンによって誘導される腫瘍特異的免疫応答を増進する。 【０２９９】 １つ以上の薬剤の投与は、例えば、患者の生理学的状態、投与の目的が治療的であるか予防的であるか、および熟練の医師にとって公知の他の要因に依存して、連続的であっても間欠的であってもよい。薬剤(例えば、がんワクチン)の投与は、本質的に、予め選択された期間にわたって連続的であってもよく、または、一連の間隔を空けた用量、例えば、疾患を発症する前、発症中、または発症後のいずれかであってもよい。本明細書において用いられる場合、用語「処置する」とは、疾患または疾患の症状、または疾病素因を、治癒させる（cure）か、治す（heal）か、緩和する（alleviate）か、軽減する（relieve）か、変化させるか、治療する（remedy）か、寛解させる（ameliorate）か、改善するか、またはこれに影響を及ぼすことを意味する。本明細書において用いられる場合、用語「処置すること」とは、本明細書に記載の組成物またはがんワクチンの、それを必要とする対象への適用または投与を指す。 【実施例】 【０３０６】 本明細書の開示がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例は、本明細書において提供される化合物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。 【０３０７】 例１：ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン、デアミナーゼ、および塩基エディター 好適なガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインの非限定的な例が提供される。本開示は、Ｃａｓ９バリアント、例えば１つ以上の生物からのＣａｓ９タンパク質を提供し、これは１つ以上の変異を含み得る（例えば、ｄＣａｓ９またはＣａｓ９ニッカーゼを創るため）。いくつかの態様において、以下でアステリスク（asterek）により同定されているＣａｓ９タンパク質のアミノ酸残基の１つ以上は、変異させられ得る。いくつかの態様において、配列番号１によって提供されるアミノ酸配列のＤ１０および／またはＨ８４０残基、または配列番号１１～２６０によって提供されるアミノ酸配列のいずれかにおける対応する変異は、変異している。いくつかの態様において、配列番号１によって提供されるアミノ酸配列のＤ１０残基、または配列番号１１～２６０によって提供されるアミノ酸配列のいずれかにおける対応する変異は、Ｄ以外のいずれかのアミノ酸残基に変異している。いくつかの態様において、配列番号１によって提供されるアミノ酸配列のＤ１０残基、または配列番号１１～２６０によって提供されるアミノ酸配列のいずれかにおける対応する変異は、Ａに変異している。いくつかの態様において、配列番号１によって提供されるアミノ酸配列のＨ８４０残基、または配列番号１１～２６０によって提供されるアミノ酸配列のいずれかにおける対応する残基は、Ｈである。いくつかの態様において、配列番号１によって提供されるアミノ酸配列のＨ８４０残基、または配列番号１１～２６０によって提供されるアミノ酸配列のいずれかにおける対応する変異は、Ｈ以外のいずれかのアミノ酸残基に変異している。いくつかの態様において、配列番号１によって提供されるアミノ酸配列のＨ８４０残基、または配列番号１１～２６０によって提供されるアミノ酸配列のいずれかにおける対応する変異は、Ａに変異している。いくつかの態様において、配列番号１によって提供されるアミノ酸配列のＤ１０残基、または配列番号１１～２６０によって提供されるアミノ酸配列のいずれかにおける対応する残基は、Ｄである。 【０３０８】 様々な種からのいくつものＣａｓ９配列をアラインメントして、配列番号１または配列番号１１のＤ１０およびＨ８４０の対応する相同なアミノ酸残基が他のＣａｓ９タンパク質中に同定され、相同なアミノ酸残基の対応する変異を有するＣａｓ９バリアントの生成を許し得るかどうかを決定した。アラインメントはNCBI Constraint-based Multiple Alignment Tool（COBALT（st-va.ncbi.nlm.nih.gov/tools/cobaltにおいてアクセス可能）を用いて、次のパラメータによって実施した。アラインメントパラメータ：Gap Penalties -11, -1；End-Gap Penalties -5, -1。ＣＤＤパラメータ：Use RPS BLAST on；Blast E-value 0.003；Find Conserved columns and Recompute on。クエリクラスタリングパラメータ：Use query clusters on；Word Size 4；Max cluster distance 0.8；Alphabet Regular。 【０３０９】 ４つのＣａｓ９配列の例示的なアラインメントを下に提供する。アラインメント中のＣａｓ９配列は、配列１（Ｓ１）：配列番号１１|WP_010922251|gi 499224711|ＩＩ型CRISPR RNAガイド型エンドヌクレアーゼCas9［Streptococcus pyogenes］；配列２（Ｓ２）：配列番号１２|WP_039695303|gi 746743737|ＩＩ型CRISPR RNAガイド型エンドヌクレアーゼCas9［Streptococcus gallolyticus］；配列３（Ｓ３）：配列番号１３|WP_045635197|gi 782887988|ＩＩ型CRISPR RNAガイド型エンドヌクレアーゼCas9［Streptococcus mitis］; 配列４（Ｓ４）：配列番号１４|5AXW_A|gi 924443546|Staphylococcus AureusＣａｓ９である。ＨＮＨドメイン（太字かつ下線）およびＲｕｖＣドメイン（枠囲み）が４つの配列のそれぞれについて同定されている。Ｓ１中のアミノ酸残基１０および８４０とアラインメントされた配列中の相同なアミノ酸とは、それぞれのアミノ酸残基の次のアステリスクによって同定されている。（当審合議体注：アミノ酸配列のアライメントは省略） 【０３１０】 アラインメントは、当分野において公知のアラインメントプログラムおよびアルゴリズムを用いて、参照配列または参照残基とアラインメントするアミノ酸配列または残基を同定することによって、参照Ｃａｓ９アミノ酸配列またはアミノ酸残基に対して相同であるアミノ酸配列およびアミノ酸残基が、異なる種からのＣａｓ９配列を包含するがこれに限定されないＣａｓ９配列バリアントから同定され得るということを実証している。本開示は、配列番号１１～１４中のアステリスクによって同定されているアミノ酸残基の１つ以上（例えば、それぞれＳ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４）がここに記載されるように変異した、Ｃａｓ９バリアントを提供する。配列番号１１～１４においてアステリスクによって同定されている残基に対応する配列番号１のＣａｓ９の残基Ｄ１０およびＨ８４０は、ここにおいて「相同な」または「対応する」残基と言われる。かかる相同な残基は、例えば上に記載されているように配列アラインメントによって、参照配列または残基とアラインメントする配列または残基を同定することによって同定され得る。類似に、ここにおける配列番号１中の同定された変異、例えば配列番号１の残基１０および８４０の変異に対応するＣａｓ９配列の変異は、ここにおいて「相同な」または「対応する」変異と言われる。例えば、上の４つのアラインメントされた配列について、配列番号１またはＳ１（配列番号１１）のＤ１０Ａ変異に対応する変異は、Ｓ２ではＤ１１Ａ、Ｓ３ではＤ１０Ａ、Ｓ４ではＤ１３Ａであり；配列番号１またはＳ１（配列番号１１）のＨ８４０Ａに対応する変異は、Ｓ２ではＨ８５０Ａ、Ｓ３ではＨ８４２Ａ、Ｓ４ではＨ５６０Ａである。 【０３１１】 異なる種からの合計２５０個のＣａｓ９配列（配列番号１１～２６０）が提供される。配列番号１の残基１０および８４０に対して相同なアミノ酸残基は、上で概要を述べたものと同じ様式において同定することができる。これらのＣａｓ９配列の全てを、本開示に従って用いることができる。（当審合議体注：以下、配列番号とＣａｓ９の名称は省略）。 【０３１２】 好適なデアミナーゼドメインの非限定的な例を提供する（当審合議体注：以下、配列番号とアミノ酸配列の表記は省略）。ヒトＡＩＤ・・・マウスＡＩＤ・・・イヌＡＩＤ・・・ウシＡＩＤ・・・ラットＡＩＤ・・・マウスＡＰＯＢＥＣ－３・・・ラットＡＰＯＢＥＣ－３・・・アカゲザルＡＰＯＢＥＣ－３Ｇ・・・チンパンジーＡＰＯＢＥＣ－３Ｇ・・・ミドリザルＡＰＯＢＥＣ－３Ｇ・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ－３Ｇ・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ－３Ｆ・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ－３Ｂ・・・ラットＡＰＯＢＥＣ－３Ｂ・・・ウシＡＰＯＢＥＣ－３Ｂ・・・チンパンジーＡＰＯＢＥＣ－３Ｂ・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ－３Ｃ・・・ゴリラＡＰＯＢＥＣ－３Ｃ・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ－３Ａ・・・アカゲザルＡＰＯＢＥＣ－３Ａ・・・ウシＡＰＯＢＥＣ－３Ａ・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ－３Ｈ・・・アカゲザルＡＰＯＢＥＣ－３Ｈ・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ－３Ｄ・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ－１・・・マウスＡＰＯＢＥＣ－１・・・ラットＡＰＯＢＥＣ－１・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ－２・・・マウスＡＰＯＢＥＣ－２・・・ラットＡＰＯＢＥＣ－２・・・ウシＡＰＯＢＥＣ－２・・・ヤツメウナギＣＤＡ１（ｐｍＣＤＡ１）・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ３Ｇ Ｄ３１６Ｒ＿Ｄ３１７Ｒ・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ３Ｇ Ａ鎖・・・ヒトＡＰＯＢＥＣ３Ｇ Ａ鎖 Ｄ１２０Ｒ＿Ｄ１２１Ｒ 【０３１３】 融合タンパク質／核酸塩基エディターの非限定的な例を提供する。 Escherichia coli発現のためのＨｉｓ６－ｒＡＰＯＢＥＣ１－ＸＴＥＮ－ｄＣａｓ９（配列番号２９３）（当審合議体注：以下、【０３１３】～【０３２２】のアミノ酸配列の表記は省略）。 【０３１４】 哺乳動物発現のためのｒＡＰＯＢＥＣ１－ＸＴＥＮ－ｄＣａｓ９－ＮＬＳ（配列番号２９４） 【０３１５】 哺乳動物発現のためのｈＡＰＯＢＥＣ１－ＸＴＥＮ－ｄＣａｓ９－ＮＬＳ（配列番号２９５） 【０３１６】 ｒＡＰＯＢＥＣ１－ＸＴＥＮ－ｄＣａｓ９－ＵＧＩ－ＮＬＳ（配列番号２９６） 【０３１７】 ｒＡＰＯＢＥＣ１－ＸＴＥＮ－Ｃａｓ９ニッカーゼ－ＵＧＩ－ＮＬＳ（ＢＥ３、配列番号２９７） 【０３１８】 ｐｍＣＤＡ１－ＸＴＥＮ－ｄＣａｓ９－ＵＧＩ（細菌）（配列番号２９８） 【０３１９】 ｐｍＣＤＡ１－ＸＴＥＮ－ｎＣａｓ９－ＵＧＩ－ＮＬＳ（哺乳動物コンストラクト）（配列番号２９９）： 【０３２０】 ｈｕＡＰＯＢＥＣ３Ｇ－ＸＴＥＮ－ｄＣａｓ９－ＵＧＩ（細菌）（配列番号３００） 【０３２１】 ｈｕＡＰＯＢＥＣ３Ｇ－ＸＴＥＮ－ｎＣａｓ９－ＵＧＩ－ＮＬＳ（哺乳動物コンストラクト）（配列番号３０１） 【０３２２】 ｈｕＡＰＯＢＥＣ３Ｇ（Ｄ３１６Ｒ＿Ｄ３１７Ｒ）－ＸＴＥＮ－ｎＣａｓ９－ＵＧＩ－ＮＬＳ（哺乳動物コンストラクト）（配列番号３０２） 塩基エディター４（ＢＥ４；ＡＰＯＢＥＣ１－リンカー（３２ ａａ）－Ｃａｓ９ｎ（Ｄ１０Ａ）－リンカー（９ ａａ）－ＵＧＩ－リンカー（９ ａａ）－ＵＧＩ） 【０３２３】 例２：ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ゲノム／塩基編集技術を使用した抗がんワクチン接種 本明細書に記載されるのは、免疫系を刺激して腫瘍を処置し、転移性病変を予防する新しい方法である。これは、悪性細胞のゲノムとプロテオームを個人化された内在性抗がんワクチンにｉｎ ｖｉｖｏで変えることによる。 【０３２４】 本明細書に提供されるのは、がん患者の免疫系によってそうでなければ「自己」として寛容される腫瘍特異的タンパク質に対する、頑健なＴ細胞およびＢ細胞媒介免疫応答を高めるための、新しい免疫腫瘍学的方法論である１－３（図１、表１～３）。この方法論は、プログラミング可能なＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９のゲノム編集および塩基編集ツールに固有に適しており４－１０、腫瘍特異的遺伝子１１の翻訳配列を変更して、高度に免疫原性のヘテロクリティックおよびクリプティックペプチドエピトープをin situで生産するために利用される（表５および７、図１）。ヘテロクリティックエピトープは、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩ抗原提示経路を介して強力な免疫反応を誘導するように操作された内在性ペプチド配列の変更バージョンであり１２、これはまた、親の野生型ペプチド配列に対する交差反応応答を生成する（図２Ａ）２，１３，１４。例えば、メラニン細胞分化および黒色腫マーカーＭＡＲＴ－１２６－３６のペプチドエピトープＥＡＡＧＩＧＩＬＴＶは、免疫原性が弱いのに対し、ＭＨＣアンカー位置のＭＡＲＴ－１（２７Ｌ）ＥＬＡＧＩＧＩＬＴＶの疎水性残基１５，１６で操作された同様のペプチドのワクチン接種は、黒色腫に対する堅牢なＴ細胞免疫応答を促進する（表５）１７，１８。クリプティックエピトープは、異常なｍＲＮＡスプライシング、代替オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、およびタンパク質の脱グリコシド化１９などのがん細胞で高められるプロセスを介して、非翻訳ゲノム配列から発生する。例えば、ＬＡＧＥ－１免疫原性抗原は、遺伝子ＮＹ－ＥＳＯ－１２２－２４のＯＲＦ－２２０，２１から発現する（表７）。ゲノム／塩基編集を使用したこれらの免疫原性タンパク質配列の導入は、がん特異的抗原に対する「自己」寛容を破るように設計されており１－３、これは、免疫細胞の腫瘍への浸潤を駆動し、悪性細胞の異物としての認識を複数のメカニズムを通して促進することが知られている（図３）２５，２６。ゲノム／塩基編集を使用した抗がんワクチン接種は、自己免疫の副作用を防ぐために腫瘍細胞によって優先的または排他的に発現される遺伝子を標的とすることにより、がん特異的となる２，２７。抗がんワクチン接種戦略は、黒色腫（表１）２８－３０および結腸直腸腫瘍、胃がん、および高頻度で非同義ヒッチハイカー変異を蓄積するその他の高度に変異誘発されたがんの処置に、特に有用である（図４）３１。このような場合、細胞系統に固有の翻訳された「ネオエピトープ」３２，３３への適応免疫応答の広がりは、寛解を促進し３４、転移病変を防ぐ３５－３９（アブスコパル（abscopal）効果）（図３）。重要なことには、最近ＦＤＡが承認した、Ｔ細胞刺激の閾値を下げるチェックポイント阻害剤（抗ＰＤ１および抗ＣＴＬＡ４抗体）２７，４０が、抗がんワクチンとの併用の可能性を示しており４１－４６、より広範ながんの種類に対する予防接種の臨床的有効性を高める得ることである４７，４８。 【０３２５】 ゲノム／塩基編集によりプログラミングされるヘテロクリティックおよびクリプティックエピトープは、各患者の悪性腫瘍および免疫系に適合するように個人化され得るか、あるいはガイドＲＮＡカクテルが開発されてヒトの集団を広くカバーする最も頻繁なＨＬＡアレルスーパータイプに関与し得る（図２Ｂ）。ゲノム編集ツールの送達に関する最近の進歩により、抗がんワクチン接種が可能になっている。これらの方法には、エレクトロポレーションを使用した細胞内送達４９，５０、ウイルスベクター５１，５２、細胞透過性ペプチド５３，５４、リポソーム５５，５６、ポリマー５７、膜変形５８、およびナノ粒子５９が含まれる；カーゴ（cargo）の種類としては、ＲＮＡ転写物、ＤＮＡ発現ベクター、または精製されたＣａｓ９タンパク質－ガイドＲＮＡ複合体が含まれ６０、またはカチオン性脂質小胞内である６１，６２。したがって、ワクチン接種の処置は、腫瘍細胞６３、腫瘍を起源とする組織６４に対して直接in vivoで、あるいは照射された全細胞ワクチンの再注入のためにex vivoで６５－６７実行され得る。 【０３２６】 本明細書でさらに提供されるのは、文献または前臨床例がある既知のエピトープを複製または厳密に模倣するための、腫瘍関連遺伝子におけるゲノム標的部位の多くの具体例（表１～３）、およびこれらの翻訳された配列の変更をプログラムするように設計されたガイドＲＮＡ（表５および７）である。ゲノム編集反応が、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ツールの１つのために設計された：（ｉ）核酸塩基上の化学反応を触媒する「塩基エディター」（例：シチジンデアミナーゼ－Ｃａｓ９融合物４）；または（ｉｉ）ＤＮＡ切断活性を備えた操作されたヌクレアーゼ（例：ＷＴ Ｃａｓ９５－７、Ｃａｓ９ニッカーゼ８またはＦｏｋ１－ヌクレアーゼ－ｄＣａｓ９融合物９，１０）。がん特異的遺伝子を変更してヘテロクリティック／クリプティックエピトープを生産する、他の潜在的に有用なゲノム編集反応の例を、表５および７に示す。拡張により、Ｃａｓ９ツールおよびホモロジー指向修復（ＨＤＲ）経路も活用し、ヘテロクリティックエピトープをＤＮＡ鋳型を介して、いくつかの技術を用いてインデルの割合を低下することにより、導入し得る６８－７０。最後に、偏りのないハイスループットな様式でヘテロクリティックおよびクリプティックエピトープのレパートリーを拡大するために、前述のツールを使用して、目的の腫瘍関連遺伝子にわたるすべてのＰＡＭ部位を標的化するガイドＲＮＡのライブラリーをスクリーニングすることができ、これは、表５および７に示すゲノム／塩基編集反応を使用して複製可能である７１，７２」 （２）本願出願時の技術常識 本願出願時における技術常識を示すために、本願出願前に発行された参考文献Ａ及びＢを引用する。参考文献Ａ及びＢは英文であるため、日本語訳は当審合議体による。 ア 参考文献Ａ（J Clin Invest., 2015, 125(9), p.3401-3412）は、「治療用がんワクチン」と題する総説であって、「図２．ワクチン由来抗原の処理」として、「ＨＬＡクラスＩ分子に抗原がローディングされるためには、抗原はＤＣ（当審合議体注：樹状細胞）の細胞質に入り、プロテアソーム複合体によって処理されなければならない。長い抗原断片はプロテアソームによって切断され、９～１５アミノ酸の小さな断片になる。この断片は抗原プロセシング輸送体（ＴＡＰ）を通って小胞体に入り、そこで９～１２アミノ酸の断片によるＨＬＡクラスＩのローディングが行われ、次いで細胞表面に輸送される。ＨＬＡクラスＩＩ分子に抗原がローディングされるためには、抗原はエンドソーム系に入る必要があり、そこでカテプシンが抗原を消化し、続いてＨＬＡクラスＩＩが低ｐＨで約１２～１５アミノ酸の断片をローディングし、ＤＣの成熟後、細胞表面に輸送される。ＤＣが完全に成熟すると、それぞれＨＬＡクラスＩまたはＩＩ分子とＣＤ２８のような共刺激分子によって提示された抗原でＴＣＲを刺激することにより、ＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞と相互作用する。活性化され、プライミングされたＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＨＬＡクラスＩ分子によって提示された抗原とＴＣＲの結合によって腫瘍細胞を殺すことができる。」と記載されている（３４０６頁の図２の説明）。 この記載からみて、一般に、腫瘍特異的抗原から腫瘍特異的免疫応答が誘導され、さらに腫瘍細胞が殺傷されるためには、腫瘍特異的な抗原が樹状細胞に取り込まれて分解され、９～１５アミノ酸の短い断片に切断された後、ＨＬＡクラスＩ分子には９～１２アミノ酸の断片、ＨＬＡクラスＩＩ分子には約１２～１５アミノ酸の断片が樹状細胞の表面に提示され、それぞれＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞がＴＣＲと共刺激分子を介して相互作用し、活性化されたＣＤ８＋Ｔ細胞が腫瘍細胞を殺すという一連の工程を経る必要があることが本願出願時の技術常識であった。 イ 参考文献Ａには、「はじめに」の項に「本総説では、最も効果的な前臨床及び臨床の治療的ワクチン接種戦略と、そのような治療法を改善する機会について述べる。・・・よりよい結果を得るには、抗原の選択、ワクチンデザインの改善、適切な共治療が必要である。後者は、がん微小環境における免疫抑制機構を緩和し、免疫系を適切に刺激又は調節することによってワクチンの性能を高めることができる」と記載され（３４０１頁左欄９行～１９行）、「治療用がんワクチンの開発を成功するためのガイドライン」の項に「治療用がんワクチンはＤＣへの十分な抗原濃縮を達成しなければならない。治療用ワクチンには、ＤＣへの集中的な抗原導入とＤＣの活性化を達成し、それによってＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の応答を促進する、合理的なワクチンデザインが必要である（図１及び２）。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、最適かつ持続的なエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞応答（１２０－１２４）だけでなく、ＣＤ８＋メモリーの誘導と維持（１２５，１２６）にも必要である。」と記載され（３４０４頁右欄下から９行～末行）、「図１．治療用ワクチンの作用機序」として「ワクチン投与経路と免疫細胞の移動。ワクチンの投与経路と免疫細胞の移動。抗原を負荷したＤＣ（ＡＰＣ）は、求心性リンパ管を通ってリンパ節に移動し、そこでＴ細胞を活性化する。活性化されたＴ細胞は、求心性リンパ管、胸管、血液を通って腫瘍細胞に到達する。ワクチンによって誘導されたＴ細胞は、がん微小環境内の免疫抑制細胞（Ｔｒｅｇｓ、ＭＤＳＣｓ）や腫瘍細胞から放出される免疫抑制性ケモカイン、サイトカイン、ＩＤＯなど、Ｔ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素と対峙し、克服する必要がある。」（３７０５頁右欄１～９行）と記載されている。 また、参考文献Ｂ（Nat Rev Immunol., 2003, 3(8), p.630-41）は、「がんワクチン：アイデアと現実の狭間で」と題する総説であって、「治療用ワクチンの成功は、最良の条件下でも、免疫系が腫瘍誘発性、治療誘発性、または加齢誘発性の免疫抑制を克服する能力に依存する。治療用ワクチンの有効性に影響を与える追加の要因として、何らかの理由で免疫応答を回避する腫瘍細胞の増殖が挙げられる」と記載されている（６３５頁左欄下から８行～末行）。この点、発明の詳細な説明の【０１４４】において、参考文献Ｂを引用して、「免疫療法的アプローチ、例えば、がんワクチンが記載されたが、部分的にしか成功していない」という技術的背景があったことが記載されている。 これらの記載からみて、がん抗原を投与することにより、実際に免疫応答が誘導され、がんを治療できるがんワクチンを開発するためには、抗原の選択が重要であること、樹状細胞への十分な抗原濃縮が必要であること、そして、免疫抑制機構やＴ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素といった克服しなければならない要因が複数存在することが本願出願時の技術常識であった。 （３）特許法第３６条第４項第１号の判断の前提 特許法第３６条第４項第１号には、発明の詳細な説明の記載について、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（以下「当業者」という。）がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであることが規定されるところ、「組成物」という「物の発明」である本願発明１について、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえるためには、発明の詳細な説明の記載及び本願出願時の当該「腫瘍免疫応答を誘導するための組成物」の技術分野における技術常識を参照した当業者が、過度の試行錯誤を要することなく、その物を作り、かつ、その物を使用できることが必要である。 以上を踏まえて、発明の詳細な説明の記載が、特許法第３６条第４項第１号の要件を満たすか否かについて、検討する。 （４）判断 ア 本願発明１について 本願発明１の「（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドポリヌクレオチド」であって、「ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、およびここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基を、脱アミノ化を介してチミン（Ｔ）塩基に変更し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される」ものであって、表４または表８が、「表４．塩基編集によるコドンの変更 【表１－１】 ［図：0001428429000065.jpg］ 【表１－２】 ［図：0001428429000066.jpg］ 表８．終止コドンへの変換 【表２】 ［図：0001428429000067.jpg］ 」であるものを便宜上、以下「本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」と称する。 本願発明１は、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」という医薬用途に適用したことに技術的特徴を有する医薬用途発明である。 そうすると、本願明細書の発明の詳細な説明（以下「発明の詳細な説明」という。）が、本願発明１について当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえるためには、発明の詳細な説明において、薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項を記載して、本願出願時の技術常識に照らして、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を含む組成物が、過度な試行錯誤を要することなく、「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」に使用できることを当業者が理解できるように記載される必要がある。 そして、上記（２）アの本願出願時の技術常識を踏まえると、本願発明１の組成物が「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」に使用できるといえるためには、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体により、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する表４及び表８に示された標的コドン内の標的Ｃ塩基が変更を受けて、標的コドンが修飾コドンに変換され、塩基が変更されたポリヌクレオチドから、アミノ酸が変更されたタンパク質が発現し、プロセッシングを受けて、アミノ酸変更を含む短いタンパク質になり、当該アミノ酸変更を含む短いタンパク質が樹状細胞に非自己と認識され、細胞表面に提示され、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴＣＲが認識して、ＣＤ８＋Ｔ細胞が活性化し、ＣＤ８＋Ｔ細胞が認識したものと同じ短いペプチドを発現する腫瘍細胞を攻撃するという一連の流れにおいて、腫瘍特異的免疫応答が誘導される必要があり、この一連の流れの工程は１つでも欠ければ腫瘍特異的免疫応答は誘導されない。また、特に、本願発明１の表４及び表８には、３塩基からなる標的コドンと、塩基の変更により生じる、３塩基からなる修飾コドンが特定されるのみであり、当該変更を受ける腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドは具体的に特定されていないし、さらに当該ポリヌクレオチドにおける変更を受ける塩基については、単に「コード領域に位置する標的コドン」内の「標的Ｃ塩基」と記載されているだけであって、その具体的な位置は特定されていないのであるから、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体は、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドンに含まれるあらゆる「標的Ｃ塩基」を変更の対象とするものである。 そうすると、本願発明１が実施可能要件に適合するためには、このように多くの変更位置を対象とする本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体の中から、上記の多くの工程を１つでも欠けることなく経た上で至る「腫瘍免疫応答」の「誘導」のために使用できるものを過度な試行錯誤を要することなく選択することが理解できるように発明の詳細な説明の記載はされていなければならない。 しかしながら、発明の詳細な説明には、実際に、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されたことを示す薬理試験データは何ら記載されていないだけでなく、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド内の標的Ｃ塩基を変更したことですら実施例をもって記載されていない。 発明の詳細な説明には、「例２」として、特定のペプチドエピトープにおいて、特定の位置のアミノ酸を置換したペプチドのワクチン接種がＴ細胞免疫応答を促進するという特定のペプチドワクチンの従来例を挙げつつ、「免疫応答を高めるための新しい免疫腫瘍学的方法論」として、「プログラミング可能なＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９のゲノム編集および塩基編集ツール」から「免疫反応」が「誘導」されるまでの、一連の流れが説明されているが（【０３２４】）、ゲノム編集及び塩基編集ツールによる腫瘍特異的免疫応答についてはあくまで方法論の記載に留まるものであって、実際に、ゲノム編集及び塩基編集ツールを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されることを確認したことは何ら記載されていないし、薬理試験データと同視することができる程度の記載も見当たらない。 むしろ、がん抗原を投与することにより、実際に免疫応答が誘導され、がんを治療できるがんワクチンを開発するためには、抗原の選択が重要であること、樹状細胞への十分な抗原濃縮が必要であること、そして、免疫抑制機構やＴ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素といった克服しなければいけない要因が複数存在することが、本願出願時の技術常識であったことを踏まえれば（上記（２）イ）、実際に免疫応答を誘導する組成物を得るためには、抗原の選択について、試行錯誤を行い、その抗原による効果を試験によって確認する必要があるというべきである。 ましてや、本願発明１は、「例２」において従来例として挙げられたペプチドワクチンではなく、腫瘍細胞中のあらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドン内にある、あらゆる「標的Ｃ塩基」を変更対象とする本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体により、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、当該ポリヌクレオチドを変更して、腫瘍特異的免疫応答を誘導しようとするものである。 そうすると、このように多くの変更位置を対象とする本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体の中から、実際に腫瘍特異的免疫応答を誘導できるものを見出すためには、当業者にとって過度の試行錯誤を要するものと認められる。 したがって、発明の詳細な説明の記載及び本願出願時の技術常識に照らして、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を含む組成物が、「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」に使用できることを当業者は理解することができない。 よって、発明の詳細な説明は、本願発明１について、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでない。 イ 本願発明６について 本願発明６は、本願発明１において、「本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」のうちの「ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン」を「ヌクレアーゼ不活性型アルゴノート（ｄＡｇｏ）ドメイン」に変更したもの（以下「本願発明６の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」という。）に相当する発明である。 そして、発明の詳細な説明は、本願発明６の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体についても、何ら具体的な試験が記載されていないことに変わりないのであるから、上記アで説示した理由と同様に、発明の詳細な説明は、本願発明６について、当業者がその実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではない。 ウ 本願発明２９について 本願発明２９の「（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）ヌクレアーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドヌクレオチド」であって、「ここでガイドヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドにインデルを導入し、任意にここでインデルが、変異またはフレームシフトを引き起こし、ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼが、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、またはそのバリアントを含み、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される」ものを便宜上、以下「本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」と称する。 本願発明２９は、「本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」を「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」という医薬用途に適用したことに技術的特徴を有する医薬用途発明である。 そうすると、発明の詳細な説明が、本願発明２９について当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえるためには、発明の詳細な説明において、薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項を記載して、本願出願時の技術常識に照らして、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を含む組成物が、過度な試行錯誤を要することなく、「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」に使用できることを当業者が理解できるように記載される必要がある。 しかしながら、発明の詳細な説明には、実際に、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されたことを示す薬理試験データは何ら記載されていないだけでなく、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドにインデルを導入したことや、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド内の標的Ｃ塩基を変更したことすら実施例をもって記載されていない。 また、発明の詳細な説明には、「例２」として、特定のペプチドエピトープにおいて、特定の位置のアミノ酸を置換したペプチドのワクチン接種がＴ細胞免疫応答を促進するという特定のペプチドワクチンの従来例を挙げつつ、「免疫応答を高めるための新しい免疫腫瘍学的方法論」として、「プログラミング可能なＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９のゲノム編集および塩基編集ツール」から「免疫反応」が「誘導」されるまでの、一連の流れが説明されているが（【０３２４】）、ゲノム編集及び塩基編集ツールによる腫瘍特異的免疫応答についてはあくまで方法論の記載に留まるものであって、実際に、ゲノム編集及び塩基編集ツールを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されることを確認したことは何ら記載されていないし、薬理試験データと同視することができる程度の記載も見当たらない。 むしろ、がん抗原を投与することにより、実際に免疫応答が誘導され、がんを治療できるがんワクチンを開発するためには、抗原の選択が重要であること、樹状細胞への十分な抗原濃縮が必要であること、そして、免疫抑制機構やＴ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素といった克服しなければいけない要因が複数存在することが、本願出願時の技術常識であったことを踏まえれば（上記（２）イ）、実際に免疫応答を誘導できる本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を得るためには、抗原の選択について、試行錯誤を行い、その抗原による効果を試験によって確認する必要があるというべきである。 ましてや、本願発明２９は、「例２」において従来例として挙げられたペプチドワクチンではなく、腫瘍細胞中のあらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」をインデルの導入対象とし、また、腫瘍細胞中のあらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドン内にある、あらゆる「標的Ｃ塩基」を変更対象とする、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体により、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、当該ポリヌクレオチドを変更して、腫瘍特異的免疫応答を誘導しようとするものである。 そうすると、このように多くの変更位置を対象とする本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体の中から、実際に腫瘍特異的免疫応答を誘導できるものを見出すためには、当業者にとって過度の試行錯誤を要するものと認められる。 したがって、発明の詳細な説明の記載及び本願出願時の技術常識に照らして、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を含む組成物が、「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」に使用できることを当業者は理解することができない。 よって、発明の詳細な説明は、本願発明２９について、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでない。 エ 本願発明３０について 本願発明３０の「（ａ）プログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）デアミナーゼドメインを含む融合タンパク質」であって、「ここで融合タンパク質は腫瘍細胞に入り、腫瘍細胞中のポリヌクレオチドの標的塩基を脱アミノ化を介して変更し、ここでデアミナーゼドメインがシトシンデアミナーゼを含み、標的塩基がシトシン（Ｃ）塩基であり、ここでプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインが、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、およびそれらのバリアントからなる群から選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換され、 任意にここで： ｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、翻訳コドンにおいてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチドまたはヘテロクリティックペプチドに異なるアミノ酸の取り込みをもたらす； ｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が、遺伝子の非コードイントロン領域においてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列の選択的スプライシングおよび翻訳をもたらす；または ｉｉｉ）標的Ｃ塩基の脱アミノ化が遺伝子のオープンリーディングフレームの開始（Ｍｅｔ）コドンにおいてＣ－Ｇ塩基対からチミン－アデニン（Ｔ－Ａ）への変更をもたらし、免疫原性ペプチド配列またはクリプティックペプチド配列を含む代替オープンリーディングフレームの翻訳をもたらす」ものを便宜上、以下「本願発明３０の本件核酸塩基エディター」と称する。 本願発明３０は、「本願発明３０の本件核酸塩基エディター」を「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」という医薬用途に適用したことに技術的特徴を有する医薬用途発明である。 そうすると、発明の詳細な説明が、本願発明３０について当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえるためには、発明の詳細な説明において、薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項を記載して、本願出願時の技術常識に照らして、本願発明３０の本件核酸塩基エディターを含む組成物が、過度な試行錯誤を要することなく、「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」に使用できることを当業者が理解できるように記載される必要がある。 そして、上記（２）アの本願出願時の技術常識を踏まえると、本願発明３０の組成物が「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」に使用できるといえるためには、本願発明３０の本件核酸塩基エディターにより、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する表４及び表８に示された標的コドン内の標的Ｃ塩基が変更を受けて、標的コドンが修飾コドンに変換され、塩基が変更されたポリヌクレオチドから、アミノ酸が変更されたタンパク質が発現し、プロセッシングを受けて、アミノ酸変更を含む短いタンパク質になり、当該アミノ酸変更を含む短いタンパク質が樹状細胞に非自己と認識され、細胞表面に提示され、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴＣＲが認識して、ＣＤ８＋Ｔ細胞が活性化し、ＣＤ８＋Ｔ細胞が認識したものと同じ短いペプチドを発現する腫瘍細胞を攻撃するという一連の流れにおいて、腫瘍特異的免疫応答が誘導される必要があり、この一連の流れの工程は１つでも欠ければ腫瘍特異的免疫応答は誘導されない。また、特に、本願発明１の表４及び表８には、３塩基からなる標的コドンと、塩基の変更により生じる、３塩基からなる修飾コドンが特定されるのみであり、当該変更を受ける腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドは具体的に特定されていないし、さらに当該ポリヌクレオチドにおける変更を受ける塩基については、単に「コード領域に位置する標的コドン」内の「標的Ｃ塩基」と記載されているだけであって、その具体的な位置は特定されていないのであるから、本願発明３０の本件核酸塩基エディターは、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドンに含まれるあらゆる「標的Ｃ塩基」を変更の対象とするものである。 そうすると、本願発明３０が実施可能要件に適合するためには、このように多くの変更位置を対象とする本願発明３０の本件核酸塩基エディターの中から、上記の多くの工程を１つでも欠けることなく経た上で至る「腫瘍免疫応答」の「誘導」のために使用できるものを過度な試行錯誤を要することなく選択することが理解できるように発明の詳細な説明の記載はされていなければならない。 しかしながら、発明の詳細な説明には、実際に、本願発明３０の本件核酸塩基エディターを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されたことを示す薬理試験データは何ら記載されていないだけでなく、本願発明３０の本件核酸塩基エディターを用いて、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド内の標的Ｃ塩基を変更したことですら実施例をもって記載されていない。 発明の詳細な説明には、「例２」として、特定のペプチドエピトープにおいて、特定の位置のアミノ酸を置換したペプチドのワクチン接種がＴ細胞免疫応答を促進するという特定のペプチドワクチンの従来例を挙げつつ、「免疫応答を高めるための新しい免疫腫瘍学的方法論」として、「プログラミング可能なＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９のゲノム編集および塩基編集ツール」から「免疫反応」が「誘導」されるまでの、一連の流れが説明されているが（【０３２４】）、ゲノム編集及び塩基編集ツールによる腫瘍特異的免疫応答についてはあくまで方法論の記載に留まるものであって、実際に、ゲノム編集及び塩基編集ツールを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されることを確認したことは何ら記載されていないし、薬理試験データと同視することができる程度の記載も見当たらない。 むしろ、がん抗原を投与することにより、実際に免疫応答が誘導され、がんを治療できるがんワクチンを開発するためには、抗原の選択が重要であること、樹状細胞への十分な抗原濃縮が必要であること、そして、免疫抑制機構やＴ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素といった克服しなければいけない要因が複数存在することが、本願出願時の技術常識であったことを踏まえれば（上記（２）イ）、実際に免疫応答を誘導する組成物を得るためには、抗原の選択について、試行錯誤を行い、その抗原による効果を試験によって確認する必要があるというべきである。 ましてや、本願発明３０は、「例２」において従来例として挙げられたペプチドワクチンではなく、腫瘍細胞中のあらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドン内にある、あらゆる「標的Ｃ塩基」を変更対象とする本願発明３０の本件核酸塩基エディターにより、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、当該ポリヌクレオチドを変更して、腫瘍特異的免疫応答を誘導しようとするものである。 そうすると、このように多くの変更位置を対象とする本件核酸塩基エディターの中から、実際に腫瘍特異的免疫応答を誘導できるものを見出すためには、当業者にとって過度の試行錯誤を要するものと認められる。 さらに、本願発明３０には、「ガイドポリヌクレオチド」の特定すらないところ、発明の詳細な説明の【０１１４】を参照すると、「「ガイドヌクレオチド」は、標的配列に相補的であり、ＤＮＡ結合タンパク質を標的配列に誘導できる、ＲＮＡ分子またはＤＮＡ分子（例えば、一本鎖ＤＮＡまたはｓｓＤＮＡ分子）であり得る。」と記載されている。ここで、「ガイドヌクレオチド」は複数のヌクレオチドが連なった構造を持つことから「ガイドポリヌクレオチド」と同義であると解され、「ガイドポリヌクレオチド」はＤＮＡ結合タンパク質を標的配列に誘導するために必要な構成成分であることが理解される。そうすると、ＤＮＡ結合タンパク質を標的配列に誘導するために必要な構成成分である「ガイドポリヌクレオチド」の特定がない本願発明３０の本件核酸塩基エディターは、ますますもって、その中から腫瘍特異的免疫応答を誘導できるものを見出すことは、当業者にとって過度な試行錯誤を要することである。 したがって、発明の詳細な説明の記載及び本願出願時の技術常識に照らして、本願発明３０の本件核酸塩基エディターを含む組成物が、「腫瘍特異的免疫応答を誘導するため」に使用できることを当業者は理解することができない。 よって、発明の詳細な説明は、本願発明３０について、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでない。 オ 本願発明３１について 本願発明３１の「（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化する、ガイドポリヌクレオチド」であって、「ここで（ｉｉ）のガイドポリヌクレオチドは、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、 ここでガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメインは、Ｃａｓ９ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、Ｃｐｆ１ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１（ｄＣｐｆ１）ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され、 ここでそのバリアントは、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、ｎＣａｓ９、またはｄＣｐｆ１タンパク質のいずれかと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有し、および ここでシトシンデアミナーゼは、ＡＰＯＢＥＣ１デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ２デアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ａデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｂデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈデアミナーゼ、ＡＰＯＢＥＣ４デアミナーゼ、および活性化誘導デアミナーゼ（ＡＩＤ）からなる群より選択され、 ここで標的Ｃ塩基は、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的コドンにあり、および ここで標的コドンが前記表４および表８に列挙される標的コドンのいずれか１つであり、 さらにここで標的コドンが、前記表４または表８の修飾コドンのいずれか１つから選択される修飾コドンに変換される」ものを便宜上、以下「本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」と称する。 本願発明３１は、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を「がんワクチン」という医薬用途に適用したことに技術的特徴を有する医薬用途発明である。 そうすると、発明の詳細な説明において、本願発明３１について当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえるためには、発明の詳細な説明において、薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項を記載して、本願出願時の技術常識に照らして、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体が、過度な試行錯誤を要することなく、「がんワクチン」に使用できることを当業者が理解できるように記載される必要がある。 ここで、「がんワクチン」という用語について、発明の詳細な説明の記載をみると、【０１０５】には、「がんワクチン」は、「腫瘍特異的抗原に対する腫瘍特異的免疫応答を誘導する組成物を指す」と記載されているところ、上記（２）アの本願出願時の技術常識を踏まえると、本願発明３１が「がんワクチン」として使用できるといえるためには、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体により、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する標的Ｃ塩基が変更を受けて、標的コドンが修飾コドンに変換され、塩基が変更されたポリヌクレオチドから、アミノ酸が変更されたタンパク質が発現し、プロセッシングを受けて、アミノ酸変更を含む短いタンパク質になり、当該アミノ酸変更を含む短いタンパク質が樹状細胞に非自己と認識され、細胞表面に提示され、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴＣＲが認識して、ＣＤ８＋Ｔ細胞が活性化し、ＣＤ８＋Ｔ細胞が認識したものと同じ短いペプチドを発現する腫瘍細胞を攻撃するという一連の流れにおいて、腫瘍特異的免疫応答が誘導される必要があり、この一連の流れの工程は１つでも欠ければ腫瘍特異的免疫応答は誘導されない。また、特に、本願発明３１の表４及び表８には、３塩基からなる標的コドンと、塩基の変更により生じる、３塩基からなる修飾コドンが特定されるのみであり、当該変更を受ける腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドは具体的に特定されていないし、さらに当該ポリヌクレオチドにおける変更を受ける塩基については、単に「コード領域に位置する標的コドン」内の「標的Ｃ塩基」と記載されているだけであって、その具体的な位置は特定されていないのであるから、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体は、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドンに含まれるあらゆる「標的Ｃ塩基」を変更の対象とするものである。 そうすると、本願発明３１が実施可能要件に適合するためには、このように多くの変更位置を対象とする本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体の中から「がんワクチン」として使用できるものを過度な試行錯誤を要することなく選択することが理解できるように発明の詳細な説明の記載はされていなければならない。 しかしながら、発明の詳細な説明には、実際に、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体について、腫瘍特異的抗原に対する腫瘍特異的免疫応答を誘導するという、がんワクチンとしての作用を示す薬理試験データは何ら記載されていないだけでなく、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド内の塩基を変更したことですら実施例をもって記載されていない。 発明の詳細な説明には、「例２」として、特定のペプチドエピトープにおいて、特定の位置のアミノ酸を置換したペプチドのワクチン接種がＴ細胞免疫応答を促進するという特定のペプチドワクチンの従来例を挙げつつ、「免疫応答を高めるための新しい免疫腫瘍学的方法論」として、「プログラミング可能なＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９のゲノム編集および塩基編集ツール」から「免疫反応」が「誘導」されるまでの、一連の流れが説明されているが（【０３２４】）、ゲノム編集及び塩基編集ツールによる腫瘍特異的免疫応答についてはあくまで方法論の記載に留まるものであって、実際に、ゲノム編集及び塩基編集ツールを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されることを確認したことは何ら記載されていないし、薬理試験データと同視することができる程度の記載も見当たらない。 むしろ、がん抗原を投与することにより、実際に免疫応答が誘導され、がんを治療できるがんワクチンを開発するためには、抗原の選択が重要であること、樹状細胞への十分な抗原濃縮が必要であること、そして、免疫抑制機構やＴ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素、といった克服しなければいけない要因が複数存在することが、本願出願時の技術常識であったことを踏まえれば（上記（２）イ）、実際に免疫応答を誘導できるがんワクチンを得るためには、抗原の選択について、試行錯誤を行い、その抗原による効果を試験によって確認する必要があるというべきである。 ましてや、本願発明３１は、「例２」において従来例として挙げられたペプチドワクチンではなく、腫瘍細胞中のあらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドン内にある、あらゆる「標的Ｃ塩基」を変更対象とする、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体により、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、当該ポリヌクレオチドを変更して、腫瘍特異的免疫応答を誘導するがんワクチンとしようとするものである。 そうすると、このように多くの変更位置を対象とする本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体の中から、実際に腫瘍特異的免疫応答を誘導して、がんワクチンとして使用できるものを見出すためには、当業者にとって過度の試行錯誤を要するものと認められる。 したがって、発明の詳細な説明の記載及び本願出願時の技術常識に照らして、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体が、「がんワクチン」として使用できることを当業者は理解することができない。 よって、発明の詳細な説明は、本願発明３１について、当業者がその実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではない。 カ 本願発明３２について 本願発明３２は、本願発明３１において、「本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」のうちの「ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン」を「ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され」に変更したもの（以下「本願発明３２の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」という。）に相当する発明である。 そして、発明の詳細な説明は、本願発明３２の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体についても、何ら具体的な試験が記載されていないことに変わりないのであるから、上記オで説示した理由と同様に、発明の詳細な説明は、本願発明３２について、当業者がその実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではない。 （５）請求人の主張について ア 請求人の主張 請求人は、審判請求書を補正する手続補正書及び令和４年１０月１１日提出の意見書において、次の点を述べ、本願発明１、６、２９～３２は実施可能要件を満たす旨主張する。 （ア）例えば、本願明細書の表５及び表７には、特定の変異を導入するために、既知の腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）コード標的配列に塩基編集因子を標的化するために使用されるガイドポリヌクレオチド配列が記載されていることから、本願明細書は、当業者が、表４及び表８に列挙されるコドン変化を産生するために、既知のＴＳＡのコード領域に塩基編集因子を向けることを知るための十分な記載及び指針を提供するものであって、本願明細書に触れた当業者であれば、かかるヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープを成功裏に産生し、腫瘍特異的免疫応答を誘導することができる組成物を特定するのに、過度に複雑な、又は過剰な実験を行う必要はない。 イ 請求人の主張に対する当審の判断 発明の詳細な説明の表５及び表７には、具体的な抗原名、それに含まれるエピトープ、エピトープに特定の変異を導入するためのガイドＲＮＡ配列が示されているものの、そもそも表５及び表７は、本願発明１、２９～３２において、特定されているものではないので、これらの表５及び表７の記載に基づいて、十分な記載や指針がある旨の請求人の主張は、前提を欠くものである。 さらに、本願発明１、６、２９～３２には、標的コドン及び変更コドンのみが列挙された表４及び表８が特定されているが、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドン内にある、あらゆる「標的Ｃ塩基」を変更対象とする本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体等の中から、実際に腫瘍特異的免疫応答を誘導できるもの又はがんワクチンとして使用できるものを見出すためには、当業者にとって、過度な試行錯誤を要するものであることは、上記（４）で説示したとおりである。 よって、請求人の主張は採用できない。 （６）小括 以上のとおりであるから、発明の詳細な説明の記載は、本願発明１、６、２９～３２を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではないから、本願発明１、６、２９～３２は、特許法第３６条第４項第１号の規定により、特許を受けることができないものである。 ２ 特許法第３６条第６項第１号（サポート要件）について （１）特許法第３６条第６項第１号の判断手法 特許請求の範囲の記載がサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。 （２）判断 ア 本願発明１について （ア）本願発明１が解決しようとする課題について 本願発明１は、「腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドは、免疫系により「自己」として耐容され、腫瘍特異的抗原に対する強い免疫応答を誘導しない」一方、「腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドの変更バージョン（例えば、ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチド）は、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩ抗原提示経路を介して強力な免疫反応を誘導するように操作され得、天然の腫瘍特異的抗原配列に対する交差反応性応答を生成する」（【０００２】）という技術的背景のもと、「本明細書に記載されるのは、in vivoまたはex vivoでがんワクチンとして使用され得る腫瘍特異的抗原に由来する免疫原性ペプチド（例えば、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープ）を生産するための、システム、方法、組成物、およびキット」であって、「標的変異は、シトシンデアミナーゼに融合したプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインを含む核酸塩基エディターを使用して、腫瘍特異的抗原に導入され、腫瘍特異的抗原から生じるペプチド（ヘテロクリティックエピトープ）、または腫瘍特異的抗原遺伝子の通常非翻訳領域から生じるペプチド（クリプティックペプチド）の変更バージョンを生成し、ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチドは、in vivoで対象（例えば、がんを有する対象）で生成され、ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ経路を介して適応免疫系に提示され、これは次に、強い適応免疫応答を、例えばＴ細胞応答およびＢ細胞応答を誘導」し、「かかる適応免疫応答は抗原特異的であり、腫瘍の成長を抑え転移を防ぐのに効果的」（【０００４】）であることに基づく発明であって、「それを必要とする対象において腫瘍特異的免疫応答を誘導する方法を提供し、この方法は、対象に、（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドヌクレオチド配列、を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで（ｉｉ）のガイドヌクレオチド配列は、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基をチミン（Ｔ）塩基へと脱アミノ化を介して変更する」（【０００５】）ことが発明の詳細な説明に記載されている。 このような発明な詳細な説明の特に下線部の記載によれば、本願発明１の解決しようとする課題は、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体によって、それを必要とする対象において腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物を提供することであると認める。 （イ）判断 本願出願時の技術常識（上記１（２）ア）を踏まえると、本願発明１の「本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」が腫瘍特異的免疫応答を誘導するためには、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体が腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する表４及び表８に示された標的コドン内の標的Ｃ塩基が変更を受けて、標的コドンが修飾コドンに変換され、塩基が変更されたポリヌクレオチドから、アミノ酸が変更されたタンパク質が発現し、プロセッシングを受けて、アミノ酸変更を含む短いタンパク質になり、当該アミノ酸変更を含む短いタンパク質が樹状細胞に非自己と認識され、細胞表面に提示され、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴＣＲが認識して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化し、ＣＤ８＋Ｔ細胞が認識した物と同じ短いペプチドを発現する腫瘍細胞を攻撃するという一連の流れにおいて、腫瘍特異的免疫応答が誘導される必要があり、この一連の流れの工程は、１つでも欠ければ腫瘍特異的免疫応答は誘導されない。また、特に、本願発明１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体は、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドンに含まれるあらゆる「標的Ｃ塩基」を変更の対象とするものである。 そうすると、本願発明１がサポート要件に適合するためには、このように多くの変更位置を対象とする本願発明１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体全般が、発明の詳細な説明により、当業者が腫瘍免疫応答を誘導するための組成物を提供するという上記課題を解決できると認識できる範囲のものであるか、また、その記載や示唆がなくても当業者が出願時の技術常識に照らし上記課題を解決できると認識できる範囲のものである必要がある。 しかし、発明の詳細な説明には、実際に、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されたことを示す薬理試験データは何ら記載されていないだけでなく、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド内の塩基を変更したことすら実施例をもって記載されていない。 発明の詳細な説明には、「例２」として、特定のペプチドエピトープにおいて、特定の位置のアミノ酸を置換したペプチドのワクチン接種がＴ細胞免疫応答を促進するという特定のペプチドワクチンの従来例を挙げつつ、「免疫応答を高めるための新しい免疫腫瘍学的方法論」として、「プログラミング可能なＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９のゲノム編集および塩基編集ツール」から「免疫反応」が「誘導」されるまでの、一連の流れが説明されているが（【０３２４】）、ゲノム編集及び塩基編集ツールによる腫瘍特異的免疫応答についてはあくまで方法論の記載に留まるものであって、実際に、ゲノム編集及び塩基編集ツールを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されることを確認したことは何ら記載されていない。 むしろ、がん抗原を投与することにより、実際に免疫応答が誘導され、がんを治療できるがんワクチンを開発するためには、抗原の選択が重要であること、樹状細胞への十分な抗原濃縮が必要であること、そして、免疫抑制機構やＴ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素といった克服しなければいけない要因が複数存在することが、本願出願時の技術常識であったことを踏まえれば（上記１（２）イ）、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドン内にある、あらゆる「標的Ｃ塩基」を変更対象とする本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体全般が、本願出願時の技術常識（上記１（２）ア）で示したような一連の工程を経て、実際に腫瘍特異的免疫応答を誘導できるものとは言いがたい。 したがって、本願出願時の技術常識を踏まえても、本願発明１が、発明の詳細な説明の記載により、本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体によって、それを必要とする対象において腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物を提供するという課題を解決できる範囲のものであると当業者が認識することはできない。 よって、本願発明１は、当業者が発明の詳細な説明の記載及び出願時における技術常識に照らし、本願発明１の上記課題を解決できることを認識できる範囲のものではないから、本願発明１は、発明の詳細な説明に記載したものではない。 イ 本願発明６について 本願発明６は、本願発明１において、「本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」のうちの「ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン」を「ヌクレアーゼ不活性型アルゴノート（ｄＡｇｏ）ドメイン」に変更したもの（以下「本願発明６の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」という。）に相当する発明である。 そして、発明の詳細な説明は、本願発明６の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体についても、何ら具体的な試験が記載されていないことに変わりないのであるから、上記アで説示した理由と同様に、本願発明６は、発明の詳細な説明に記載したものではない。 ウ 本願発明２９について （ア）本願発明２９が解決しようとする課題について 本願発明２９は、「腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドは、免疫系により「自己」として耐容され、腫瘍特異的抗原に対する強い免疫応答を誘導しない」一方、「腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドの変更バージョン（例えば、ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチド）は、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩ抗原提示経路を介して強力な免疫反応を誘導するように操作され得、天然の腫瘍特異的抗原配列に対する交差反応性応答を生成する」（【０００２】）という技術的背景のもと、「本明細書に記載されるのは、in vivoまたはex vivoでがんワクチンとして使用され得る腫瘍特異的抗原に由来する免疫原性ペプチド（例えば、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープ）を生産するための、システム、方法、組成物、およびキット」であって、「標的変異は、シトシンデアミナーゼに融合したプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインを含む核酸塩基エディターを使用して、腫瘍特異的抗原に導入され、腫瘍特異的抗原から生じるペプチド（ヘテロクリティックエピトープ）、または腫瘍特異的抗原遺伝子の通常非翻訳領域から生じるペプチド（クリプティックペプチド）の変更バージョンを生成し、ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチドは、in vivoで対象（例えば、がんを有する対象）で生成され、ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ経路を介して適応免疫系に提示され、これは次に、強い適応免疫応答を、例えばＴ細胞応答およびＢ細胞応答を誘導」し、「かかる適応免疫応答は抗原特異的であり、腫瘍の成長を抑え転移を防ぐのに効果的」（【０００４】）であることに基づく発明であって、「腫瘍特異的免疫応答を、それを必要とする対象において誘導する方法であり、該方法は、対象に、（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）ヌクレアーゼドメインを含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドヌクレオチド配列、を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで（ｉ）の融合タンパク質および（ｉｉ）のガイドヌクレオチド配列は腫瘍細胞に入り、およびここでガイドヌクレオチド配列は、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、ポリヌクレオチドにインデルを導入」し（【００６３】）、「ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なヌクレアーゼは、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、アルゴノート、またはそのバリアントを含」み、「インデルは、変異またはフレームシフトを引き起こす」（【００６５】ことが発明の詳細な説明に記載されている。 このような発明な詳細な説明の特に下線部の記載によれば、本願発明２９の解決しようとする課題は、「本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」によって、それを必要とする対象において腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物を提供することであると認める。 （イ）判断 本願出願時の技術常識（上記１（２）ア）を踏まえると、「本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」が腫瘍特異的免疫応答を誘導するためには、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体が、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドにインデルを導入し、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する表４及び表８に示された標的コドン内の標的Ｃ塩基が変更を受けて、標的コドンが修飾コドンに変換され、塩基が変更されたポリヌクレオチドから、アミノ酸が変更されたタンパク質が発現し、プロセッシングを受けて、アミノ酸変更を含む短いタンパク質になり、当該アミノ酸変更を含む短いタンパク質が樹状細胞に非自己と認識され、細胞表面に提示され、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴＣＲが認識して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化し、ＣＤ８＋Ｔ細胞が認識した物と同じ短いペプチドを発現する、腫瘍細胞を攻撃するという一連の流れにおいて、腫瘍特異的免疫応答が誘導される必要があり、この一連の流れの工程は、１つでも欠ければ腫瘍特異的免疫応答は誘導されない。また、特に、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体は、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」をインデルの導入対象とするものであり、また、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドンに含まれるあらゆる「標的Ｃ塩基」を変更の対象とするものである。 そうすると、本願発明２９がサポート要件に適合するためには、このように多くの変更位置を対象とする本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体全般が、発明の詳細な説明により、当業者が腫瘍免疫応答を誘導するための組成物を提供するという上記課題を解決できると認識できる範囲のものであるか、また、その記載や示唆がなくても当業者が出願時の技術常識に照らし上記課題を解決できると認識できる範囲のものである必要がある。 しかし、発明の詳細な説明には、実際に、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されたことを示す薬理試験データは何ら記載されていないだけでなく、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドにインデルを導入したことや腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド内の塩基を変更したことすら実施例をもって記載されていない。 発明の詳細な説明には、「例２」として、特定のペプチドエピトープにおいて、特定の位置のアミノ酸を置換したペプチドのワクチン接種がＴ細胞免疫応答を促進するという特定のペプチドワクチンの従来例を挙げつつ、「免疫応答を高めるための新しい免疫腫瘍学的方法論」として、「プログラミング可能なＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９のゲノム編集および塩基編集ツール」から「免疫反応」が「誘導」されるまでの、一連の流れが説明されているが（【０３２４】）、ゲノム編集及び塩基編集ツールによる腫瘍特異的免疫応答についてはあくまで方法論の記載に留まるものであって、実際に、ゲノム編集及び塩基編集ツールを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されることを確認したことは何ら記載されていない。 むしろ、がん抗原を投与することにより、実際に免疫応答が誘導され、がんを治療できるがんワクチンを開発するためには、抗原の選択が重要であること、樹状細胞への十分な抗原濃縮が必要であること、そして、免疫抑制機構やＴ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素といった克服しなければいけない要因が複数存在することが、本願出願時の技術常識であったことを踏まえれば（上記１（２）イ）、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」をインデルの導入対象とし、また、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドン内にある、あらゆる「標的Ｃ塩基」を変更対象とする本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体全般が、本願出願時の技術常識（上記１（２）ア）で示したような一連の工程を経て、実際に腫瘍特異的免疫応答を誘導できるものとは言いがたい。 したがって、本願出願時の技術常識を踏まえても、本願発明２９が、発明の詳細な説明の記載により、本願発明２９の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体によって、それを必要とする対象において腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物を提供するという課題を解決できる範囲のものであると当業者が認識することはできない。 よって、本願発明２９は、当業者が発明の詳細な説明の記載及び出願時における技術常識に照らし、本願発明２９の上記課題を解決できることを認識できる範囲のものではないから、本願発明２９は、発明の詳細な説明に記載したものではない。 エ 本願発明３０について （ア）本願発明３０が解決しようとする課題について 本願発明３０は、「腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドは、免疫系により「自己」として耐容され、腫瘍特異的抗原に対する強い免疫応答を誘導しない」一方、「腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドの変更バージョン（例えば、ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチド）は、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩ抗原提示経路を介して強力な免疫反応を誘導するように操作され得、天然の腫瘍特異的抗原配列に対する交差反応性応答を生成する」（【０００２】）という技術的背景のもと、「本明細書に記載されるのは、in vivoまたはex vivoでがんワクチンとして使用され得る腫瘍特異的抗原に由来する免疫原性ペプチド（例えば、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープ）を生産するための、システム、方法、組成物、およびキット」であって、「標的変異は、シトシンデアミナーゼに融合したプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインを含む核酸塩基エディターを使用して、腫瘍特異的抗原に導入され、腫瘍特異的抗原から生じるペプチド（ヘテロクリティックエピトープ）、または腫瘍特異的抗原遺伝子の通常非翻訳領域から生じるペプチド（クリプティックペプチド）の変更バージョンを生成し、ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチドは、in vivoで対象（例えば、がんを有する対象）で生成され、ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ経路を介して適応免疫系に提示され、これは次に、強い適応免疫応答を、例えばＴ細胞応答およびＢ細胞応答を誘導」し、「かかる適応免疫応答は抗原特異的であり、腫瘍の成長を抑え転移を防ぐのに効果的」（【０００４】）であることに基づく発明であって、「それを必要とする対象において腫瘍特異的免疫応答を誘導する方法を提供し、この方法は、対象に、（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドヌクレオチド配列、を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで（ｉｉ）のガイドヌクレオチド配列は、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基をチミン（Ｔ）塩基へと脱アミノ化を介して変更する」（【０００５】）ことが発明の詳細な説明に記載されている。 このような発明の詳細な説明の特に下線部の記載及び特許請求の範囲の記載によれば、本願発明３０の解決しようとする課題は、「本願発明３０の本件核酸塩基エディター」によって、それを必要とする対象において腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物を提供することであると認める。 （イ）判断 本願出願時の技術常識（上記１（２）ア）を踏まえると、「本願発明３０の本件核酸塩基エディター」が腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する表４及び表８に示された標的コドン内の標的Ｃ塩基が変更を受けて、標的コドンが修飾コドンに変換され、塩基が変更されたポリヌクレオチドから、アミノ酸が変更されたタンパク質が発現し、プロセッシングを受けて、アミノ酸変更を含む短いタンパク質になり、当該アミノ酸変更を含む短いタンパク質が樹状細胞に非自己と認識され、細胞表面に提示され、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴＣＲが認識して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化し、ＣＤ８＋Ｔ細胞が認識した物と同じ短いペプチドを発現する腫瘍細胞を攻撃するという一連の流れにおいて、腫瘍特異的免疫応答が誘導される必要があり、この一連の流れの工程は、１つでも欠ければ腫瘍特異的免疫応答は誘導されない。また、特に、本願発明３０の本件核酸塩基エディターは、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドンに含まれるあらゆる「標的Ｃ塩基」を変更の対象とするものである。 そうすると、本願発明３０がサポート要件に適合するためには、このように多くの変更位置を対象とする本願発明３０の本件核酸塩基エディター全般が、発明の詳細な説明により、当業者が腫瘍免疫応答を誘導するための組成物を提供するという上記課題を解決できると認識できる範囲のものであるか、また、その記載や示唆がなくても当業者が出願時の技術常識に照らし上記課題を解決できると認識できる範囲のものである必要がある。 しかし、発明の詳細な説明には、実際に、本願発明３０の本件核酸塩基エディターを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されたことを示す薬理試験データは何ら記載されていないだけでなく、本願発明３０の本件核酸塩基エディターを用いて、上記「ｉ）～ｉｉｉ）」の任意の変更を含め、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド内の塩基を変更したことすら実施例をもって記載されていない。 発明の詳細な説明には、「例２」として、特定のペプチドエピトープにおいて、特定の位置のアミノ酸を置換したペプチドのワクチン接種がＴ細胞免疫応答を促進するという特定のペプチドワクチンの従来例を挙げつつ、「免疫応答を高めるための新しい免疫腫瘍学的方法論」として、「プログラミング可能なＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９のゲノム編集および塩基編集ツール」から「免疫反応」が「誘導」されるまでの、一連の流れが説明されているが（【０３２４】）、ゲノム編集及び塩基編集ツールによる腫瘍特異的免疫応答についてはあくまで方法論の記載に留まるものであって、実際に、ゲノム編集及び塩基編集ツールを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されることを確認したことは何ら記載されていない。 むしろ、がん抗原を投与することにより、実際に免疫応答が誘導され、がんを治療できるがんワクチンを開発するためには、抗原の選択が重要であること、樹状細胞への十分な抗原濃縮が必要であること、そして、免疫抑制機構やＴ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素といった克服しなければいけない要因が複数存在することが、本願出願時の技術常識であったことを踏まえれば（上記１（２）イ）、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドン内にある、あらゆる「標的Ｃ塩基」を変更対象とする本願発明３０の本件核酸塩基エディター全般が、本願出願時の技術常識（上記１（２）ア）で示したような一連の工程を経て、実際に腫瘍特異的免疫応答を誘導できるものとは言いがたい。 さらに、本願発明３０には、「ガイドポリヌクレオチド」の特定すらないところ、発明の詳細な説明の【０１１４】を参照すると、「「ガイドヌクレオチド」は、標的配列に相補的であり、ＤＮＡ結合タンパク質を標的配列に誘導できる、ＲＮＡ分子またはＤＮＡ分子（例えば、一本鎖ＤＮＡまたはｓｓＤＮＡ分子）であり得る。」と記載されている。ここで、「ガイドヌクレオチド」は複数のヌクレオチドが連なった構造を持つことから「ガイドポリヌクレオチド」と同義であると解され、「ガイドポリヌクレオチド」はＤＮＡ結合タンパク質を標的配列に誘導するために必要な構成成分であることが理解される。そうすると、ＤＮＡ結合タンパク質を標的配列に誘導するために必要な構成成分である「ガイドポリヌクレオチド」の特定がない本願発明３０の本件核酸塩基エディターは全般に、ますますもって腫瘍特異的免疫応答を誘導できるものとはいえない。 したがって、本願出願時の技術常識を踏まえても、本願発明３０が、発明の詳細な説明の記載により、本願発明３０の本件核酸塩基エディターによって、それを必要とする対象において「腫瘍特異的免疫応答を誘導するための組成物」を提供するという課題を解決できる範囲のものであると当業者が認識することができない。 よって、本願発明３０は、当業者が発明の詳細な説明の記載及び出願時における技術常識に照らし、本願発明３０の上記課題を解決できることを認識できる範囲のものではないから、本願発明３０は、発明の詳細な説明に記載したものではない。 オ 本願発明３１について （ア）本願発明３１が解決しようとする課題について 本願発明３１は、「腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドは、免疫系により「自己」として耐容され、腫瘍特異的抗原に対する強い免疫応答を誘導しない」一方、「腫瘍特異的抗原に由来する天然ペプチドの変更バージョン（例えば、ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチド）は、ＭＨＣ－ＩおよびＭＨＣ－ＩＩ抗原提示経路を介して強力な免疫反応を誘導するように操作され得、天然の腫瘍特異的抗原配列に対する交差反応性応答を生成する」（【０００２】）という技術的背景のもと、「本明細書に記載されるのは、in vivoまたはex vivoでがんワクチンとして使用され得る腫瘍特異的抗原に由来する免疫原性ペプチド（例えば、ヘテロクリティックエピトープまたはクリプティックエピトープ）を生産するための、システム、方法、組成物、およびキット」であって、「標的変異は、シトシンデアミナーゼに融合したプログラミング可能なＤＮＡ結合ドメインを含む核酸塩基エディターを使用して、腫瘍特異的抗原に導入され、腫瘍特異的抗原から生じるペプチド（ヘテロクリティックエピトープ）、または腫瘍特異的抗原遺伝子の通常非翻訳領域から生じるペプチド（クリプティックペプチド）の変更バージョンを生成し、ヘテロクリティックペプチドまたはクリプティックペプチドは、in vivoで対象（例えば、がんを有する対象）で生成され、ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ経路を介して適応免疫系に提示され、これは次に、強い適応免疫応答を、例えばＴ細胞応答およびＢ細胞応答を誘導」し、「かかる適応免疫応答は抗原特異的であり、腫瘍の成長を抑え転移を防ぐのに効果的」（【０００４】）であることに基づく発明であって、「それを必要とする対象において腫瘍特異的免疫応答を誘導する方法を提供し、この方法は、対象に、（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメイン、を含む融合タンパク質；および（ｉｉ）ガイドヌクレオチド配列、を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで（ｉｉ）のガイドヌクレオチド配列は、（ｉ）の融合タンパク質を腫瘍細胞中の腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化し、ここで融合タンパク質は、標的シトシン（Ｃ）塩基をチミン（Ｔ）塩基へと脱アミノ化を介して変更する」（【０００５】）こと、そして、「本開示のさらに他の側面は、以下を含むがんワクチンを提供する：（ｉ）（ａ）ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン；および（ｂ）シトシンデアミナーゼドメインを含む融合タンパク質；および、（ｉｉ）（ｉ）の融合タンパク質を、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドに標的化する、ガイドヌクレオチド配列。」（【００７１】）ことが発明の詳細な説明に記載されている。 このような発明の詳細な説明の特に下線部の記載によれば、本願発明３１の解決しようとする課題は、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を含む、がんワクチンを提供することであると認める。 （イ）判断 「がんワクチン」という用語について、発明の詳細な説明の記載をみると、【０１０５】には、「がんワクチン」は、「腫瘍特異的抗原に対する腫瘍特異的免疫応答を誘導する組成物を指す」と記載されているところ、本願出願時の技術常識（上記１（２）ア）を踏まえると、「本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」により「がんワクチン」が提供できるというためには、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体が腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチドのコード領域に位置する表４及び表８に示された標的コドン内の標的Ｃ塩基が変更を受けて、標的コドンが修飾コドンに変換され、塩基が変更されたポリヌクレオチドから、アミノ酸が変更されたタンパク質が発現し、プロセッシングを受けて、アミノ酸変更を含む短いタンパク質になり、当該アミノ酸変更を含む短いタンパク質が樹状細胞に非自己と認識され、細胞表面に提示され、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴＣＲが認識して、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化し、ＣＤ８＋Ｔ細胞が認識した物と同じ短いペプチドを発現する腫瘍細胞を攻撃するという一連の流れにおいて、腫瘍特異的免疫応答が誘導される必要があり、この一連の流れの工程は１つでも欠ければ腫瘍特異的免疫応答は誘導されない。特に、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体は、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドンに含まれるあらゆる「標的Ｃ塩基」を変更の対象とするものである。 そうすると、本願発明３１がサポート要件に適合するためには、このように多くの変更位置を対象とする本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体全般が、発明の詳細な説明により、当業者が「がんワクチン」を提供するという上記課題を解決できると認識できる範囲のものであるか、また、その記載や示唆がなくても当業者が出願時の技術常識に照らし上記課題を解決できると認識できる範囲のものである必要がある。 しかし、発明の詳細な説明には、実際に、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的抗原に対する腫瘍特異的免疫応答を誘導するという、がんワクチンとしての作用を示す薬理試験データは何ら記載されていないだけでなく、本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体を用いて、腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド内の塩基を変更したことですら実施例をもって記載されていない。 発明の詳細な説明には、「例２」として、特定のペプチドエピトープにおいて、特定の位置のアミノ酸を置換したペプチドのワクチン接種がＴ細胞免疫応答を促進するという特定のペプチドワクチンの従来例を挙げつつ、「免疫応答を高めるための新しい免疫腫瘍学的方法論」として、「プログラミング可能なＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９のゲノム編集および塩基編集ツール」から「免疫反応」が「誘導」されるまでの、一連の流れが説明されているが（【０３２４】）、ゲノム編集及び塩基編集ツールによる腫瘍特異的免疫応答についてはあくまで方法論の記載に留まるものであって、実際に、ゲノム編集及び塩基編集ツールを用いて、腫瘍特異的免疫応答が誘導されることを確認したことは何ら記載されていない。 むしろ、がん抗原を投与することにより、実際に免疫応答が誘導され、がんを治療できるがんワクチンを開発するためには、抗原の選択が重要であること、樹状細胞への十分な抗原濃縮が必要であること、そして、免疫抑制機構やＴ細胞の移動、機能、増殖を阻害する有害な要素といった克服しなければいけない要因が複数存在することが、本願出願時の技術常識であったことを踏まえれば（上記１（２）イ）、あらゆる「腫瘍特異的抗原をコードするポリヌクレオチド」のコード領域に位置する、表４及び表８に列挙される標的コドン内にある、あらゆる「標的Ｃ塩基」を変更対象とする本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体全般が、本願出願時の技術常識（上記１（２）ア）で示したような一連の工程を経て、実際に腫瘍特異的免疫応答を誘導するがんワクチンとなるものとは言いがたい。 したがって、本願出願時の技術常識を踏まえても、本願発明３１が、発明の詳細な説明の記載により、本願発明３１の核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体によってがんワクチンを提供するという課題を解決できる範囲のものであると当業者が認識することはできない。 よって、本願発明３１は、当業者が発明の詳細な説明の記載及び出願時における技術常識に照らし、本願発明３１の有する上記課題を解決できることを認識できる範囲のものではないから、本願発明３１は、発明の詳細な説明に記載したものではない。 カ 本願発明３２について 本願発明３２は、本願発明３１において、「本願発明３１の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」のうちの「ガイドヌクレオチド配列によりプログラミング可能なＤＮＡ結合タンパク質ドメイン」を「ヌクレアーゼ不活性型Ｃａｓ９（ｄＣａｓ９）ドメイン、Ｃａｓ９ニッカーゼ（ｎＣａｓ９）ドメイン、ヌクレアーゼ不活性型Ｃｐｆ１ドメイン、およびそのバリアントからなる群より選択され」に変更したもの（以下「本願発明３２の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体」という。）に相当する発明である。 そして、発明の詳細な説明は、本願発明３２の本件核酸塩基エディター／ｇＲＮＡ複合体についても、何ら具体的な試験が記載されていないことに変わりないのであるから、上記オで説示した理由と同様に、本願発明３２は、発明の詳細な説明に記載したものではない。 （３）請求人の主張について 請求人は、サポート要件についても上記１（５）の実施可能要件と同様の理由による主張をしているが、当該主張が採用できないのは、上記１（５）で説示したとおりである。 （４）小括 以上のとおり、本願発明１、６、２９～３２は、発明の詳細な説明に記載したものではないから、本願は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。 第６ むすび 以上のとおり、本願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。 また、本願は、特許請求の範囲の記載が同条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。