2022-013006

特願２０２０－５４１４２２「癌または炎症性疾患の治療のためのヘテロ二環式カルボキシ酸」拒絶査定不服審判事件〔令和 １年 ８月 ８日国際公開、ＷＯ２０１９／１４９２８６、令和 ３年 ５月２７日国内公表、特表２０２１－５１３５１２〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１９年（平成３１年）２月２日（優先権主張：２０１８年２月５日（ＣＮ）中華人民共和国）を国際出願日とする特許出願であり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和３年 ９月 ９日付け 拒絶理由通知書 令和４年 １月１８日 手続補正書及び意見書の受付 同年 ４月２０日付け 拒絶査定 同年 ８月１９日 審判請求書及び手続補正書の受付 同年１０月 ５日付け 前置報告 令和５年１１月 ８日付け 拒絶理由通知書 令和６年 ４月 ８日 手続補正書及び意見書の受付 第２ 本願発明 本願の請求項１～６に係る発明は、令和６年４月８日受付の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～６に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。 「【請求項１】 固形腫瘍癌または炎症性疾患の治療において使用するための治療製品であって、以下の構造を有する化合物 【化１】 ［図：0001415663000001.jpg］ またはその医薬的に許容される塩を含む、治療製品。」 第３ 当審において通知した拒絶の理由 令和５年１１月８日付けで当審において通知した拒絶の理由のうち、請求項１に係る発明（本願発明に対応）についての進歩性に関する理由の要旨は、次のとおりである。 本願の請求項１に係る発明は、本願優先日前に日本国内又は外国において、頒布された引用文献１～７に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、本願優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 ＜引用文献等一覧＞ １．特表２０１２－５００２１１号公報 ２．Oncoimmunology，2017年，Vol.6, No.8，e1338239, pp.1-14（周知技術を示す文献） ３．特表２０１７－５１６７７５号公報（周知技術を示す文献） ４．国際公開第２０１８／００８７１１号（周知技術を示す文献） ５．国際公開第２０１７／０１４３２３号（周知技術を示す文献） ６．国際公開第２０１４／２０００７５号（周知技術を示す文献） ７．特表２０１３－５３８８２５号公報（周知技術を示す文献） ８．「○新医薬品の臨床評価に関する一般指針について」平成４年６月２９日薬新薬第４３号各都道府県衛生主管部局長あて厚生省薬務局新医薬品課長通知（https://www.pmda.go.jp/files/000206739.pdf）（周知技術を示す文献） 第４ 引用文献について １ 引用文献１について （１）引用文献１には、次の記載がある。なお、原文に元々なかった下線は、強調のために合議体によって付した。（以下、同様。） ア 特許請求の範囲 「【請求項１】 式Ｉ 【化1】 ［図：0001415663000002.jpg］ 式Ｉ ［式中： Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－６フルオロシクロアルキル、およびＣ１－６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｃで任意に置換された３－６員の炭素環を完成し；もしくは、Ｓ、ＯおよびＮＲｂから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員環を完成し、ここでＲｂは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－６フルオロシクロアルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、およびＳ（Ｏ）２アリールからなる群から選択され； ＹはＯまたはＳであり； Ｘは結合、＝ＣＨ－、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、またはＣ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの縮合類似体（fused analog）であり、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、１～３個のＲｃ基で任意に置換されており； Ｒｃは、ハロおよびＲ１から独立して選択され、 Ｒａは、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｍ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａａ、または 【化2】 ［図：0001415663000003.jpg］ を表し、 Ｒａａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－６シクロハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；Ｍは、医薬的に許容される塩またはエステルプロドラッグ基であり； 【化3】 ［図：0001415663000004.jpg］ は６，６－、５，５－、５，６－または６，５－二環式テンプレート（bicyclic template）である］ の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ・・・ 【請求項２９】 式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の生理的に許容される担体または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。 【請求項３０】 ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される状態に苦しむヒトまたは動物対象を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。 ・・・ 【請求項３３】 癌の治療を必要とする哺乳類の癌を治療する方法であって、該哺乳類に、請求項１記載の化合物の治療的有効量を、１つ以上の他の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法。」 イ 段落【０００７】～【０００８】 「【０００７】 本発明は、プロスタグランジンＥ２媒介疾患を治療するための新規の化合物および方法、ならびにその医薬組成物に関する。本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤおよびオピエートと構造的に異なっており、Ｅ型プロスタグランジンの疼痛および炎症効果のアンタゴニストである。特に、本発明は、ＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプのアンタゴニストである新規の化合物に関する。それゆえ該化合物は、ヒトを含む哺乳類において、急性および慢性疼痛、骨関節炎、関節リウマチならびに癌を含む、ＥＰ４受容体によって媒介される疾患または状態の治療に有用であると期待される。 【０００８】 発明の概略 １つの態様において、本発明は、急性および慢性疼痛、骨関節炎、関節リウマチならびに癌などのＥＰ４受容体媒介性の疾患または状態の治療に、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして有用な一連の新規アミド誘導体に関する。医薬組成物および使用方法も本発明の範囲内に含まれる。」 ウ 段落【００５６】 「【００５６】 有用性 本発明の化合物はＥＰ４受容体のアンタゴニストであり、それゆえ、ＥＰ４受容体媒介疾患の治療に有用であると期待される。１つの実施態様では、式Ｉのものを含む本発明に記載されているＥＰ４アンタゴニストのプロドラッグは、インビボの生体内変換によりプロスタグランジンに対する拮抗作用を有し、それゆえ治療、特に、ヒトを含む哺乳類対象における疼痛、神経因性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、発熱またはリウマチ熱と関連する炎症、インフルエンザまたは他のウイルス感染、風邪、腰痛および頸部痛、骨痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫および筋挫傷（strains）、筋炎、神経痛、線維筋痛、滑膜炎、関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、放射線および腐食性化学薬品（corrosive chemical）による傷害を含む熱傷、日焼け、外科的および歯科的処置後の疼痛、骨折、免疫および自己免疫疾患；細胞悪性形質転換または転移性腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍血管形成；月経困難症と関連するプロスタノイド誘導性平滑筋収縮、早期分娩、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息または好酸球関連障害、高グロブリン血症、キャッスルマン病、骨髄腫；アルツハイマー病、睡眠障害、内分泌障害；緑内障；骨量減少；骨粗鬆症、骨形成の促進；パジェット病：消化性潰瘍、胃炎、局所性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎または他の胃腸病変における細胞保護作用；ＧＩ出血および化学療法を受けている患者；低プロトロンビン血症、血友病、および他の出血障害から選択される血液凝固障害；腎疾患；血栓症；閉塞性血管疾患；手術前；ならびに抗血液凝固；交感神経依存性疼痛；切断に起因する疼痛、皮膚疾患（例えば湿疹または乾癬など）；眼疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば結膜炎など）；肺障害（例えば気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、またはＣＯＰＤなど）；胃腸管障害（例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、または胃腸逆流疾患（gastrointestinal reflex disease）など）；臓器移植；炎症性要素を有する他の状態、例えば血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症（myaesthenia gravis）、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群；血小板機能異常（例えば閉塞性血管疾患など）；利尿作用；インポテンスまたは勃起機能障害；骨代謝異常または再吸収によって特徴付けられる骨疾患、例えば骨粗鬆症；高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うまたは伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎；骨吸収、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ－２阻害剤の血行動態副作用、心血管疾患、高血圧症または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法（varicose therapy）；痔核；ならびに動脈圧の著しい低下と関連するショック状態（例えば敗血症ショックなど）；神経変性疾患および神経変性、例えば認知症、特に変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、ならびに運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変と関連する認知症；外傷；感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；ならびに、加齢と関連する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害；神経保護、および脳卒中、心停止、肺バイパス（pulmonary bypass）、外傷性脳損傷、または脊髄損傷後の神経変性；耳鳴、１型糖尿病の合併症（例えば糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、または緑内障など）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシス；腎機能障害（例えば腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、または腎炎症候群など）、肝機能障害（肝炎、または肝硬変など）、胃腸障害（下痢など）、アルコール性肝硬変、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、心疾患、硬化症、臓器移植反応、グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症、歯牙欠損、骨折、多発性骨髄腫、様々な浮腫、高血圧症、月経前緊張症、尿路結石、乏尿、高リン酸尿症、掻痒（prutitus） 蕁麻疹（urticaria）、接触皮膚炎、ウルシ皮膚炎、頻尿、学習障害、歯肉炎（gingiritis）、歯周炎（predontitis）、肺傷害、肝傷害、ならびに便秘などの疾患または状態の治療に有用である。」 エ 段落【００７８】 「【００７８】 製剤 本発明は、上記の治療方法に使用するための医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、ＥＰ４受容体に拮抗するのに十分な量にて含み、医薬的に許容される担体および任意に他の治療成分も含有してよい。・・・」 オ 段落【０１０８】～【０１１５】 「【０１０８】 生物学的活性を決定するためのアッセイ 式Ｉの化合物は、インビトロおよびインビボでのそれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性、ならびにそれらの選択性を決定するために、下記のアッセイを用いて試験することができる。実証したプロスタグランジン受容体活性は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。 【０１０９】 実施例Ａ．ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞株におけるプロスタノイド受容体の安定発現 ・・・ 【０１１０】 実施例Ｂ．プロスタノイド受容体結合アッセイ 受容体結合アッセイに使用するために、トランスフェクトされたＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養液中に維持し、収集し、プロテアーゼ阻害剤の存在下で細胞を溶菌後、分画遠心法によって膜を調製する。プロスタノイド受容体結合アッセイ（ＤＰ１、ＤＰ２（ＣＲＴＨ２）、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３－ＩＩＩ、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰ用）は、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２.５～３０ｍＭの二価のカチオンおよび適切な放射性リガンドを含有する、１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６.０）（ＥＰs、ＦＰおよびＴＰ）または１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７.４）（ＤＰsおよびＩＰ）中で行う。全てのインキュベーションで１％（ｖ／ｖ）に保つジメチルスルホキシドに合成化合物を加える。膜タンパク質を加えることによって反応を開始する。１０μＭの対応する非放射性プロスタノイドの存在下で非特異的結合を決定する。室温または３０℃で６０～９０分間インキュベーションを実施し、急速濾過によって終結する。全結合から非特異的結合を減算することによって特異的結合を計算する。各リガンド濃度での残余の特異的結合を計算し、シグモイドの濃度－反応曲線を作成するためにリガンド濃度の関数として表す。化合物の結合親和性は、式Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／１＋［放射性リガンド］／Ｋｄ［式中、Ｋｄは放射性リガンド：受容体相互作用についての平衡解離定数であり、ＩｎＰｔは用量－反応曲線の屈曲点である］から平衡阻害定数（Ｋｉ）を計算することによって決定する。 【０１１１】 ＥＰ４受容体結合アッセイは、台湾のＭＳＤ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅにて、下記のアッセイ条件下で行った： 【表３】 ［図：0001415663000005.jpg］ 【表４】 ［図：0001415663000006.jpg］ 【０１１２】 実施例Ｃ．プロスタノイド受容体アゴニストおよびアンタゴニストアッセイ 受容体リガンドがアゴニストであるかアンタゴニストであるかを決定するために、ＨＥＫ－２９３（ｅｂｎａ）－ｈＥＰ４細胞内での細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定する細胞全体での二次メッセンジャーアッセイを行う。・・・ 【０１１３】 実施例Ｄ．ラット足浮腫アッセイ 方法は、チャンら（Chan et al）（J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1531-1537, 1995）に記載されているのと同一である。 【０１１４】 実施例Ｅ．ラットにおいてカラギーナンによって誘導される急性炎症性痛覚過敏 方法はボイスら（Boyce et al）（Neuropharmacology 33: 1609-1611, 1994）に記載されているのと同様であり、参照することによって本明細書に援用される。 【０１１５】 実施例Ｆ．ラットにおけるアジュバント誘導性関節炎 雌性ルイスラット（体重～１４６－１７０ｇ）を秤量し、耳標をつけ、群に割り当て（関節炎を誘導しなかった陰性対照群、ビヒクル対照群、総１日用量１ｍｇ／ｋｇでインドメタシンを投与された陽性対照群、および総１日用量０.１０～３.０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与された４つの群）、各群の中で体重が同等になるようにした。６つの群の各１０匹のラットについて、０.１ｍＬの軽鉱油（アジュバント）中の０.５ｍｇのマイコバクテリウム・ブチリカム（Mycobacterium butyricum）を後足に注射し、陰性対照群の１０匹のラットにはアジュバントを注射しなかった。体重、反対側の足容積（水銀置換プレチスモグラフィーによって決定する）およびＸ線写真側面像（ケタミンおよびキシラジン麻酔下で得られる）をアジュバント注射前（－１日）および２１日後に決定し、第一足容積をアジュバント注射前（－１日）ならびに４日後および２１日後に決定する。Ｘ線写真およびアジュバントの注射のために、０.０３～０.１ｍＬのケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを筋肉内注射することによりラットに麻酔をかける。第０日および第２１日に、Ｆａｘｉｔｒｏｎ（４５ｋＶｐ、３０秒）およびＫｏｄａｋ Ｘ－ＯＭＡＴ ＴＬ フィルムを用いてＸ線写真を両方の後足から作成し、自動プロセッサにて現像する。実験的治療を知らされていない研究者によって、軟組織および硬組織内の変化についてＸ線写真を評価する。以下のＸ線写真変化は、重症度に従って数値的に段階付けしたものである：軟組織容積増加（０－４）、関節腔の狭窄または拡張（０－５）、軟骨下糜爛（０－３）、骨膜反応（０－４）、骨溶解（０－４）、亜脱臼（０－３）、および変性関節変化（０－３）。各Ｘ線写真変化についての重症度の数値的段階を確立するために特定の判断基準を用いる。１つの足あたりの可能な最大スコアは２６であった。総１日用量０.１、０.３、１、および３ｍｇ／ｋｇ／日の試験化合物、総１日用量１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタシン、またはビヒクル（０.５％メトセルの滅菌水溶液）の１日２回の経口投与を、アジュバントの注射後に開始し、２１日間継続する。化合物は毎週製造し、用いるまで暗中で冷蔵し、投与直前にボルテックスで混合する。」 （２）引用文献１に記載された発明 引用文献１には、ＥＰ４受容体アンタゴニストである式Ｉの化合物を含む医薬組成物が記載されている（上記（１）ア～エ）。 そして、第１表には、式１の代表的化合物として５つの化合物のＰＧＥ２結合の％阻害が記載されており、これら５つの化合物のうち、最も阻害率が優れたものが、次の２つの化合物である（上記（１）オ（第１表の上から１番目と２番目の化合物））。 ［図：0001415663000007.jpg］ ［図：0001415663000008.jpg］ そうすると、引用文献１には、次の発明が記載されているといえる。 「ＥＰ４受容体アンタゴニストである下記の化合物を含む、医薬組成物。 ［図：0001415663000009.jpg］ 又は ［図：0001415663000010.jpg］ 」（以下、「引用発明」という。） ２ 引用文献２～８について （１）引用文献２には、次の記載がある。原文は英文なので当審による和訳を示す。 ア 要約 「代替的に活性化された腫瘍関連マクロファージ（Ｍ２ＴＡＭ）、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、及び制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を標的とする免疫抑制性腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の再プログラミングは、新しいがん免疫療法を開発するための有望な戦略である。アラキドン酸経路の代謝産物であり慢性炎症のメディエーターであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、その４つの受容体（ＥＰ１－ＥＰ４）の１つ以上との結合を通じて、ＴＭＥにおける強力な免疫抑制剤として浮上した。我々は、経口で生体利用可能なＥＰ４特異的アンタゴニストであるＥ７０４６を開発し、Ｅ７０４６がＰＧＥ２媒介前腫瘍骨髄細胞の分化と活性化に対して特異的かつ強力な阻害活性を有することを示した。Ｅ７０４６治療は、骨髄性Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方に依存する方法で、ｉｎ ｖｉｖｏで増殖を減少させ、さらには確立された腫瘍を拒絶した。さらに、Ｅ７０４６とＴｒｅｇを優先的に殺すＩＬ－２とジフテリア毒素の融合タンパク質であるＥ７７７７を同時投与すると、骨髄系とＴｒｅｇの免疫抑制ネットワークが相乗的に破壊され、マウス腫瘍モデルにおいて効果的かつ持続的な抗腫瘍免疫応答が生じた。ＴＭＥでは、Ｅ７０４６及びＥ７７７７は、ＣＤ８＋ｇｒａｎｚｙｍｅＢ＋細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）／生Ｔｒｅｇ及びそのＭ１様／Ｍ２ＴＡＭの比率を著しく増加させ、ＳＴＡＴ１／ＩＲＦ－１及びＩＦＮγ制御遺伝子の実質的な誘導によって示されるように、慢性炎症表現型を急性炎症に変換した。注目すべきことに、Ｅ７０４６は、腫瘍内Ｔｒｅｇを減少させることが報告されている抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせると、相乗的な抗腫瘍活性も示した。したがって、我々の研究は、前臨床モデルにおけるがん治療における骨髄性免疫抑制とＴｒｅｇ由来の免疫抑制の両方を相乗的に軽減する手段として、ＥＰ４遮断とＥ７０４６とＥ７７７７の新規組合せによる特異的な骨髄性細胞分化修飾活性を明らかにした。」 イ 図１ 「 ［図：0001415663000011.jpg］ 」 （２）引用文献３には、次の記載がある。 ア 特許請求の範囲 「【請求項１】 がんの処置を必要とする対象において前記がんを処置する方法であって、前記対象に、ＥＰ４アンタゴニストを処置有効量で、放射線治療および抗体治療からなる群から選択される治療と併用して投与する工程を含む、方法。 ・・・ 【請求項６】 前記ＥＰ４アンタゴニストが式（Ｉ）： 【化１】 ［図：0001415663000012.jpg］ ［式中： Ｒ１ａとＲ１ｂのうち一方が水素であり、他方がメチルであり；またはＲ１ａとＲ１ｂとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、 Ｒ２はメチルまたはフルオロメチルであり、 Ｒ３はメチルであり、 Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、 Ｒ５は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、 Ｒ６は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、 Ｒ７は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、および Ｘは酸素である］ の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。 【請求項７】 前記式（Ｉ）の化合物が、 【化２】 ［図：0001415663000013.jpg］ からなる群から選択されるかまたはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。 【請求項８】 前記式（Ｉ）の化合物が、 【化３】 ［図：0001415663000014.jpg］ またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。 【請求項９】 前記がんが、乳がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膠芽腫、頭頚部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、髄芽腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん（例えば黒色腫）および尿路がんからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。 ・・・」 イ 段落【０００１】 「【０００１】 背景技術 プロスタグランジンE2（ＰＧＥ２）とプロスタグランジンE受容体４（ＥＰ４）との相互作用によるＰＧＥ２シグナル伝達をアンタゴニストによって遮断すると、炎症を低減するのに有効であることが示されている（Chen et al.（2010）British J. Pharmacol. 160, 292-310）。ＰＧＥ２はまた、多くの固形腫瘍によって作り出される免疫抑制環境における重要な構成要素として意味づけられており（Whiteside（2010）Expert Opinion in Biological Therapy. 2010. 10, 1019-1035）、アンタゴニストによるＥＰ４シグナル伝達の抑制は、腫瘍成長（Terada et al.（2010）Cancer Res. 70, 1606-1615）および腫瘍動物モデルにおける腫瘍転移（Yang et al.（2006）Cancer Res. 66, 9665-9672）を低減することが示された。」 ウ 段落【００６３】～【００８５】 「【００６３】 実施例１：ER-886046と放射線または抗体との併用治療 ・・・ 【００７７】 結論 ER-886046と、放射線、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１との併用は、前臨床動物モデルにおいて有意な抗腫瘍活性を有した。併用処置にER-886046を含めると、単一薬剤または単独の方法と比較して、腫瘍成長抑制および腫瘍拒絶さえもが増強した。このため、がん患者を処置するために医療現場で治療的使用を有することが可能になる。 【００７８】 実施例２：ER-886046と放射線および代謝拮抗物質化学治療との併用治療 ・・・ 【００８５】 結論 これらのデータは、免疫適格性動物がんモデルにおいて、ER-886046と放射線を伴う代謝拮抗物質化学治療との併用は、有意な抗腫瘍成長活性を有したという証拠を提供するものである。ER-886046と放射線を伴う代謝拮抗物質化学治療との併用処置は、放射線を伴う代謝拮抗物質化学治療のみでの処置と比較して、抗腫瘍活性を有意に増強させた。このため、がんを処置するために医療現場で治療的使用をすることが可能になる。」 （３）引用文献４には、次の記載がある。 ア 段落[０００４]～［０００７］ 「背景技術 [０００４] プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、疼痛閾値の低下作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。 [０００５] 近年の研究の中で、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（非特許文献１）。 [０００６] これらのサブタイプのうち、ＥＰ４受容体は、マクロファージからのＭＣＰ－１産生抑制、リンパ球からのＴＮＦ－α、ＩＬ－２、およびＩＦＮ－γ産生抑制、ならびにＩＬ－１０産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、ＭＭＰ－９発現制御に関与していると考えられている。さらに、ＥＰ４受容体は、骨髄（ミエロイド）由来免疫抑制細胞（Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｃｅｌｌｓ）、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。 [０００７] これらのことより、ＥＰ４受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、ＥＰ４受容体の活性化による疾患、例えば、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー、アトピー、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、胆石症等の疾患治療に有用であると考えられる（非特許文献２－７）。」 イ 段落[００２４]～［００２５］ 「発明が解決しようとする課題 [００２４] 本発明の課題は、有効ながん治療法を見出し、医薬品として提供することである。 課題を解決するための手段 [００２５］ 本発明者らは、前記課題を解決するため、鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明に用いられる化合物と略記することがある。）が、ＥＰ４受容体拮抗薬として作用すること、および、本発明に用いられる化合物と免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせ(以下、本発明の組み合わせと略記することがある。）により、本発明の課題が解決されることを見出し、本発明を完成させた。 ウ 段落[００２６]～[００３０] 「[００２６] すなわち、本発明は、 〔１〕 一般式（Ｉ） [００２７][化５] ［図：0001415663000015.jpg］ [００２８]（式中、 Ｒ１はＣＯＯＲ８、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８－１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８－１、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８－１、またはヒドロキサム酸を表し、 Ｒ８は水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはベンジルを表し、 Ｒ８－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環を表し、各々の該Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）、Ｃ１－４アルキルチオ、－Ｓ（Ｃ１－４ハロアルキル）、ハロゲン、またはニトリル（「－ＣＮ」を示す；以下同じ）で置換されていてもよく、 Ｌ１は、Ｃ１－５アルキレン、Ｃ２－５アルケニレン、またはＣ２－５アルキニレンを表し、 Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１－４ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＮＲ１７Ｒ１７、ニトロ、ニトリル、水酸基、アルデヒド（ホルミルを示す；以下同じ）、またはカルボキシルを表し、各々の該Ｃ１－４アルキルはハロゲンで置換されていてもよく、 該Ｒ２における（Ｃ１－４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１－４アルキルを表し、それぞれのＣ１－４アルキルは同一でも異なっていてもよく、 Ｘ１はＣＲ６または窒素原子を表し、Ｒ６は水素原子またはＲ２を表し、 Ｘ２はＣＲ７または窒素原子を表し、Ｒ７は、水素原子、Ｒ２、または－Ｌ３－Ｒ９を表し、Ｌ３は、メチレン、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい４－１０員複素環を表し、 Ｌ２は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＳＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＯ２－、－ＳＯ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、または－ＳＯ２ＮＨ－を表し、 Ｒ３はＣ１－４アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルを表し、 Ｘ３は、メチレン、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、またはＮＲ１０を表し、Ｒ１０は、Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、または－ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）を表し、各々の該Ｃ１－４アルキルはハロゲンで置換されていてもよく、 ｒｉｎｇはベンゼン環または５－６員単環式芳香族複素環を表し、 [００２９][化６] ［図：0001415663000016.jpg］ [００３０]は単結合または二重結合を表し、 Ｒ５は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１－４アルキル、（３）カルボキシル、（４）ニトリル、（５）－ＣＯＮＨＲ１１、（６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、（７）－ＯＲ１４、（８）－Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５、（９）－ＣＨ２Ｒ１６、（１０）－ＮＲ１７Ｒ１７、（１１）－ＮＨＣＯＲ１１、（１２）Ｃ４－１０炭素環、または（１３）４－１０員複素環を表し、該Ｃ４－１０炭素環または４－１０員複素環は１～３個のＲ１８で置換されていてもよく、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、 Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、または４－６員複素環を表し、Ｒ１１は１～３個のＲ１３で置換されていてもよく、該Ｒ１３が複数である場合、Ｒ１３はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、 Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、水酸基、－ＮＲ２０Ｒ２１、ベンゼン、または４－６員複素環を表し、 Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、 Ｒ１２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ベンゼン、または４－６員複素環を表し、該Ｃ３－６シクロアルキル、ベンゼン、または４－６員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよく、 Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ベンゼン、またはベンジルを表し、該Ｃ１－６アルキルは１～３個のＲ１９で置換されていてもよく、該Ｒ１９が複数である場合、Ｒ１９はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、 Ｒ１９は、Ｃ１－４アルコキシ、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル）２、またはＣ１－４アルキルおよびＣ１－４ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい５－６員単環式芳香族複素環を表し、 該Ｒ１９における（Ｃ１－４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１－４アルキルを表し、それぞれのＣ１－４アルキルは同一でも異なっていてもよく、 Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ベンゼン、またはベンジルを表し、 Ｒ１６は水酸基またはＣ１－４アルコキシを表し、 Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルを表し、 Ｒ１８は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、オキソ、ニトリル、水酸基、ヒドロキシメチル、１－メチル－１－ヒドロキシエチル、（Ｃ１－４アルキル）ＳＯ２－、４－６員複素環、（Ｃ１－４アルキル）ＮＨ－、または（Ｃ１－４アルキル）２Ｎ－を表し、 該Ｒ１８における（Ｃ１－４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１－４アルキルを表し、それぞれのＣ１－４アルキルは同一でも異なっていてもよく、 ｍは１～４の整数を表し、ｎは０～４の整数を表し、ｐは０～２の整数を表し、ｑは０～６の整数を表し、ｒは０～６の整数を表し、ｓは０～４の整数を表し、ｔは０～２の整数を表し、 ただし、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる医薬、・・・」 エ 段落［０２９３］～［０２９４］ 「[０２９３] 実施例２－２：４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸 [０２９４][化５３] ［図：0001415663000017.jpg］ 」 オ 段落［０３１４］～［０３１５］ 「[０３１４] 実施例２－１３：４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（イソプロピルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸 [０３１５][化５８] ［図：0001415663000018.jpg］ 」 カ 段落［０６１０］～［０６２８］ 「［０６１０］ 薬理実施例： 薬理実施例１：プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたＥＰ４拮抗活性測定実験 ・・・ ［０６１２］ その結果、本発明に用いられる化合物が、強力なＥＰ４受容体拮抗活性を有することが分かった。例えば、いくつかの本発明に用いられる化合物のＩＣ５０値は、下記の表１に示したとおりであった。一方、特許文献２記載の実施例８－１２８のＥＰ４受容体拮抗活性は、非常に弱く２８００ｎＭであった。 ［０６１３］ ［図：0001415663000019.jpg］ ［０６１４］ 一般式（Ｉ）に代表されるＥＰ４受容体拮抗薬として、４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（イソプロピルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（実施例２－１３化合物）を使用して以下の試験を行った。 ［０６１５］ 薬理実施例２－１：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける実施例２－１３化合物及び抗マウスＰＤ－１抗体との併用効果 ・・・ ［０６１８］ 以上の結果より、実施例２－１３化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＰＤ－１抗体と併用することより腫瘍増殖を更に強く抑制した。 ［０６１９］ 薬理実施例２－２：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける実施例２－２化合物及び抗マウスＰＤ－１抗体との併用効果 ・・・本結果より、実施例２－２化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＰＤ－１抗体と併用することより腫瘍増殖を更に強く抑制した。 ［０６２１］ 薬理実施例３：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける実施例２－１３化合物及び抗マウスＣＴＬＡ－4抗体との併用効果 ・・・本結果より、実施例２－１３化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＣＴＬＡ－４抗体と併用することにより、腫瘍増殖を更に強く抑制した。 ［０６２３］ 薬理実施例４：マウス線維肉腫細胞株Ｓａ１Ｎの同種移植モデルにおける実施例２－１３化合物及び抗マウスＰＤ－１抗体との併用効果 ・・・その結果、実施例２－１３化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＰＤ－１抗体と併用することにより腫瘍増殖を更に強く抑制した。 ［０６２５］ 薬理実施例５：マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける実施例２－１３化合物及び抗マウスＰＤ－１抗体との併用効果 ・・・ ［０６２７］ その結果、実施例２－１３化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＰＤ－１抗体と併用することにより腫瘍増殖を更に強く抑制した。 産業上の利用可能性 ［０６２８］ 本発明の組み合わせは、強い抗腫瘍効果を発揮するため、がん治療に有用である。」 （４）引用文献５には、次の記載がある。原文は英文なので当審による和訳を示す。 ア 特許請求の範囲 「１． 式（Ｉ）： 【化１】 ［図：0001415663000020.jpg］ ［式中、 Ｇ１は、炭素原子又は窒素原子を示し、 Ｇ２は、炭素原子又は窒素原子を示し、 環Ａは、さらに置換されていてもよい６員の含窒素複素環を示し、 Ｇ３は、酸素原子、置換されていてもよいメチレン、ＮＲ１、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し、 Ｒ１は、水素原子又は置換基を示し、 Ｘは、置換されていてもよいエチレンを示し、 Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、あるいはＲ２及びＲ３は、結合して、それぞれ置換されていてもよい、シクロアルカン又は複素環を形成し、 Ｒ４は、水素原子又は置換基を示し、 環Ｂは、さらに置換されていてもよい環を示し、 環Ｃは、さらに置換されていてもよい環を示し、 Ｗは、結合、又は主鎖の原子数が１ないし４個であるスペーサーを示す。］ で表される化合物、またはその塩。 ・・・ ３． 4-[(1S)-1-[[4-[(3-クロロフェニル）メチル]-2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-5-イル]アミノ]エチル]安息香酸又はその塩。 ４． 4-[1-[[4-[(3,4-ジフルオロフェニル）メチル]-2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-5-イル]アミノ]シクロプロピル]安息香酸又はその塩。 ５． 4-[(1S)-1-[[4-[(4-メトキシフェニル）メチル]-2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-5-イル]アミノ]エチル]安息香酸又はその塩。 ６． 請求項１に記載の化合物またはその塩を含む医薬。 ７． ＥＰ４受容体アンタゴニストである、請求項６に記載の医薬。 ８． ＥＰ４受容体関連疾患の予防または治療剤である、請求項６に記載の医薬。 ９． ＥＰ４受容体関連疾患が、関節リウマチ、大動脈瘤、子宮内膜症、強直性脊椎炎および炎症性乳癌から選ばれる、請求項８に記載の医薬。 ・・・」 イ 段落[０００１]～[０００３] 「[０００１] 本発明は、ＥＰ４受容体拮抗作用を有し、ＥＰ４受容体関連疾患（例、関節リウマチ、大動脈瘤（例、腹部大動脈瘤、胸部大動脈瘤、胸腹部大動脈瘤等）、子宮内膜症、強直性脊椎炎、炎症性乳癌等）等の予防または治療剤として有用であり得る、新規な複素環化合物に関する。 [０００２] (発明の背景) プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、動物種全体に渡って最も広範に分布するプロスタノイドの１つで、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）のアラキドン酸に対する作用により生体内に広範囲に産生する。ＰＧＥ２は、熱、疼痛、炎症等の多くの生理学的及び病態生理学的応答に関与し（非特許文献１）、４つの受容体サブタイプＥＰ１－４、即ち、全てのＧタンパク質共役受容体を通して生物学的機能を引き起こす。 [０００３] 最新の生物学により、免疫系におけるＥＰ４受容体の重要な役割が明らかにされた（非特許文献２及び３）。例えば、ＥＰ４受容体活性化が、樹状細胞を刺激し、ＣＤ４０及びＴｏｌｌ－様受容体シグナル伝達と共力して、ＩＬ－２３産生を促進する。次いで、ＰＧＥ２が、ＩＬ－２３と共力してＴｈ１７細胞の増殖を高める。ＥＰ４受容体活性化が、ＩＬ－１２と共力して、ナイーブＴ細胞からのＴｈ１の分化を促進する。ＰＧＥ２が、マクロファージのＥＰ４受容体を介して、ＬＰＳと共力して、ＩＬ－６及びＩＬ－１βの発現を誘導する。Ｔｈ１、Ｔｈ１７及びマクロファージ細胞は、自己免疫／炎症性疾患の進展にカギとなる役割を果たす。このように、選択的なＥＰ４受容体拮抗薬は、ＩＬ－２３＆ＩＬ－６産生及びＴｈ１＆Ｔｈ１７機能抑制を阻害し（非特許文献４及び５）、炎症性疼痛を低減し、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患及び他の自己免疫／炎症性疾患のための魅力的な治療アプローチを提供することが期待される。」 ウ 段落[０３２３]～[０３２５] 「[０３２３] 実施例B2: 4-[(1S)-1-[[4-[(3-クロロフェニル）メチル]-2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-5-イル]アミノ]エチル]安息香酸 [０３２４] ［図：0001415663000021.jpg］ [０３２５] 実施例B1と同様の方法で、実施例A2(0.8 g, 1.82 mmol)で得られた化合物及び水酸化カリウム(0.3 g, 5.48 mmol)を用いて、標題化合物をオフホワイト固体(0.68 g, 88 %)として得た。・・・」 エ 段落[０３２９]～[０３３１] 「[０３２９] 実施例B4: 4-[1-[[4-[(3,4-ジフルオロフェニル）メチル]-2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-5-イル]アミノ]シクロプロピル]安息香酸 [０３３０] ［図：0001415663000022.jpg］ [０３３１] 実施例B1と同様の方法で、実施例A4で得られた化合物(6.0 g, 13 mmol)及び水酸化カリウム(2.2 g, 40 mmol)を用いて、標題化合物をオフホワイト固体(5.2 g, 82 %)として得た。・・・」 オ 段落［０３７７］～［０３８１］ 「［０３７７］ 実験例１ ・・・ ［０３８０］ 表9: 300 nMでのhEP4放射性リガンド結合アッセイ及び1μMでの細胞ベースアッセイ (cAMP) における化合物の効力 ［０３８１］ 【表９－１】 ［図：0001415663000023.jpg］ ・・・」 カ 段落［０３８２］ 「［０３８２］ 実験例２ 雌性Lewisラットのアジュバント誘発関節炎 (AIA) モデルにおける関節炎の発症抑制 ・・・ 実施例B2で処置したラットは、研究期間の終了時において、ベヒクル処置と比較して、0.1、 0.3、 1、3、10及び30mg/kg BIDの用量で、それぞれ23、45、46、67、68及び71%の関節炎スコアの減少を示した。ED50は0.76 mg/kg、経口、BIDであった。 実施例B4で処置したラットは、研究期間の終了時において、ベヒクル処置と比較して、0.1、0.3、1、3、10及び30mg/kg BIDの用量で、それぞれ3、4、27、39、51及び55%の関節炎スコアの減少を示した。ED50は8.8mg/kg、経口、BIDであった。」 （５）引用文献６には、次の記載がある。 ア 特許請求の範囲 「[請求項１] 一般式（Ｉ）： [化１] ［図：0001415663000024.jpg］ ［式中、環Ａは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、 環Ｂは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、 ｍは０～２のいずれかの整数であり、 ｎは１～３のいずれかの整数であり、 Ｒ１は、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ１～Ｃ４ハロアルキル基であり、 Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、もしくはＣ１～Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３が隣接する炭素原子と一体となってＣ３～Ｃ６の炭素環を形成していてもよく、 Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子もしくはＣ１～Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ４とＲ５が隣接する炭素原子と一体となってＣ３～Ｃ６の炭素環を形成していてもよく、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１～Ｃ４ハロアルコキシ基であり、 Ｘは、－ＯＲ８、－ＮＲ９Ｒ１０またはハロゲン原子であり、 Ｒ８は、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基またはＣ１～Ｃ４ハロアルキル基であり、 Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素原子もしくはＣ１～Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一体となって含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、Ｙは、単結合、酸素原子または硫黄原子であり、 Ｅは、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｐまたはカルボキシル基の生物学的等価体であり、 －ＣＯ２Ｐは、薬理学的に許容されるエステルプロドラッグである。］ で表される４－アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 ・・・ [請求項１０] 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、 [化２] ［図：0001415663000025.jpg］ のいずれかである請求項１に記載の４－アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 [請求項１１] 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、 [化３] ［図：0001415663000026.jpg］ である請求項１に記載の４－アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。 [請求項１２] 請求項１～１１のいずれかに記載の４－アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 [請求項１３] 請求項１～１１のいずれかに記載の４－アルキニルイミダゾール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を含有するＥＰ４受容体拮抗剤。 [請求項１４] ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患の処置に用いられる請求項１２に記載の医薬。 [請求項１５] 前記疾患が、炎症性疾患または炎症性疼痛である請求項１４に記載の医薬。 [請求項１６] 前記疾患が、関節炎疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱炎および腱鞘炎からなる群より選択される疾患の１つ以上である請求項１４または１５に記載の医薬。 ・・・」 イ 段落[０００２]～[０００５] 「[０００２] プロスタグランジン類（ＰＧｓ）は、プロスタン酸骨格を有する一連の生理活性物質である。この中の１つであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸からアラキドン酸カスケードと呼ばれる４段階の合成反応によって生成され、その作用として、例えば発痛作用、炎症反応、細胞保護作用、子宮収縮、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、血管新生作用、利尿作用等が知られている。従来、このようなＰＧｓに関連する疾患の治療薬としては、アラキドン酸カスケード中の１つの合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することで、プロスタグランジンの産生を抑制する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）が幅広く用いられているが、アラキドン酸カスケードの上流を阻害することに起因し、例えば胃腸障害等の種々の副作用も併発することが問題となっている。上記副作用の点で、ＰＧＥ２がＰＧＥ２受容体へ結合することを阻害する薬が望ましい。 [０００３] ＰＧＥ２の受容体には、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４の４種類のサブタイプが存在し、これらは種々の組織に広く分布している。 [０００４] これらのサブタイプのうち、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用は、炎症反応（免疫炎症反応を含む）、平滑筋の弛緩、発痛、リンパ球分化、メサンギウム細胞の肥大または増殖、胃腸粘液の分泌などに関与している。そこで、ＥＰ４受容体拮抗薬は、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に関連した疾患（例えば、炎症性の疾患や種々の疼痛を伴う疾患等）の消炎及び／又は鎮痛薬として有望であると考えられている。さらに、近年、樹状細胞やＴ細胞の表面のＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用によって、Ｔｈ１細胞やＴｈ１７細胞の活性化がおこることが報告されており、活性化されたＴｈ１細胞やＴｈ１７細胞は、組織破壊を起こし炎症を惹起して、多発性硬化症などの様々な免疫性疾患を引き起こすことから、ＥＰ４受容体拮抗薬は、このような免疫性疾患の治療薬としても注目されている（非特許文献１および２）。この点に関して、互いに骨格の異なる複数のＥＰ４受容体拮抗剤が多発性硬化症に代表される免疫性疾患の動物モデルであるＥＡＥ（Experimental autoimmune encephalomyelitis; 実験的自己免疫性脳脊髄炎）モデルにおいて実際に有効であることが確認されている（非特許文献２および３）。 [０００５] このように、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２の作用に拮抗する化合物は、急性及び／又は慢性炎症、更には免疫炎症なども含む種々の炎症の疾患に対する処置薬として有望であり、これまでにＥＰ４受容体拮抗薬について種々な研究がなされている。」 ウ 段落［０１９９］～［０２１７］ 「［０１９９］ 試験例１ レポーターアッセイ法によるラットＥＰ４受容体拮抗作用評価試験 ・・・ ［０２０３］ ［図：0001415663000027.jpg］ （値は、３例の幾何平均値である） ［０２０４］ 試験例２ ラットにおけるカラゲニン誘発足浮腫に対する抗炎症効果評価試験 ・・・ ［０２０５］ 本発明の化合物の結果を表３に示す。本発明の４－アルキニルイミダゾール誘導体は、その足浮腫抑制率から抗炎症効果を有することが確認された。 ［０２０６］ ［図：0001415663000028.jpg］ （値は、５～８例の平均値である） ［０２０７］ 試験例３ ラットにおけるカラゲニン誘発痛覚過敏に対する鎮痛効果評価試験 ・・・ ［０２０８］ その結果を表４に示す。本発明の４－アルキニルイミダゾール誘導体は、その有効率から鎮痛効果を有することが確認された。 ［０２０９］ ［図：0001415663000029.jpg］ （値は、５～７例の平均値である） ［０２１０］ 試験例４ ラットにおけるアジュバント誘発関節炎に対する抗炎症及び鎮痛効果評価試験 ・・・ ［０２１２］ 抗炎症効果の結果を表５に、鎮痛効果の結果を表６にそれぞれ示す。本発明の４－アルキニルイミダゾール誘導体は、その足浮腫抑制率（％）から抗炎症効果を有すること、その有効率から鎮痛効果を有することが、それぞれ確認された。 ［０２１３］ ［図：0001415663000030.jpg］ （値は、８～１０例の平均値である） ［０２１４］ ［図：0001415663000031.jpg］ （値は、８～１０例の平均値である） ［０２１５］ 試験例５ ラットにおけるモノヨード酢酸誘発関節痛の鎮痛効果評価試験 ・・・その結果、化合物１０、化合物２２、化合物４２を投与した群において、左右後肢荷重比を指標に右膝関節痛の抑制が確認された。 ［０２１６］ よって、本試験によっても、本発明の４－アルキニルイミダゾール誘導体は、良好な鎮痛効果を有していることが確認された。 産業上の利用可能性 ［０２１７］ 本発明の４－アルキニルイミダゾール誘導体（Ｉ）は、優れたＥＰ４受容体拮抗作用を有し、ＥＰ４受容体が関連する疾患の処置用医薬として有用である。例えば、炎症性の疾患や種々の疼痛を伴う疾患の消炎及び／又は鎮痛薬として有効である。また、Ｔｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞が活性化され、組織破壊が生じ炎症が惹起されることによっておこる免疫性疾患の処置にも有用である。」 （６）引用文献７には、次の記載がある。 ア 特許請求の範囲 「【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 ［図：0001415663000032.jpg］ ［式中、 Ｒ１ａとＲ１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ１ａとＲ１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、 Ｒ２は、メチルまたはフルオロメチルであり、 Ｒ３は、メチルであり、 Ｒ４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、 Ｒ５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、 Ｒ６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、 Ｒ７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、 Ｘは、酸素である］ または製薬学的に許容されるその塩。」 イ 段落【０００５】 「【０００５】 ・・・こうした結果は、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達の抑制が、リウマチ様関節炎や多発性硬化症などの炎症性自己免疫疾患の疾患修飾において治療的価値を有する可能性があることを示唆している。」 ウ 段落【０１６９】～【０１７２】 「【０１６９】 ［実施例５２～１１１］ ＜ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性＞ ・・・ 【０１７２】 本発明の典型的な化合物を、上述の放射リガンドＥＰ４受容体結合アッセイにおいて、上述の方法に従って検定した。以下の表３は、上述の放射リガンドＥＰ４受容体結合アッセイによって求めたとき、Ｋｉ値を有する本発明の典型的な化合物を示すものである。 【表３Ａ】 ［図：0001415663000033.jpg］ 【表３Ｂ】 ［図：0001415663000034.jpg］ エ 段落【０１７３】～【０１７４】 「【０１７３】 ［実施例１１２～１１３］ ＜ｉｎ ｖｉｖｏ生物活性＞ 実施例１１２： ＣＩＡモデルにおける関節炎発現の抑制 ＣＦＡに乳化させたウシＩＩ型コラーゲン（ｂＣＩＩ）１５０μｇを含有する０．１ｍＬの乳濁液を尾の付け根に注射することにより、雄のＤＢＡ／１マウスを免疫化した。１回目の免疫化から３週間後、すべてのマウスを、フロイント不完全アジュバントに乳化させたウシＩＩ型コラーゲンで追加免疫した。疾患発症前（予防的評価）または疾患誘発後（治療的評価）の一次免疫化後２０日目から、ＥＲ－８８６０４６を１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。各マウスの足における関節炎症状の重症度を、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＲＯ（Collagen-induced arthritis as a model for rheumatoid arthritis、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２００４、９８：２０７～２１６）に従って、二重盲検式で１日おきに段階評価した。結果を図１に示す。 【０１７４】 実施例１１３： グルコース－６－リン酸イソメラーゼ（Ｇ６ＰＩ）モデルにおける関節炎発現の抑制 ＣＦＡ中に３００μｇの組換え型ヒトＧＰＩ－グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質（ｈＧＰＩ）を含有する乳濁液０．１５ｍＬを尾の付け根に注射することにより、雄のＤＢＡ／１マウスを免疫化した。疾患発症前（予防的評価）または疾患誘発後（治療的評価）の一次免疫化後６日目から、ＥＲ－８８６０４６を１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。各治療群は、６～８匹のマウスからなるものとした。次のような関節炎スコア記録システム（Ｉｗａｎａｍｉ Ｋ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｉ、Ｔａｎａｋａ－Ｗａｔａｎａｂｅ Ｙ、Ｍｉｈｉｒａ Ｍ、Ｏｈｓｕｇｉ Ｙ、Ｍａｍｕｒａ Ｍら、Crucial role of IL-6/IL-17 axis in the induction of arthritis by glucose-6-phosphate isomerase、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００８、５８：７５４～７６３）によって、関節炎動物を１日おきに臨床評価した。０＝炎症の形跡なし、１＝微妙な炎症または局所的な浮腫、２＝容易に確認されるが、足の背側または腹側の表面に局在化した腫脹、およびスコア３＝足の全側面における腫脹。結果を図２に示す。 オ 図１～２ 「 ［図：0001415663000035.jpg］ ［図：0001415663000036.jpg］ 」 （７）引用文献２～７の記載から理解できる技術常識 引用文献２～７の記載によれば、本願優先日当時、「ＥＰ４受容体アンタゴニスト」は、アラキドン酸カスケードの代謝産物として知られるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）と、それに対応する受容体の一つであるＥＰ４との相互作用によるシグナル伝達を遮断することができるものであって、（ｉ）固形腫瘍癌の増殖抑制に有用であり、他の治療方法（放射線、代謝拮抗物質化学治療、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＰＤ１抗体など）と併用することにより、固形腫瘍癌の増殖抑制効果が増強されること（上記（１）～（３））、（ｉｉ）関節炎等の炎症性疾患の治療に有用であること（上記（４）～（６））が、インビボでも治療効果が確認され、技術常識となっていた。 （８）引用文献８には、次の記載がある。 ア 「第五章 臨床試験の進め方」の「第二 第Ｉ相試験」の「２ 実施要領」の「３） 用法・用量」 「３） 用法・用量 非臨床試験での全成績を詳細に検討、整理記録し、同効薬、類似構造薬に関する従来の知識、経験をも加味し、ヒトに対して十分に安全と見込まれる用量を推定して、初回投与量とする。次に段階的に用量を増し、推定臨床単回投与量を上回るまで単回投与し、用量増加に関連した薬理作用、薬物動態、副作用を調べ、可能ならば有効性の初期徴候を集める。・・・」 第５ 本願発明と引用発明との対比・判断 １ 対比 （１）引用発明の「医薬組成物」は、治療に用いられる製品であることは自明であるので、本願発明の「治療製品」に相当する。 （２）引用発明の「下記の化合物」である 「 ［図：0001415663000037.jpg］ 」 及び 「 ［図：0001415663000038.jpg］ 」 は、それぞれ本願発明の「ＩＮＶ－１１２１」及び「ＩＮＶ－１１２０」またはその医薬的に許容される塩に相当するので、引用発明の「下記の化合物」である 「 ［図：0001415663000039.jpg］ 又は ［図：0001415663000040.jpg］ 」「を含む」は、本願発明の「以下の構造を有する化合物 【化１】 ［図：0001415663000041.jpg］ またはその医薬的に許容される塩を含む」に相当する。 （３）そうすると、本願発明と引用発明の一致点及び相違点は次のとおりである。 ＜一致点＞ 「治療製品であって、以下の構造を有する化合物 【化１】 ［図：0001415663000042.jpg］ またはその医薬的に許容される塩を含む、治療製品。」 ＜相違点＞ 本願発明は、「固形腫瘍癌または炎症性疾患の治療において使用するための」ものであるのに対し、引用発明は、「医薬組成物」の具体的な対象疾患の特定がない点。 ２ 判断 （１）上記相違点について検討する。 引用文献１には、ＥＰ４受容体アンタゴニストである式Ｉの化合物が、ＥＰ４受容体によって媒介される疾患である固形癌や骨関節炎、関節リウマチのような炎症性疾患の治療に有用であると記載されている（上記第４ １（１）ア～ウ）。加えて、式Ｉの化合物は、「下記のアッセイを用いて試験することができる」として、実施例Ａ～Ｆのアッセイが記載され（上記第４ １（１）オ）、実施例Ｂでは、式Ｉの代表的化合物として記載された５つの化合物のうちＩＮＶ－１１２１とＩＮＶ－１１２０に相当する化合物（第１表の１番目と２番目の化合物。以下、「本願発明の化合物」という。）が、最も高いＰＧＥ２結合の阻害率であったという記載に続けて、実施例Ｅ、Ｆとして、炎症性疾患である急性炎症性痛覚過敏や関節炎のアッセイ方法が記載されている（上記第４ １（１）オ）。 以上の引用文献１の記載に接した当業者であれば、実施例ＢでＰＧＥ２結合の阻害率が最も高かった本願発明の化合物について、実施例Ｅ、Ｆの炎症性疾患のアッセイを行うこと、また、炎症性疾患と同様にＥＰ４受容体によって媒介される疾患である固形腫瘍癌のアッセイを行うことが動機付けられるといえる。 したがって、ＥＰ４受容体アンタゴニストを含む医薬組成物である引用発明において、「固形腫瘍癌または炎症性疾患の治療において使用するための」ものとすることは、当業者が容易になし得たことである。 （２）次に、本願発明の効果について検討する。 ア 本願明細書には、本願発明は、様々な免疫不全動物癌モデルにおいて有意な抗腫瘍増殖活性を有し、モノクローナル抗体の併用処置で、抗体単独での治療に比べて抗腫瘍活性が有意に向上したと記載されている（【０１２２】）。 具体的には、実施例１のマウスを用いたインビボ試験において、ＩＮＶ－１１２１が大腸癌ＣＴ２６の腫瘍増殖を抑制したこと、その際に、動物の体重及び動物全体の行動から判断して総体的な毒性を示さなかったことが記載され（【００９９】～【０１０６】）、実施例２～４のマウスを用いたインビボ試験において、ＩＮＶ－１１２０が皮下紫斑結腸腺癌（ＭＣ３８）やＢ１６Ｆ１０メラノーマ、ＬＬＣ（ルイス肺癌）の腫瘍増殖を抗体単独のときよりも有意に抑制したことが記載されている（【０１０６】～【０１２１】）。 また、実施例５及び６では、ＩＮＶ－１１２０が、関節炎マウスの足の温度を低下させ、腫れ（体積及び厚みともに）を減少させる効果があることが記載されている（【０１２２】～【０１３４】）。 イ しかし、上記第４ ２（７）のとおり、「ＥＰ４受容体アンタゴニスト」は、本願優先日当時、アラキドン酸カスケードの代謝産物として知られるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）と、それに対応する受容体の一つであるＥＰ４との相互作用によるシグナル伝達を遮断することができるものであって、（ｉ）固形腫瘍癌の増殖抑制に有用であり、他の治療方法（放射線、代謝拮抗物質化学治療、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＰＤ１抗体など）と併用することにより、固形腫瘍癌の増殖抑制効果が増強されること、（ｉｉ）関節炎等の炎症性疾患の治療に有用であることが、インビボでも治療効果が確認され、技術常識となっていたから、ＥＰ４受容体アンタゴニストを含む引用発明の医薬組成物が、インビボで固形腫瘍癌や関節炎の治療に有用であることは当業者が予測し得ることである。 そうすると、本願明細書にＩＮＶ－１１２０及びＩＮＶ－１１２１の固形腫瘍癌や炎症性疾患に対する治療効果が記載されているとしても、本願発明が予測し得ない効果を奏するということはできない。 さらに、実施例１には、ＩＮＶ－１１２１が毒性を示さなかったことについても言及されているが、本願優先日当時、最小の副作用の下で最大の薬効・薬理効果が得られるような用法・用量の検討を行うことが技術常識となっており（要すれば、上記第４ ２（８）の引用文献８参照）、ＩＮＶ－１１２１について、所定の投与量において治療効果を奏しつつも毒性がないことを確認することは、通常行う用量の検討にすぎず、ＥＰ４受容体アンタゴニストについて、薬効が発現する濃度では、体重減少などの毒性を発現するとの認識が当業者にあったともいえないから、ＩＮＶ－１１２１が毒性を示さなかったことにより、本願発明が予測し得ない効果を奏するということはできない。 したがって、本願発明が、引用文献１の記載からは予測し得ないような優れた効果を奏するものであるということはできない。 ３ 小括 よって、本願発明は、引用文献１に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである。 第６ 請求人の主張について １ 請求人の主張 令和６年４月８日受付の意見書において、請求人は、概略以下の点を挙げて、本願発明は、引用文献１から当業者が容易に想到し得る発明ではないと主張している。 （１）引用文献１の表１（ＥＰ４受容体結合アッセイ）によれば、化合物ＩＮＶ－１１２０及びＩＮＶ－１１２１が、ＰＧＥ２結合の最も効果的な阻害剤であるとしても、医薬品開発においては、結合親和性に加えて、結合特異性、毒性、安定性、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸湿性など、他の多くの重要な要素を考慮する必要があり、最終的には特定の種類の疾患を治療するための最良の候補化合物ではない可能性がある。 （２）引用文献１の表１（ＥＰ４受容体結合アッセイ）によれば、化合物ＩＮＶ－１１２０及びＩＮＶ－１１２１が、ＰＧＥ２結合の最も効果的な阻害剤であるとしても、以下の表に示すとおり、化合物ＩＮＶ－６１８８が化合物ＩＮＶ－１１２０よりも高い結合親和性を示しており、化合物ＩＮＶ－８８９３は、化合物ＩＮＶ－１１２０に対して少なくとも同等の結合能力を示しているから、化合物ＩＮＶ－１１２０及びＩＮＶ－１１２１の治療効果を確認することは容易ではない。 ［図：0001415663000043.jpg］ （３）引用文献１には、疾患が名前で列挙されているだけで、式Ｉの化合物がそのような非常に包括的な疾患リストの治療に実際にどのように効果があるのか、どのように信頼できる効果があるのかについての裏付けとなるデータ、試験、又は説明を提供しておらず、この包括的なリストのうち、関節炎と腫瘍は２つの例にすぎず、データも理由も示されていないから、関節炎と腫瘍の治療に使用することは容易ではない。 （４）引用文献１に記載された式Ｉの化合物のうちのいずれか特定の化合物と、引用文献１に記載されている広範なリストに含まれる多数の疾患のいずれかの疾患との間に明確な根拠はないから、化合物ＩＮＶ－１１２０及びＩＮＶ－１１２１が癌及び炎症性疾患の治療に使用できることは明らかではない。 （５）引用文献１には、腫瘍や炎症性疾患の具体的な治療効果は開示されていないのに対し、本願明細書には、腫瘍の増殖だけでなく、移動性、餌および水の消費量などの行動、体重、目／毛のマッティングおよびその他の異常な影響を監視し、低用量ではある程度の阻害が観察されたが、統計的有意性はないこと、高用量では顕著な抗腫瘍活性が検出され、同時に、毒性は示されなかったこと、その他に、併用療法の癌治療効果も試験し、インビボ抗炎症活性について、マウスの腫れをより効果的に軽減し、マウスのバランス又は調整能力を向上させたことが記載されているから、本願発明は、予測し得ないような優れた効果を奏するものである。 （６）本願発明の化合物は、引用文献２～７に開示された化合物とは著しく構造が異なるところ、化合物の構造又は分子幾何学は、化合物の化学的機能と生物学的活性に影響を与える重要な要素であり、最終的には治療上の有用性の可能性を決定するから、引用文献２～７を考慮した当業者は、癌や炎症性疾患の治療のために本願発明の化合物の使用に頼ることはなく、たとえ当業者が、引用文献２～７を考慮して、癌又は炎症性疾患の治療において本願発明の化合物を使用しようとする動機を持ったとしても、成功するという合理的な期待は存在し得ない。 ２ 請求人の主張に対する判断 （１）引用文献１には、式Ｉで表される化合物のうちでも特に第１表に示された５つの化合物についてＰＧＥ２結合の阻害率が記載され、その中でも上から１番目と２番目に記載されたＩＮＶ－１１２１とＩＮＶ－１１２０（本願発明の化合物）は、阻害率が８８％、９３％と最も高く、しかも、試験濃度も、本願発明の化合物は２ｎＭであって他の化合物の１０ｎＭよりも薄い濃度で最も高い阻害率であることから、引用文献１の記載に接した当業者であれば、式Ｉで表される化合物の中でも特に本願発明の化合物を治療活性を確認する候補化合物として認識するといえる。そして、医薬品開発において、結合親和性以外にも多くの考慮すべき要素があり、結合親和性に優れた化合物が最終的に最良の化合物とは限らないからといって、本願発明の化合物について治療活性の確認を妨げる理由にはならない。 したがって、上記主張（１）は、採用できない。 （２）請求人は、新たに化合物ＩＮＶ－６１８８、ＩＮＶ－８１３６、ＩＮＶ－８８９３のデータを挙げて、これらの化合物が、本願発明の化合物であるＩＮＶ－１１２０と同等かそれ以上の結合能力を有していると主張するが、これら新たにデータを提出した化合物は、引用文献１の第１表に挙げられた化合物ではない。したがって、これらのデータが提出されても、引用文献１に記載された化合物のうち、最も阻害率の優れた化合物は本願発明の化合物であることに変わりはなく、引用文献１の記載に接した当業者が、治療活性を確認する候補化合物として、本願発明の化合物を認識することに何ら変わりはない。むしろ、請求人が示した上記１（２）の表によれば、ＩＮＶ－６１８８、ＩＮＶ－８１３６、ＩＮＶ－８８９３は、ＩＮＶ－１１２０とは、チエノ[３，２－ｂ]ピロール環上の２位のメチル基を他の基に換えただけの極めて化学構造の近似した化合物であるから、結合親和性が近似した結果になることも格別予想外ではない。 したがって、上記主張（２）は、採用できない。 （３）引用文献１に多数の疾患が列挙されていても、疾患名が単に列挙されているのではなく、いずれもＥＰ４受容体媒介疾患として記載されているから（上記第４ １（１）ウ）、ＥＰ４受容体結合アッセイの結果に優れた本願発明の化合物が、固形腫瘍癌や炎症性疾患を含むＥＰ４受容体媒介疾患の治療に有用であることを当業者は期待し得るといえる。また、請求人は引用文献１の【００５６】の記載を特に指摘して、引用文献１には、非常に包括的な疾患リストが記載されているだけと主張するが、引用文献１には、「発明の概略」として、「本発明は、急性および慢性疼痛、骨関節炎、関節リウマチならびに癌などのＥＰ４受容体媒介性の疾患または状態の治療に、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして有用な一連の新規アミド誘導体に関する。」（【０００８】）と記載されているから（上記第４ １（１）イ）、ＥＰ４受容体媒介疾患の中でも特に骨関節炎や関節リウマチ等の炎症性疾患や癌の治療に有用であることが引用文献１には記載されているといえる。 そして、その際、引用文献１に治療活性を裏付けるデータが記載されていなくとも、本願発明の化合物は、ＥＰ４受容体結合アッセイにおいて優れた結果を得られたことが、引用文献１の第１表において具体的に確認されているのであるから、当業者は、本願発明の化合物がＥＰ４受容体媒介疾患の治療に有用であることを十分期待するといえる。 したがって、上記主張（３）は、採用できない。 （４）上記第５ ２（１）のとおり、引用文献１の記載に接した当業者であれば、実施例ＢでＰＧＥ２結合の阻害率が最も高かった本願発明の化合物について、実施例Ｅ、Ｆの炎症性疾患のアッセイを行うこと、また、炎症性疾患と同様にＥＰ４受容体によって媒介される疾患である固形腫瘍癌のアッセイを行うことが動機付けられるといえる。 したがって、引用文献１に記載された式Iの化合物のうちのいずれか特定の化合物と、引用文献１に記載されている広範なリストに含まれる多数の疾患のいずれかの疾患との間に明確な根拠はないなどということはなく、上記主張（４）は、採用できない。 （５）本願優先日当時、ＥＰ４受容体アンタゴニストが腫瘍や炎症性疾患の治療に有用であることは、インビボでも治療効果が確認されており技術常識となっていたから、インビボで治療効果を発揮することを確認したことをもって、予測し得ないような効果とはいえないこと、また、所定の投与量において治療効果を有しつつも毒性がなかったことを確認したことをもって、予測し得ないような効果であるとはいえないことは、上記第５ ２（２）イで述べたとおりである。 したがって、上記主張（５）は、採用できない。 （６）化合物の具体的な化学構造は異なっていても、ある疾患に対する共通の薬理活性（本願でいうＥＰ４受容体アンタゴニスト活性）を有する化合物であれば、共通して該疾患の治療に資することは、薬理学の分野における技術常識であるから、引用文献２～７において、具体的な化学構造の異なる種々のＥＰ４受容体アンタゴニストが、固形腫瘍癌や炎症性疾患の治療に有用であることに触れた当業者であれば、引用文献２～７における固形腫瘍癌や炎症性疾患の治療活性は、ＥＰ４受容体アンタゴニストであることによるものと理解し、化学構造の異なる他のＥＰ４受容体アンタゴニストについても同様に、固形腫瘍癌や炎症性疾患に対して治療効果を期待するといえる。 そうすると、引用文献２～７において、具体的な化学構造の異なるＥＰ４受容体アンタゴニストが固形腫瘍癌や炎症性疾患の治療に有用であることに触れた当業者は、本願発明の化合物についても、ＥＰ４受容体アンタゴニストであることに基づいて、固形腫瘍癌や炎症性疾患に対して治療効果を期待するといえる。その際、引用文献１において、本願発明の化合物について、ＥＰ４受容体結合アッセイにおける優れた結果が示されている以上、治療効果の期待はより強いものとなるというべきである。 したがって、上記主張（６）は、採用できない。 ３ 小括 よって、請求人の主張は、いずれも採用できない。 第７ むすび 以上のとおり、本願発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶されるべきものである。 よって、結論のとおり審決する。