2018-009675

特願２０１４－５６１３８５「卵巣癌の治療のための併用療法」拒絶査定不服審判事件〔平成２５年　９月１９日国際公開、ＷＯ２０１３／１３５６０２、平成２７年　４月２０日国内公表、特表２０１５－５１１５９３、請求項の数（１８）〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 原査定を取り消す。 本願の発明は、特許すべきものとする。

【理　由】 第１　手続の経緯 本願は、平成２５年　３月１１日（パリ条約による優先権主張　２０１２年　３月１３日、２０１２年　５月３１日、２０１２年　７月１８日、いずれも米国（ＵＳ））を国際出願日とする特許出願であって、平成２８年１１月２２日付けで拒絶理由が通知され、平成２９年　５月２９日に意見書及び手続補正書が提出され、平成２９年　８月　９日付けで拒絶理由が通知され、平成３０年　２月２２日に意見書及び手続補正書が提出され、同年　３月　７日付けで拒絶査定がなされ、同年　７月１３日に拒絶査定不服審判の請求がなされ、同年　８月２９日に手続補正書（審判請求書）が提出されたものである。 第２　原査定の概要 原査定（平成３０年　３月　７日付け拒絶査定）の概要は、次のとおりである。 本願請求項１－１８に係る発明は、以下の引用文献４に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、また、引用文献４に記載された発明に基づいて、その発明の属する技術分野における通常の知識を有する者（以下、「当業者」という。）が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。 引用文献等一覧 ４．Ｈｏｆｆｍａｎ－Ｌａ　Ｒｏｃｈｅ，”ＡＵＲＥＬＩＡ：　Ａ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ａｖａｓｔｉｎ　（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）　Ａｄｄｅｄ　ｔｏ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　Ｗｉｔｈ　Ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｏｖａｒｉａｎ　Ｃａｎｃｅｒ”，ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，米国，Ｕ．Ｓ．　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　，２０１１年３月１５日，［平成２９年８月９日検索］，　インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ａｒｃｈｉｖｅ／ＮＣＴ００９７６９１１／２０１１＿０３＿１５＞ 第３　本願発明 本願請求項１－１８に係る発明（以下、それぞれ「本願発明１」－「本願発明１８」といい、まとめて「本願発明」ということがある。）は、平成３０年　２月２２日付けの手続補正で補正された特許請求の範囲の請求項１－１８に記載された事項により特定される発明である。 「　【請求項１】 抗ＶＥＧＦ抗体を含有し、抗ＶＥＧＦ抗体と化学療法剤の併用により、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）と診断された患者を治療するための医薬であって、前記患者は以前に２回以下の抗癌レジメンを受けており且つ前記患者は腹水を有し、前記抗ＶＥＧＦ抗体は配列番号：２のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号：１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、前記化学療法剤はパクリタキセルを含み、 前記治療により、前記患者の無増悪生存期間の中央値が、前記化学療法剤のみを受けている白金抵抗性のＥＯＣ、ＦＴＣ又はＰＰＣ患者と比較して、延長される、医薬。 【請求項２】 前記患者は以前の白金治療に対して難治性ではない、請求項１に記載の医薬。 【請求項３】 前記患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．０に従って測定可能な疾患又はＧＣＩＧ基準に従ってＣＡ－１２５評価可能な疾患を有する、請求項１又は２に記載の医薬。 【請求項４】 前記患者のＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０－２である、請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。 【請求項５】 前記患者の余命が少なくとも１２週間である、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。 【請求項６】 前記パクリタキセルは、４週間サイクルで１、８、１５及び２２日目に１時間の静脈注入として８０ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項１から５の何れか一項に記載の医薬。 【請求項７】 前記抗ＶＥＧＦ抗体がＡ４．６．１エピトープと結合する、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬。 【請求項８】 前記抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項１から７の何れか一項に記載の医薬。 【請求項９】 前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週毎に静脈内に１０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。 【請求項１０】 前記抗ＶＥＧＦ抗体は、３週毎に静脈内に１５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。 【請求項１１】 前記抗ＶＥＧＦ抗体は、初回は９０分にわたって静脈内に投与され、２回目以降は６０分にわたって注入され、その後３０分にわたって注入される、請求項９又は１０に記載の医薬。 【請求項１２】 前記抗ＶＥＧＦ抗体が前記患者に初回サイクルで最初に投与される、請求項１から１１の何れか一項に記載の医薬。 【請求項１３】 前記抗ＶＥＧＦ抗体のそれ以降の投与が、前記化学療法剤の前又は後のいずれかである、請求項１２に記載の医薬。 【請求項１４】 前記抗ＶＥＧＦ抗体が前記化学療法剤と同時に投与される、請求項１から１１の何れか一項に記載の医薬。 【請求項１５】 前記患者が６５歳未満である、請求項１から１４の何れか一項に記載の医薬。 【請求項１６】 前記患者は白金無投薬期間（ＰＦＩ）が３ヶ月未満である、請求項１から１５の何れか一項に記載の医薬。 【請求項１７】 抗ＶＥＧＦ抗体を含有し、抗ＶＥＧＦ抗体と化学療法剤の併用により、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）と診断された患者を治療するための医薬組成物であって、前記患者は以前に２回以下の抗癌レジメンを受けており且つ前記患者は腹水を有し、前記抗ＶＥＧＦ抗体は配列番号：２のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号：１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、 前記化学療法剤はパクリタキセルを含み、 前記治療により、前記患者の無増悪生存期間の中央値が、前記化学療法剤のみを受けている白金抵抗性のＥＯＣ、ＦＴＣ又はＰＰＣ患者と比較して、延長される、医薬組成物。 【請求項１８】 抗ＶＥＧＦ抗体を含有し、抗ＶＥＧＦ抗体と化学療法剤の併用により、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）と診断された患者を治療するための医薬組成物が入っている容器、及び前記併用の説明書きを伴った添付文書又はラベルを含むキットであって、前記患者は以前に２回以下の抗癌レジメンを受けており且つ前記患者は腹水を有し、前記抗ＶＥＧＦ抗体は配列番号：２のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号：１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、前記化学療法剤はパクリタキセルを含み、 前記治療により、前記患者の無増悪生存期間の中央値が、前記化学療法剤のみを受けている白金抵抗性のＥＯＣ、ＦＴＣ又はＰＰＣ患者と比較して、延長される、キット。」 なお、本願発明の「白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）」については、本願明細書の 「【発明の概要】 【０００５】 本発明は、以前に２回又はそれより少ない抗癌レジメンを受けた患者に有効量の抗ＶＥＧＦ抗体及び化学療法剤を投与することを含む、白金抵抗性（プラチナ抵抗性）卵巣癌と診断された患者を治療する方法を意図し、ここで前記治療法は、前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記患者の無増悪生存期間の中央値を延長する。一実施態様では、前記白金抵抗性卵巣癌は、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）である。」 との記載や、 出願当初の請求項１及び２ 「【請求項１】 患者に有効量の抗ＶＥＧＦ抗体及び化学療法剤を投与することを含む、白金抵抗性卵巣癌と診断された患者を治療する方法であって、前記患者は以前に２回またはそれより少ない抗癌レジメンを受けており、前記化学療法剤単独を受けている白金抵抗性卵巣癌患者と比較して、前記治療は前記患者の無増悪生存期間の中央値を延長する方法。 【請求項２】 前記白金抵抗性卵巣癌が、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）である、請求項１に記載の方法。」が、補正されて現在の請求項１となった経緯からも明らかなとおり、「白金抵抗性の」なる用語は、「上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）」のみならず、「卵管癌（ＦＴＣ）」及び「原発性腹膜癌（ＰＰＣ）」にも掛かるものである。 第４　引用文献、引用発明等 １．引用文献４について 原査定の拒絶の理由に引用された上記引用文献４には、次の事項が記載されている。 なお、ここに摘記するのは、引用文献４に英語で記載された事項を当審で翻訳したものである。 （１） 「簡単な標題： ＡＵＲＥＬＩＡ：白金抵抗性の卵巣癌患者における化学療法に加えられるアバスチン（ベバシズマブ）の研究」（１頁・Ｂｒｉｅｆ　ｔｉｔｌｅ） （２） 「簡単な要約： この無作為化非盲検２群試験では、白金治療から６ヶ月以内に進行した上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌患者に対して、化学療法単独に対するアバスチンを加えた化学療法の有効性と安全性が評価される。 すべての患者は、パクリタキセルまたはトポテカンまたはリポソームドキソルビシンのいずれかを用いた標準的な化学療法を受ける。 試験の第２群に無作為に割り付けられた患者には、アバスチン（１０ｍｇ／ｋｇを２週間に１回の静脈内投与または１５ｍｇ／ｋｇを３週間に１回の静脈内投与）が同時に投与される。 試験治療に予想される時間は、疾患が進行するまでである。 その後、患者は標準治療を受け、第１群（化学療法のみ）の患者はアバスチン（１５ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与３週間）を受けることを選ぶことができる。目標サンプルサイズは１００－５００人。」（１頁・Ｂｒｉｅｆ　Ｓｕｍｍａｒｙ） （３） 「詳細な説明 相　　　　　　第三相 試験種別　　　介入 試験デザイン　治療 試験デザイン　無作為化 試験デザイン　非盲検 試験デザイン　並行群間比較試験 試験デザイン　安全性／効能試験 」（１頁・Ｄｅｔａｉｌｅｄ　ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎの１～８行） （４） 「 群　　　第１群　実対照薬 群　　　第２群　実薬試験 介入　　薬：ベバシズマブ[アバスチン]　第２群 ２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与または３週間ごとに１５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与 介入　　薬：パクリタキセル　第１群 各４週間サイクルの１、８、１５及び２２日目に８０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与 介入　　薬：トポテカン　第１群 各４週間サイクルの１、８及び１５日目に４ｍｇ／ｍ２、又は 各３週間サイクルの１－５日目に１．２５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与 介入　　薬：リポソームドキソルビシン　第１群 ４週間ごとに４０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与 」（２頁８～１８行） （５） 「リクルートメント情報 ・・・ 基準 包含基準： －女性患者、１８歳以上 －上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）または原発性腹膜癌（ＰＰＣ） －白金抵抗性疾患（白金治療から６か月以内の疾患進行） －ＥＯＣＧのパフォーマンス状態　０－２ 除外基準： －非上皮性腫瘍 －悪性度の低い卵巣腫瘍 －２回超の化学療法レジメンによる以前の治療 －骨盤または腹部に対する事前の放射線療法 」（２頁・Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎの１～１６行） ここで、引用文献４は、第三相臨床試験を実施するための計画を当局に提出するために作成された文献であって、具体的な薬理データ等は記載されていないから、同文献に接した当業者は、同文献には、所望の薬理効果と安全性を評価するための組成物が記載されていると理解すると認める。 そして、引用文献４に記載の組成物は、ベバシズマブを含有する組成物であって、パクリタキセルを含む化学療法剤との併用に係るものであり、適用対象は、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）患者であり、当該患者は以前に２回以下の化学療法レジメン、すなわち抗癌レジメンを受けていることが認められる。また同文献には、対照群にはベバシズマブを投与せず、化学療法剤のみを投与することが記載されている。 そうすると、引用文献４には、「ベバシズマブを含有する組成物であって、パクリタキセルを含む化学療法剤と併用され、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）患者に適用され、前記患者は以前に２回以下の抗癌レジメンを受けており、化学療法剤単独に対するベバシズマブと化学療法剤との併用療法の有効性と安全性を評価するための組成物」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。 第５　対比・判断 １．本願発明１について（特許法第２９条第１項第３号、同条第２項） （１）本願発明１と引用発明との対比 本願発明１と引用発明とを対比する。 本願発明１の「配列番号：２のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号：１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）」を含む抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブの有するＶＨのアミノ酸配列が配列番号：２のアミノ酸配列と１００％同一であり、ベバシズマブの有するＶＬのアミノ酸配列が配列番号：１のアミノ酸配列と１００％同一であることから、引用発明のベバシズマブが包含されているといえる（必要があれば、Ｂｅｖａｃｉｚｍａｂ、ＤＲＵＧＢＡＮＫ、ａｃｃｅｓｓｉｎ　ｎｕｍｂｅｒ：ＤＢ００１１２、２００９年、［平成３１年４月２４日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ００１１２＞参照）。 したがって、本願発明１と引用発明とは、「抗ＶＥＧＦ抗体を含有し、抗ＶＥＧＦ抗体と化学療法剤との併用により、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）と診断された患者に適用される組成物であって、前記患者は以前に２回以下の抗癌レジメンを受けており、前記抗ＶＥＧＦ抗体は配列番号：２のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号：１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、前記化学療法剤はパクリタキセルを含む、組成物」である点で一致し、次の点で相違している。 相違点１ 適用対象の患者が、本願発明１では、腹水を有する患者に特定されているのに対し、引用発明ではそのような特定がない点。 相違点２ 本願発明１は、適用患者の無増悪生存期間の中央値が、化学療法剤のみを受けている白金抵抗性のＥＯＣ、ＦＴＣ又はＰＰＣ患者と比較して延長される医薬であるのに対し、引用発明は、化学療法剤単独に対するベバシズマブと化学療法剤との併用療法の有効性と安全性を評価するための組成物である点。 （２）判断 （２－１）特許法第２９条第１項第３号について 引用文献４には、適用患者を特に腹水を有する患者とすることなどは記載されておらず、また、以前に２回以下の抗癌レジメンを受けた、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）と診断された患者が必ず腹水を有するなどの技術常識があるとは認められないから、本願発明１と引用発明は、相違点１の点で相違する。 また、引用文献４には、上述のとおり薬理データは記載されておらず、ベバシズマブと化学療法剤との併用療法を受けた患者の無増悪生存期間の中央値が、化学療法剤のみを受けた患者と比較して延長されることなどは理解できないから、本願発明１と引用発明は、相違点２の点でも相違する。 したがって、本願発明１と引用発明との間に相違点があるから、本願発明１は、引用文献４に記載された発明であるとはいえない。 （２－２）特許法第２９条第２項について （２－２－１） 上記相違点１について検討する。 引用文献４には、患者が腹水を有する者であることは記載されておらず、また、そもそもベバシズマブとパクリタキセルを含む化学療法剤を、以前に２回以下の抗癌レジメンを受けた、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）と診断された患者に適用したことによって得られる治療効果については何ら具体的に記載されていない。 そして、白金抵抗性の卵巣癌の悪性度の程度と腹水の合併との因果関係やこれらの作用機序が必ずしも本願優先日当時当業者に明らかでないことも考慮すると、引用文献４に記載された、以前に２回以下の抗癌レジメンを受けた、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）と診断された患者から、特に腹水を有する患者を選択することは、本願優先日当時当業者が容易に想到し得たことであるとはいえない。 （２－２－２） 上記相違点２について検討する。 薬剤の併用により薬理効果が増強される場合もあるが、本願発明においては、平成３０年　２月２２日に提出された意見書及び平成３０年　８月２９日に提出された手続補正書（審判請求書）と共に出願人が提出した、本願優先日前に公知となった文献Ａ（Ｌｏｒｔｈｏｌａｒｙ　Ａ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｎｎ．　Ｏｎｃｏｌ．　Ｆｅｂ　２０１２，　２３，　ｐｐ３４６－３５２）、文献Ｂ（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ　Ｄ．Ｌ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｇｙｎｅｃｏｌ．　Ｏｎｃｏｌ．　２００８，　１１１，　ｐｐ４６１－４６６）に、それぞれ「白金抵抗性再発卵巣癌（ＲＯＣ）におけるパクリタキセルとカルボプラチンまたはトポテカンとを組み合わせた併用化学療法は、パクリタキセル単独療法よりも毒性が強く、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を有意に延長させることはなかった。」（文献Ａ：要約の結論部分）、「結論　白金抵抗性卵巣癌における、週１回のパクリタキセルと月１回のカルボプラチンによる併用療法、または週１回のパクリタキセルと週１回のトポテカンによる併用療法は、週１回のパクリタキセル単独療法よりも毒性が高いことがわかった。併用療法による無増悪生存期間（ＰＦＳ）の優位性は統計的に有意ではなかった。」（文献Ａ：３５１頁左欄３－８行）、「事実、白金抵抗性ＥＯＣ患者におけるベバシズマブの第ＩＩ相試験は、予想以上の消化管穿孔率のために早期に中止された。」（文献Ｂ：４６４頁右欄下から４－最終行）との記載があることを踏まえると、本願優先日当時において、白金抵抗性卵巣癌の患者に対してパクリタキセルと他の治療とを組み合わせたとしても、治療効果が向上せず、また毒性が増加する可能性があったこと、及び、ベバシズマブは白金抵抗性再発性卵巣癌の患者に対して毒性を示すことが知られていたといえるから、引用文献４に記載されたパクリタキセルを含む化学療法剤と併用されるベバシズマブを含有する組成物に接した当業者は、当該組成物を適用された白金抵抗性のＥＯＣ、ＦＴＣ又はＰＰＣ患者の無増悪生存期間の中央値が、化学療法剤のみを受けている白金抵抗性のＥＯＣ、ＦＴＣ又はＰＰＣ患者と比較して延長される医薬とすることができることに容易に想到し得たとはいえない。 以上のとおりであるから、上記文献Ａ及び文献Ｂの記載も踏まえると、引用発明において、ベバシズマブを適用する患者として、腹水を有する患者を選択し、ベバシズマブとパクリタキセルを含む化学療法剤を併用した治療により、以前に２回以下の抗癌レジメンを受けた、白金抵抗性の上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、卵管癌（ＦＴＣ）又は原発性腹膜癌（ＰＰＣ）と診断された患者の無増悪生存期間の中央値が、パクリタキセルを含む化学療法剤のみを受けている白金抵抗性のＥＯＣ、ＦＴＣ又はＰＰＣ患者と比較して延長される医薬とすることは、当業者であったとしても、容易に想到し得たとはいえない。 （２－２－３） 次に効果について検討する。 本願発明１は、本願明細書【００１９】や【０１４０】に記載があるとおり、腹水のない患者と比較して一般的に症候性の疾患及び予後不良を示す腹水のある患者に対しても有効な医薬であることが認められ、かつ、図２からも理解されるとおり、化学療法剤単独の投与よりも無増悪生存期間の中央値の延長がみられる、という引用文献４からは当業者が予測し得ない効果を奏するものである。 （３）小活 よって、本願発明１は、引用文献４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるということはできない。 ２．本願発明２－１８について（特許法第２９条第１項第３号、同条第２項） 本願発明２－５、１５、１６は、本願発明１における治療対象の患者を減縮した発明であり、本願発明６－１４は、本願発明１において投与される抗ＶＥＧＦ抗体の種類やパクリタキセルを含む化学療法剤との組み合わせにおける用法用量を減縮した発明であり、本願発明１７は、本願発明１における「医薬」を「医薬組成物」とした発明であり、本願発明１８は、本願発明１７の医薬組成物が入っている容器及び所定の添付文書又はラベルを含むキットに関する発明である。 よって、本願発明２－１８は、上記１で述べた理由と同様の理由により、引用文献４に記載された発明であるということはできず、また、引用文献４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるということもできない。 第６　むすび 以上のとおりであるから、本願発明１－１８は、引用文献４に記載された発明ではなく、また、引用文献４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものでもないから、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。 また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり審決する。