2015-800057

上記当事者間の特許第３３１０３０１号発明「ビタミンＤおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。

【結　論】 審判の請求は、成り立たない。 審判費用は、請求人の負担とする。

【理　由】 第１　手続の経緯 本件は，１９９７年９月３日（パリ条約による優先権主張　外国庁受理　１９９６年９月３日　米国（ＵＳ））を国際出願日とし，ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク及び中外製薬株式会社（以下「被請求人」という。）を出願人として，名称を「ビタミンＤおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法」とする発明について特許出願（特願平１０－５１２７９５号）がされ，平成１４年５月２４日に，特許第３３１０３０１号として設定登録がなされた（請求項の数３０。以下，その特許を「本件特許」といい，その明細書を「本件特許明細書」といい，本件特許明細書中の特許請求の範囲を「本件特許請求の範囲」という。）。 その後，本件特許に対して，本件無効審判請求と異なる無効審判の請求（無効２０１３－８０００８０号）がなされ，平成２６年８月４日に「請求のとおり訂正を認める。本件審判の請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。」との審決が送達され，本件特許の請求項２９，３０を削除する訂正が部分確定し，同年１１月７日にその原簿登録がなされた。さらに，この無効審判の審決取消訴訟（平成２６年（行ケ）第１０２６３号）について，平成２７年１２月２４日に請求棄却の判決があり，平成２８年２月８日に当該判決が確定するとともに，本件特許の請求項１～２８についての訂正を認める旨の審決も確定し，同年２月１９日にその原簿登録がなされた。 本件の請求項１３～２８についての特許について，ＤＫＳＨジャパン株式会社（以下「請求人」という。）から，本件無効審判の請求がなされた。その手続の経緯は以下のとおりである。 平成２７年　３月１０日　　審判請求書・甲第１～２３号証提出（請求人） 同年　３月２４日　　上申書（請求人） 同年　４月２１日　　手続補正書（請求人） 同年　７月２７日　　答弁書（被請求人） 同日　　訂正請求書（被請求人） 同年　９月　９日　　審判事件弁駁書・甲第２４，２５号証提出 （請求人） 同年１０月　２日　　審理事項通知書 同年１１月１０日　　上申書・甲第２６～４４号証提出（請求人） 同日　　上申書・乙第１～４号証提出（被請求人） 同年１１月２４日　　口頭審理陳述要領書・甲第４５～４９号証提出 （請求人） 同日　　口頭審理陳述要領書（被請求人） 同年１２月　８日　　口頭審理 同年１２月２２日　　上申書（被請求人）・乙第３号証再提出 平成２８年　１月　８日　　上申書（請求人）・甲第５０～５６号証提出 （請求人） 同年　３月　７日　　審理終結通知 第２　訂正について 被請求人は平成２７年７月２７日に訂正請求書を提出して，本件特許明細書を，訂正請求書に添付した訂正明細書のとおり，その本件特許請求の範囲を訂正後の請求項１～１２からなる一群の請求項及び訂正後の請求項１３～２８からなる一群の請求項ごとに訂正することを求めた（以下「本件訂正」という。）。 しかしながら，本件無効審判とは別の先の無効審判（無効２０１３－８０００８０号）においても，本件訂正と同じ内容の訂正請求がなされ，上記「第１」で述べたとおり，本件特許の請求項１～２８についての訂正を認める旨の審決も，平成２８年２月８日に確定した。 そうすると，特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２８条の規定により，先の無効審判で請求された訂正後の明細書及び特許請求の範囲により特許権の設定の登録がなされたものとみなされる。 そして，本件訂正の訂正内容は先の無効審判における訂正内容と同一であるので，本件訂正の適否について判断するまでもなく，本件特許明細書は本件訂正に係る訂正請求書に添付した訂正明細書のとおりのものとなる。 第３　本件発明 上記「第２」で述べたとおり，本件特許の請求項１３～２８に係る発明（以下「本件発明１３」～「本件発明２８」といい，合わせて「本件発明」という。）は，先の無効審判において訂正された訂正後の特許請求の範囲の請求項１３～２８に記載された事項によって特定される以下のとおりのものと認める（なお，先の無効審判の訂正内容と本件訂正の訂正内容は同一なので，本件特許明細書の記載は，本件の訂正請求書に添付された「訂正明細書」に基づいて摘記する。）。 「【請求項１３】　下記構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１であり;R1およびR2はメチルであり;WおよびＸは各々独立に水素またはメチルであり;YはＯであり；そしてＺは、式： のステロイド環構造、または式： のビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環はいずれも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい） （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法。 【請求項１４】　Ｚが ，または （式中、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形成する）； である、請求の範囲第13記載の方法。 【請求項１５】下記構造を有する化合物の製造方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （審決注：化学式は請求項１３の化合物と同じなので省略する。） または （審決注：化学式は請求項１３の化合物と同じなので省略する。） を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項１６】下記構造を有する化合物の製造方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （審決注：化学式は請求項１３の化合物と同じなので省略する。） または （審決注：化学式は請求項１３の化合物と同じなので省略する。） を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項１７】下記構造を有する化合物の製造方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項１８】下記構造を有する化合物の製造方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （審決注：化学式は請求項１７と同じなので省略する。） または （審決注：化学式は請求項１７と同じなので省略する。） を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項１９】化合物の回収が濾過またはクロマトグラフィーを含む、請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項２０】脱離基がハロゲン、メシル、トシル、イミデート、トリフルオロメタンスルホニル、またはフェニルスルホニルである、請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項２１】ハロゲンが臭素である、請求の範囲第20項記載の方法。 【請求項２２】塩基がアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属アルコキシドである、請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項２３】アルカリ金属水素化物がNaHまたはKHである、請求の範囲第22項記載の方法。 【請求項２４】塩基がNaOR20、KOR20、R20Li、NaN（R21）２、KN（R21）２、またはLiN（R21）２であり;R20はアルキルであり；そしてR21はイソプロピルまたは（CH3）3Siである、請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項２５】還元剤が、LiAlH4、Li（ｓ－Bu）3BH、またはLiEt3BHである、請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項２６】上記工程（ｂ）が工程（ａ）の反応生成物から工程（ａ）で生成したエポキシド化合物を分離することなく行われる、請求の範囲第13項記載の方法。 【請求項２７】上記工程（ａ）および（ｂ）が溶媒としてのテトラヒドロフランの存在中で行われる、請求の範囲第26項記載の方法。 【請求項２８】上記還元剤が、リチウムトリ－sec－ブチルボロハイドライド、カリウムトリ－sec－ブチルボロハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、およびリチウム９－BBNハイドライドから成る群から選択される、請求の範囲第27項記載の方法。」 第４　請求の趣旨並びにその主張の概要及び請求人が提出した証拠方法 １　審判請求書，審判事件弁駁書，上申書，口頭審理陳述要領書に記載した無効理由の概要 請求人が主張する請求の趣旨は， 「特許第３３１０３０１号の特許請求の範囲の請求項１３～２８に係る発明についての特許を無効にする。審判請求費用は被請求人の負担とする。との審決を求める。」であると認める（審判請求書第２頁「６．請求の趣旨」，平成２７年４月２１日付け手続補正書第２頁「第６　１　○３（審決注：○文字内に３である。以下同じである。）」，第１回口頭審理調書「請求人　１」参照）。 そして，請求人が主張する無効理由は，概略以下のとおりである（審判請求書第３頁第５行～第２２頁下から２行，第５６頁第１２行～第１０８頁第１４行，平成２７年４月２１日付け手続補正書第２頁「第６　１　○４，○９，○１０」，審判事件弁駁書第３頁下から第２行～第３７頁下から第２行，審理事項通知書「第１　２（１）」，平成２７年１１月１０日付け上申書第３頁第１６行～第４頁第１２行，口頭審理陳述要領書第３頁第９行～第５頁第１２行，第１回口頭審理調書「請求人　３」参照）。 （１）無効理由１ ア　本件発明１３～２４，２６，２７について 本件発明１３～２４，２６，２７は，本件出願（優先日）前に頒布された甲第１号証の１（主引用例）及び甲第２号証の２に記載された発明並びに本件優先日における周知技術に基いて，本件出願（優先日）前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により，特許を受けることができない。 イ　本件発明２５，２８について 本件発明２５，２８は，本件出願（優先日）前に頒布された甲第１号証の１（主引用例），甲第２号証の１及び甲第１３号証の１に記載された発明並びに本件優先日における周知技術に基いて，本件出願（優先日）前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により，特許を受けることができない。 ウ　まとめ よって，本件発明１３～２８の特許が，特許法第２９条に違反してされたものであるから，同法第１２３条第１項第２号に該当し，無効とすべきものである。 （２）無効理由２ 本件発明１３に記載される， 「 」（以下「出発化合物」という。）において「Ｚは上記定義の通りである」とされ，これは， 「 」（以下「製造化合物」という。）における「Ｚ」として選択可能なすべての場合を含むから，本件発明１３には，出発化合物における「Ｚ」と，製造化合物における「Ｚ」が異なる場合を含むといえ，そのような場合まで，本件発明１３の課題を解決できるということはできないから，本件発明１３は，発明の詳細な説明に記載されたものとはいえない。 また，本件発明１３を直接又は間接的に引用する本願発明１４～２８も同様に発明の詳細な説明に記載されたものとはいえない。 よって，本件発明１３～２８の特許請求の範囲の記載は特許法第３６条第６項第１号に適合するものではなく，本件発明１３～２８の特許が特許法第３６条第６項に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから，同法第１２３条第１項第４号に該当し，無効とすべきものである。 ２　請求人の提出した証拠方法 請求人の提出した証拠方法は，以下のとおりである。 （１）審判請求書とともに提出した証拠方法 甲第１号証の１　Chem. Pharm. Bull., Vol.34, No.10, pp.4410-4413, 1986 甲第１号証の２　甲第１号証の１の訳文 甲第２号証の１　Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.17, No.7, pp.642-644, 1982 甲第２号証の２　甲第２号証の１の訳文（訳文は審判事件弁駁書で再提出 された。） 甲第３号証　　　大橋守ほか監訳，　FESSENDEN-FESSENDEN 有機化学（上），　第５版，　表紙，　第３４１， ３４４～３４５頁，奥付，　株式会社東京化学同人， １９９５年２月１０日 甲第４号証　　　特開昭４９－１３１６２号公報 甲第５号証の１　国際公開９３／２１２０４号 甲第５号証の２　甲第５号証の１の訳文（部分） 甲第６号証の１　J. Chem. Soc. Chem. Commum., pp.249-250, 1988 甲第６号証の２　甲第６号証の１の訳文 甲第７号証　　　小西友七ら編，　ジーニアス英和大辞典，　第１８１２～ １８１３頁，奥付，　株式会社大修館書店， ２００１年４月２５日 甲第８号証の１　Vitamin D Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application, Proceedings of the 8th workshop on Vitamin D, pp.161-162, 1991 甲第８証の２　　甲第８号証の１の訳文 甲第９号証　　　特表平８－５０５１４７号公報 甲第１０号証の１　國友順一ら編，わかりやすい有機化学　，表紙， まえがき，第２７９～２８１頁，第２９９～３０９頁， 奥付，　株式会社廣川書店，　昭和６１年４月１日 甲第１０号証の２　國友順一ら著，　わかりやすい有機薬化学，　表紙， まえがき，第２７９～２８１頁，第２９９～３０９頁， 奥付，　株式会社廣川書店，　昭和６０年６月１５日 甲第１１号証　　古賀憲司ら監訳，　ボルハルト・ショアー 現代有機化学［上］，　表紙，第３１１，３３４頁， 奥付，　株式会社化学同人，　１９９６年８月１０日 甲第１２号証　　Ｓ．ターナー著，　湊宏訳，　有機合成デザイン， 表紙，第１０４～１１５頁，奥付，　株式会社講談社，　　　　　　　　１９７７年１０月２０日 甲第１３号証の１　Bulletin de la Societe Chimiqe de France， No.11-12, pp.2584-2592, 1975 甲第１３号証の２　甲第１３号証の１の訳文 甲第１４号証　　日本化学会編，　標準　化学用語辞典， 表紙，第６８３頁，奥付，　丸善株式会社， 平成３年３月３０日 甲第１５号証　　山川浩司ら編，　有機化学（改訂第２版）， 表紙，第１２３～１２４頁，第１６２～１６４頁， 第２０１頁，奥付，　株式会社南江堂， １９９３年４月１日 甲第１６号証　　特開平３－２４０５３号公報 甲第１７号証の１　Vitamin D Molecular, Cellular and Clinical Endocrinology, Proceedings of the 7th Workshop on Vitamin D, pp.310-319, 1988 甲第１７号証の２　甲第１７号証の１の訳文 甲第１８号証　　特開昭５３－１４４５６３号公報 甲第１９号証　　特開昭６１－１８９２９４号公報 甲第２０号証　　特開昭６２－１８７４８５号公報 甲第２１号証　　特開平６－７２９９４号公報 甲第２２号証　　日本薬学会，　日本薬学会第１１２年会講演要旨集２， 表紙，第６２頁，奥付，　平成４年３月５日 甲第２３号証の１　Chem. Pharm. Bull., Vol.40, No.6, pp.1494-1499, 1992 甲第２３号証の２　甲第２３号証の１の訳文 （２）審判事件弁駁書とともに提出した証拠方法 甲第２４号証　　松村明編，　大辞林　第三版， 第１１０２～１１０５頁，　奥付， 株式会社三省堂，　２００６年１０月２７日 甲第２５号証の１　J. Am. Chem. Soc., Vol.76, pp.709-713, 1954 甲第２５号証の２　甲第２５号証の１の訳文 （３）平成２７年１１月１０日付け上申書（以下「請求人第２回上申書」という。）とともに提出した証拠方法 甲第２６号証　　有機合成化学協会誌，　Vol.67, No.8, 第８２０～８３３頁，　２００９ 甲第２７号証　　日本プロセス化学会編，　プロセス化学の現場， 表紙，第１７９～１８９頁，奥付， 株式会社化学同人，　２００９年７月２０日 甲第２８号証の１　Heterocycles, Vol.63, No.6, pp.1335-1343, 2004 甲第２８号証の２　甲第２８号証の１の訳文 甲第２９号証の１　Tetrahedron Letters, Vol.45, pp.1347-1350, 2004 甲第２９号証の２　甲第２９号証の１の訳文 甲第３０号証の１　Organic Process Research & Development, Vol.9, No.3, pp.278-287, 2005 甲第３０号証の２　甲第３０号証の１の訳文 甲第３１号証　　平成１４年改正　産業財産権法（工業所有権法）の解説， 第７９～９０頁 甲第３２号証　　特開平６－２５６３００号公報 甲第３３号証　　大橋守ほか監訳，　FESSENDEN-FESSENDEN 有機化学（上）第５版，　表紙，　第２３０～２３１頁， 奥付，　株式会社東京化学同人，　１９９５年２月２０日 甲第３４号証の１　R.M. Acheson著，秋葉欣哉訳，　複素環化合物の化学 ［改訂第３版］，　表紙，第ｖｉ～ｉｘ頁， 第２４～２７頁，奥付，　科学技術出版社， 昭和５５年４月１５日 甲第３４号証の２の１　Transaction of the Faraday Society, Vol.45, pp.179-190, 1949 甲第３４号証の２の２　甲第３４号証の２の１の訳文 甲第３５号証の１　欧州特許出願公開第１８４１１２号 甲第３５号証の２　甲第３５号証の１の訳文 甲第３６号証　　特開平３－１８８０６１号公報 甲第３７号証　　特開平６－２５６３００号公報 甲第３８号証の１　Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, No.5, pp.753-756, 1994 甲第３８号証の２　甲第３８号証の１の訳文 甲第３９号証の１　Journal of Organic Chemistry of the USSR, Vol.1, No.9, pp.1731, 1965 甲第３９号証の２　甲第３９号証の１の訳文 甲第４０号証の１　Journal of Organic Chemistry of the USSR, Vol.3, No.9, pp.1587-1589, 1967 甲第４０号証の２　甲第４０号証の１の訳文 甲第４１号証の１　Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.19, No.9, pp.934-936, 1983 甲第４１号証の２　甲第４１号証の１の訳文 甲第４２号証の１　Armyanskii Khimicheskii Zhurnal, Vol.33, No.4, p.316-319, 1980 甲第４２号証の２　甲第４２号証の１の訳文 甲第４３号証の１　Heterocycles, Vol.35, No.2, pp.619-622, 1993 甲第４３号証の２　甲第４３号証の１の訳文 甲第４４号証　　尾中篤ら訳，　有機合成のロジック， 表紙，第１０４～１０５頁，奥付，　株式会社化学同人， １９９５年４月２５日 （４）口頭審理陳述要領書とともに提出した証拠方法 甲第４５号証　　池上四郎ら編著，　有機化学， 表紙，まえがき，第２３２～２３６頁，奥付， 株式会社朝倉書店，　１９９６年６月２０日 甲第４６号証の１　國友順一ら編，わかりやすい有機化学， 表紙，まえがき，第１２０頁，奥付， 株式会社廣川書店，　昭和６１年４月１日 甲第４６号証の２　國友順一ら著，　わかりやすい有機薬化学， 表紙，まえがき，第１２０頁，奥付， 株式会社廣川書店，　昭和６０年６月１５日 甲第４７号証　　向畑元博作成，　１－ブロモ－３－メチル－２，３－ エポキシブタン、１－ブロモ－３，３－エチレンジオキシ ブタンと、２０（Ｓ）－アルコールとのＳＮ２反応の様子 （分子模型を使用した説明）に関する報告書， 平成２７年１１月１９日 甲第４８号証　　花房昭静ら監訳，　ソロモンの新有機化学　上　第２版， 表紙，第２４０～２４３頁，奥付， 株式会社廣川書店，　昭和６２年１１月２５日 甲第４９号証　　Peter Sykes著，　久保田尚志訳， 有機反応機構　第５版（第１２刷），　表紙，序言， 第８６頁，奥付，　株式会社東京化学同人， ２００５年７月１日 （５）平成２８年１月８日付け上申書（以下「請求人第３回上申書」という。）とともに提出した証拠方法 甲第５０号証　　J. D. Robertsら著，　大木道則訳，　有機化学－上－， 表紙，序，訳者序，第４９６～４９９頁，奥付， 株式会社東京化学同人，　１９６９年１２月１０日 甲第５１号証　　中西香爾ら訳，　モリソンボイド　有機化学（上）， 表紙，序第ｉ～ｉｉｉ頁，第３４６～３４７頁，奥付， 株式会社東京化学同人，　１９９４年３月１８日 甲第５２号証　　大木道則ら編，　化学辞典， 表紙，第１２８４～１２８５頁，奥付， 株式会社東京化学同人，　１９９４年１０月１日 甲第５３号証　　大木道則ら編，　化学大辞典， 表紙，第２１０２～２１０３頁，奥付， 株式会社東京化学同人，　１９８９年１０月２０日 甲第５４号証　　Peter Sykes著，　久保田尚志訳， 有機反応機構　第５版（第３刷），　表紙，序言， 第８６頁，奥付，　株式会社東京化学同人， １９８８年７月１日 甲第５５号証　　木村勝著，　有機機能化学［第２版］， 表紙，推薦のことば，第２版まえがき，初版の序， 第２６～２７頁，奥付，　三共出版株式会社， １９８９年１０月２０日 甲第５６号証　　児玉三明ら訳，　John McMurry　有機化学概説　第３版，　　　　　　　　表紙，序，学生諸君への注意，訳者序， 第２５８～２５９頁，奥付，　株式会社化学同人， １９９６年２月７日 第５　答弁の趣旨並びにその主張の概要 １　審判事件答弁書，口頭審理陳述要領書，上申書に記載した答弁の趣旨 被請求人が主張する答弁の趣旨は，「訂正を認める。本件審判の請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。との審決を求める。」であると認める（審判事件答弁書第３頁「７．答弁の趣旨」，第１回口頭審理調書「被請求人　１」参照）。 そして，被請求人は請求人が主張する上記無効理由は，審判事件答弁書，平成２７年１月１０日付け上申書，口頭審理陳述要領書，平成２７年１２月２２日付け上申書において，理由がない旨の主張をしていると認める。 ２　被請求人が提出した証拠方法 被請求人の提出した証拠方法は，平成２７年１１月１０日付け上申書（以下「被請求人第１回上申書」という。）に添付された以下のとおりである。 乙第１号証　　　Chemical Reviews, Vol.113, pp.1461-1498, 2012 乙第２号証　　　有機化学合成協会誌，　第５４巻，　第２号，　表紙， 第１３９～１４５頁，　１９９６年２月１日 乙第３号証　　　Tetrahedron Letters, Vol.45, pp.1347-1350, 2004 （甲第２９号証の１と同じである。訳文は平成２７年１２　　　　　　　　月２２日付け上申書（以下「被請求人第２回上申書」とい　　　　　　　　う。）で再提出された。 乙第４号証　　　Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, No.5, pp.753-756, 1994 （甲第３８号証の１と同じである。） 第６　無効理由についての当審の判断 当審は，以下に示すとおり，上記無効理由は，いずれも理由がないものと判断する。 １　無効理由１について （１）甲号証，乙号証の記載事項 以下，甲号証に翻訳文がある場合は枝番を省略して，単に「甲第○号証」と表記する。 ア　甲第１号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第１号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （１ａ）「この研究の続きとして我々は、デヒドロエピアンドロステロンから、１α－及び３β－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ誘導体を鍵中間体として含む新しい一連の反応によって、１α－ヒドロキシ－２２－オキサビタミンＤ３（３ａ）［１α－ＯＨ－２２－オキサ－Ｄ３］及び１α，２５－ジヒドロキシ－２２－オキサビタミンＤ３（３ｂ）［１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３］を合成した。」（第４４１０頁本文第６～１０行） （１ｂ）「 」（第４４１０頁右下の化学式） （１ｃ）「還流キシレン中９を水素化ナトリウム（ＮａＨ）及び１－ブロモ－３－メチルブタンと２２時間反応させて８）、プロ－Ｄ３誘導体（１０）を収率８６％で得た。高圧水銀ランプ（４００Ｗ、Ｖｙｃｏｒフィルター）を用いてアルゴン雰囲気で、ヘキサン中の１０を光照射９）した後、かくして得られたプレ－Ｄ３化合物を沸騰ヘキサン中で熱異性化し、続いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いてシリル基を除去する反応を１６時間行うことにより、１α－ＯＨ－２２－オキサビタミンＤ３　３ａ５ｃ）を収率２４％で得た。 １０の形成と対照的に、１－ブロモ－３，３－エチレンジオキシブタンまたは３，３－エチレンジオキシ－１－ヨードブタンと９とのアルキル化反応は失敗した１０）。しかし、所望の２５－ケト誘導体（１３）は以下の２段階手法によって得られた；還流キシレン中４－ブロモ－１－ブテン及び大過剰の水素化ナトリウム（ＮａＨ）とアルコール９を１８時間反応させた後、得られた二重結合の異性体（１１及び１２）の１：１混合物がワッカー（Ｗａｃｋｅｒ）法（触媒量の塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２）及び過剰量の塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）と共に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び水（Ｈ２０）中、酸素雰囲気下、室温で１９時間反応に付す。）１１）により酸化され、反応しない異性体１２と共に、９の消失量からみて収率４４％でケトン化合物（１３）を得た。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、１３をメチルマグネシウムブロマイド（ＭｅＭｇＢｒ）と０℃で１時間反応させると、プロ－Ｄ３誘導体（１４）を収率７９％で得た。１４は、続いて上述したのと同じようにして光反応、熱異性化反応、及び脱保護反応に付され、１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３　３ｂ５ｄ）を収率９％で得た。」（第４４１１頁第８～２５行） （１ｄ）「 」（第４４１２頁化学反応式） （１ｅ）「１０）　１α，３β－ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）－５－アンドロステン－１７β－オールを、沸騰キシレン中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下、１－クロロ－４，４－エチレンジオキシペンタンとアルキル化反応させると、所望のエーテル化合物を好収率で得た１）。この研究の失敗は、前者と比べて１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンが嵩高いからであるかもしれない。」（第４４１３頁第３８～４２行） イ　甲第２号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第２号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （２ａ）「１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとアルコール類とをアルカリ金属アルコキシドの存在下で反応させるとエポキシ環の関与なしにハロゲン原子の直接置換によりエポキシエーテルが生成する。 α－エピハロヒドリン類と求核試薬とを反応させるとハロゲンが置換された生成物となることが知られている。これらの反応のほとんどはハロヒドリンの生成に伴う付加反応と、それに続く脱離とエポキシド基の生成により進行するものである［１］。ハロゲン原子の直接置換はまれな場合に観察される［２］。」（第６４２頁第４～１１行） （２ｂ）「この研究で得られた１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとアルコール類との反応の研究により得られたデータはこの点に関して非常に興味深いものである。アルカリ金属アルコキシドを用いて反応が進行し、その結果、エポキシエーテルＩが好収率で得られる（表１）。ビスエポキシ化合物Ｉｊがエチレングリコールを２当量のブロミド化合物との反応により生成する。 得られたエポキシエーテル類が、アルコール性カリと還流したときでさえも反応しないことは興味ある知見である。」（第６４２頁第１２行～第６４３頁第５行，第６４２頁Ｔａｂｌｅ１，第６４３頁第３行直下の反応式） （２ｃ）「４－ブトキシ－２－メチル－２－ブタノール（ＩＩＩ）． ３０ｍｌの無水エーテル中で３．９ｇ（２５ｍｍｏ１）の４－ブトキシ－２－メチル－２，３－エポキシブタン（Ｉｅ）と１．０ｇ（２６ｍｍｏｌ）のリチウム・アルミニウム・ハイドライドの混合物を３時間加熱還流し、その後に５ｍｌの水を加えて混合物をろ過し、エーテルで洗浄して乾燥し，蒸留して沸点８３－８４℃（１０ｍｍ）のＩＩＩ（２．１ｇ，５２．４％）を得た。ｎＤ２０　１．４２９３，及びｄ４２０　０．９６０１｛ｂｐ８２－８５℃（１０ｍｍ），ｎＤ２０１．４２９７，及びｄ４２０　０．９６０３［４］｝」（第６４３頁下から第５行～第１行） ウ　甲第３号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第３号証には，以下の事項が記載されている。 （３ａ）「Williamson合成は，ハロゲン化アルキルとアルコキシドイオンまたはフェノキシドイオンとのＳＮ２反応であり，第５章で詳しく論じた反応である。」（第３４４頁下から第２～１行） エ　甲第４号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第４号証には，以下の事項が記載されている。 （４ａ）「本発明は次の反応式で示すことができる。 」（第２頁右下欄第１３行～第３頁左上欄反応式） オ　甲第５号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第５号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （５ａ）「実施例４ 手順：ディールスアルダーエポキシド化合物（１２．９ｇ、２３．１ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２７５ｍｌ）に溶解し、（０－５℃）に冷却した溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９０ｍｌに９０ｍｍｏｌ）中１Ｍの水素化リチウムアルミニウムを撹拌しながら滴下した。反応溶液を６０℃で３０分間加熱した。（反応は２段階で進行する：始めに保護基を除去し、続いてエポキシドを開環する）。反応溶液を０～５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を（過剰のＬＡＨが分解されるまで～２５ｍｌ）ゆっくり加えた。反応溶液を３０分間（０－５℃）で撹拌し、それからセライトでろ過した。フィルターベッドを少量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。この粗生成物はメタノールより再結晶され、総収率６．４９ｇ（７０．２％）で融点１８３～１８５℃の化合物が得られた。２度目の再結晶は融点を１９０～１９３℃まで上げた。ＮＭＲ、ＩＲ、及びマススペクトルはいずれも予測した構造（ＸＸＶＩＩ）に合致した。」（第２２頁第１行～２６行） カ　甲第６号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第６号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （６ａ）「 」（第２４９頁左欄化学式） （６ｂ）「アセチル化（Ａｃ２Ｏ－ピリジン）によりモノアセテート体（２）が得られた。・・・ 水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）で還元することにより、エポキシ環がなくなった状態を示すジオール体（３）が得られた」（第２４９頁右欄第１２～２０行） キ　甲第１６号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第１６号証には以下の事項が記載されている。 （１６ａ）「（ｃ）酢酸エチル中の１．０ｇのエポキシ化合物（１２）の溶液を、大気圧において水素下に０．２２ｇのラネーニッケルとともに震盪する。所望の水素化はＮＭＲ分析に従い起こる。２５－ヒドロキシビタミン－Ｄ３付加物（１３）は、５０％の収率で形成する。」（第１０頁右上欄第６～１１行） （１６ｂ）「 」（第１２頁反応の概要Ｃ） ク　甲第１８号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第１８号証には以下の事項が記載されている。 （１８ａ）「２４，２５－エボキシ－５β－コレスタン－３α－オール８０８ｍｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム０．８ｇを加え３０分緩かに加熱還流する。冷後、飽和重炭酸ナトリウム水を少量ずつ加え、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、１０％塩酸を加えエーテルで抽出する。エーテル層を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去すると５β－コレスタン－３α，２５－ジオールの結晶６１２．６ｍｇを得る。融点１８４～１８５℃（エタノールより再結晶）」（第３頁左上欄第１～１０行） ケ　甲第１９号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第１９号証には以下の事項が記載されている。 （１９ａ）「２４－ハロゲン化コレステロール類を塩基で処理し下記式［II］ ・・・で表わされる２４，２５－エポキシコレステロール類を得、ついで還元剤で処理することを特徴とする下記式［III］ ・・・で表わされる２５－ヒドロキシコレステロール類の製造方法および原料である上記式［Ｉ］で表される２４－ハロゲン化コレステロール類が提供される。」（第２頁右下欄第４行～第３頁左上欄第４行） コ　甲第２０号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第２０号証には以下の事項が記載されている。 （２０ａ）「参考例３ ２５－ヒドロキシコレステロールの合成 水素化アルミニウムリチウム６０ｍｇ（１．６ｍＭ）を２ｍｌのＴＨＦに懸濁した。この懸濁液に窒素気流下室温で，２４，２５－エボキシコレステロ－ル－３β－ベンゾエート１２６ｍｇ（０．２５ｍＭ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した溶液を滴下した。室温で２４時間撹拌後２００ｍｌの氷水に注ぎ酢酸エチルを加えて抽出した。有機液を１Ｎ－ＨＣｌ，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗い芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し７１ｍｇの２５－ヒドロキシコレステロールを得た。」（第７頁左上欄第６行～末行） サ　甲第２３号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第２３号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （２３ａ）「 」（第１４９５頁Chart2） （２３ｂ）「最後の目的化合物はＯＣＴのＣ－２４位が延長された３つの類縁体：２４-ホモＯＣＴ（８）、２４－ジホモＯＣＴ（９）及び２４－トリホモＯＣＴ（１０）であった。１１とクロライド（１８ａ）１１）またはブロマイド（１８ｂ）１２）をキシレン中１８時間加熱し反応させるとアルキル化された生成物１９ａと１９ｂを良い収率で与えた。」（第１４９５頁左欄下から第１０行～第５行） （２３ｃ）「 」（第１４９６頁Chart3） シ　甲第２９号証（乙第３号証）の記載事項 本件優先日後に頒布された刊行物であるが，甲第２９号証には日本語に訳して以下の事項が記載されている。翻訳は，請求人が提出したもの（被請求人も乙第３号証の翻訳として援用した（被請求人第２回上申書第２頁第３～５行）。）によった。 （２９ａ）「我々はこれまで、この種のステロイドの２０Ｓ－ヒドロキシ官能基の修飾の困難性を認識してきたが、まずは一連のアルキル化剤９ａ－ｄと２０Ｓ－アルコール４との、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）や、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やトルエンといった、他の溶媒中での標準的なウィリアムソン（Williamson）反応によるエーテル化を幅広く試みた。これらの反応条件の下、実質的に望むアルキル化反応は全く進行しなかった。さらに、トリクロロアセトイミデート９ｅを酸触媒存在下に使用した場合でもアルキル化は起こらなかった。一方、より立体的な障害が少なく（less hindered）、より反応性の高い臭化プレニルを用いたアルコール４のアルキル化は塩基性条件下で容易に進行し、プレニルエーテル１１を良好な収率で与えた。」（第１３４８頁左欄第１３～２６行） （２９ｂ）「 」（第１３４８頁Scheme2） （２９ｃ）「エポキシブロマイド１２は、その嵩高さや、エポキシ基の機能についてのｓｐ２状の性質を考慮すれば、プレニルブロミドと立体的にも電子的にも似ているので１２、我々は、該試薬が２級のアルコール４に反応し、エポキシーエーテル１３を製造できることを容易に想到することができた。」（第１３４８頁右欄第１９～２３行） ス　甲第３２号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第３２号証には以下の事項が記載されている。 （３２ａ）「 」（第３頁上の反応式） セ　甲第３３号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第３３号証には以下の事項が記載されている。 （３３ａ）「π結合をもつ化合物のＳＮ１またはＳＮ２反応で安定化を大きくするには，そのπ結合が反応する炭素の隣になければならない。それがもっと遠いと重なることができず，遷移状態を安定化させるのに役立たない。ＳＮ２反応ではπ結合のｐ軌道が脱離基および求核試薬の軌道に隣接かつ一直線に並ばなければならない。」（第２３１頁図５・８の直下第１～４行） ソ　甲第３４号証の１，甲第３４号証の２の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第３４号証の１には以下の事項が記載されている。 （３４ａ）「オキシランはｐ２結合を持つと考えられ，その‘bent’結合（バナナ結合とも言われる）はＣとＯの軌道に接する弧に添って存在する．・・・定性的には，オキシランは共役分子の紫外吸収スペクトルに対してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）あるいはアルケニル（Ｃ＝Ｃ）と類似の効果を及ぼす．」（第２５頁下から第３行～第２６頁第４行） 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第３４号証の２には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （３４ｂ）「シクロプロパン及びエチレンオキサイドの炭素原子は、工チレンの炭素原子と、混成状熊において非常に似ているという結論を強調するのが重要である。」（第１８４頁下から第７～５行） タ　甲第３９号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第３９号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （３９ａ）「動く水素原子を含むニトリル類のナトリウム誘導体に対するα－ブロモ－オキサイド類の作用は、Ｃ－アルキル化につながる。これらの研究の発展において、我々はα－シアノカルボニル化合物のナトリウム誘導体に対する同じオキサイドの作用が、Ｃ－アルキル化でなくＯ－アルキル化につながることを示す。このようにして、１－ブロモ－２，３－エポキシ－３－メチルブタンの存在下、シアノアセトフェノン及びα－シアノシクロヘキサノンのナトリウム誘導体は、それぞれシアノアセトフェノンのエノール型の３－メチル－２，３－エポキシブチルエーテル（Ｉ）、及びα－シアノシクロヘキサノンのエノール型の３－メチル－２，３－エポキシブチルエーテル（ＩＩ）を与えた。 」（第１７３１頁本文第１～６行，化学式） チ　甲第４０号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第４０号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （４０ａ）「シアノ基のエポキシ環との反応の結果として、動く水素の不存在下で環化が起こるかを確認するため、我々は、ｔ－ブチルアルコール中、ブロモエポキシド（Ｉ）と ２－シアノプロピオン酸エステルのカリウム誘導体との反応を行った。この反応の結果として、我々は、ブロモエポキシドによって２－シアノプロピオン酸エステルがＣ－アルキル化した生成物の構造であると同定された物質、すなわちエチル２－シアノ－４，５－エポキシ－２，５－ジメチルヘキサノエートを単離した。 」（第１５８７頁本文第１１～１５行，化学反応式） ツ　甲第４１号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第４１号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （４１ａ）「ジメチルビニルカルビトールの合成のための新しい簡便な方法の発達により［１］、その誘導体が有機合成において利用しやすい中間体となっている。後者は１－クロロ－及び１－ブロモ－３－メチル－２，３－エポキシブタン並びに２－メチル－２－クロロ－３，４－エポキシブタン（Ｉ～ＩＩＩ）を含み、これらをジメチルビニルカルビトールから調製するための効果的な方法が広く知られている［２］。だが、これらのハライドと反応させたことのある試薬の数はかなり限られている：メタノール［３］、アルコキシド類［４］、アセト酢酸エステル、及び活性メチレン基を持つ多数の他の化合物［５］の関与を含む反応が知られている。ここで示された試薬との前記反応は決して平凡なものではないことが指摘されたのである。上で述べたように、１－ブロモ、－３－メチル－２，３－エポキシブタンはアルカリ化剤の存在下でアルコール類と反応し、エポキシ環が関与することなくエポキシエーテルを与えるが［４］、例えば塩基の不存在下ではこのエポキシドがメタノールと反応し、平凡なエポキシハライド類と同様、エポキシ環に付加した生成物を与える［３］。アセト酢酸エステルとの反応も、そのエポキシドのＣ－Ｂｒ結合で始まることが明らかとなっている［５］。」（第９３４頁本文第６～１２行） （４１ｂ）「結局のところ、エポキシアミン類IVの形成は、エポキシ環が関与することなくエポキシハライドＩ及びＩＩにおけるハロゲン原子が直接置換する結果として行われるのであり、エポキシ環の開環及び続く閉環を含む既知スキーム［６］とは対照的である。」（第９３４頁下から第６～３行） テ　甲第４２号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第４２号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （４２ａ）「４－ブロモ－２，３エポキシ－２－メチルブタンは、かつても予想されたとおり［５］、アセト酢酸エステルとともにジヒドロフラン誘導体を生成させる。収率は６７．３％である。 」（第３１７頁第６～７行，その下の反応式） ト　甲第４３号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第４３号証には，日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人が提出したものによった。 （４３ａ）「我々は、（化合物）４の調製の間にオキシラン中間体（３）を観察することはできなかったが、類似の中間体（５）は、トリエチルアミンの存在下、３，３－ジメチル－２－ブロモメチルオキシラン（１ｊ）とアミノチオフェノールとの反応で得られ、この反応において最初の求核置換はブロモメチル基で生じた。さらに、（化合物）１ｊが、室温でＭｅＯＨ中ＫＯＨとともに撹拌されるか、又は塩基の不存在下トルエン中還流しつつ撹拌された場合、ベンゾチアゼピン（４ｉ）がそれぞれ収率６２％又は７２％で得られた。前者の環化条件では、反応の完結に４日８かかった。これは、そのジメチル基に起因する（化合物）５の周りの立体障害が原因であるかもしれない。この反応において、我々は、エキソ（ｅｘｏ）－６環化生成物（６）の形成を予想した。一方、この生成物の１Ｈ　ｎｍｒ　スペクトルがＯＨ及びメチンプロトンに対する１２．３Ｈｚという大きなカップリング定数を示すということは、生成物が（化合物）６でなく（化合物）４ｉであることを示している。 」（第６２１頁第７～１７行，その下の反応式） ナ　甲第４５号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第４５号証には以下の事項が記載されている。 （４５ａ）「５．２．１　保護が必要になる代表的官能基 （ｉ) アミノ基：ＮＨ２ （ｉｉ）ヒドロキシル基 （アルコールおよびフェノール）：－ＯＨ（ＲＯＨ，ＡｒＯＨ） （ｉｉｉ）メルカプト基 （チオール）：－ＳＨ （ｉｖ）カルボキシル基 （カルボン酸〉：－ＣＯＯＨ （ｖ）カルボニル基（アルデヒド，ケトン）：＼ Ｃ＝Ｏ ／ （ｖｉ）二重結合」（第２３３頁「５．２．１」） （４５ｂ）「（ｖ）カルボニル基（ケトン，Ｒ－ＣＯ－Ｒ；アルデヒド，Ｒ－ＣＨＯ）　反応性が高く還元剤や求核試薬に敏感であるので，エーテル系の誘導体として保護する（前出の１，２－ジオール部を参照）． ケタールには用いるアルコールにより直鎖状のものと環状のものがある。酸には不安定だが塩基には非常に安定である．チオケタールは酸，塩基にも非常に安定で通常の加水分解条件では脱保護されない．」（第２３５頁表を除き下から第４行～第２３６頁第２行） ニ　甲第４８号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第４８号証には以下の事項が記載されている。 （４８ａ）「tert－ブトキシドイオンのかさ高いメチル基は置換反応を妨害し，脱離反応を優先させる。次に，この影響のよくでている二つの反応例を示した。障害の少ないメトキシドイオンは臭化ｎ－オクタデシルと置換反応をしているが，かさ高いtert－ブトキシドイオンの場合は脱離反応が主になっている。 」（第２４２頁第３行～６行，その下の反応式） （４８ｂ）「Ｅ２とＳＮ２反応の相対速度に影響を与える他の因子は，塩基または求核試薬の塩基性と分極率である。アミドイオン（ＮＨ２－）とかアルコキシドイオン（特に立体障害のあるもの）のように強くて，分極率の小さい塩基を使うと脱離反応（Ｅ２）の可能性が増える傾向にある．一方，塩化物イオンＣｌ－，酢酸イオンＣＨ３ＣＯ２－のように弱い塩基性イオン，あるいはＢｒ－，Ｉ－，ＲＳ－のように弱塩基性であるが，分極率の大きいイオンを用いると置換反応（ＳＮ２）の可能性が増大する．」（第２４２頁反応式の下から第１～５行） ヌ　甲第５０号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第５０号証には以下の事項が記載されている。 （５０ａ）「Ｂ．エノール陰イオンの関係する親核置換 ケトンにα－水素がある場合には，ケトンとナトリウムあるいはカリウムアミドのような非常に強い塩基とから，エノール陰イオンを収率よくつくることができる．こうして生成するエノール陰イオンは，理論的には二つの異なるやり方でハロゲン化アルキルとＳＮ反応を行なうことができる．すなわち，ｔｅｒｔ－ブチルメチルケトンとヨウ化メチルでは，エノール陰イオンの攻撃位置のみが異なるつぎの反応が考えられる． 」（第４９６頁「Ｂ．エノール陰イオンの関与する親核置換」第１～５行，その下の反応式） ネ　甲第５１号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第５１号証には以下の事項が記載されている。 （５１ａ）「したがって，反応性の問題は，関与している分子構造を，頭の中で考え，そして実際に分子模型を用いて検討する．」（序第ｉｉｉ頁第３～５行） ノ　甲第５３号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第５３号証には以下の事項が記載されている。 （５３ａ）「分子模型　［moleculer model. model of molecule］　分子内の原子の相対的位置や分子全体の形を理解するために考案された模型である．分子は三次元構造をもっているが，これを二次元の紙面に表すことは困難な場合が多い．そこで種々の分子模型が考案され，配座解析や反応の解明，立体化学の教授などに用いられている．現在広く使われている模型は２種に大別される．すなわち，一つは原子空間的な広がりを無視し，結合距離と原子核の位置を明示したもので，結合に金属，プラスチック，木などの棒を用いている（→玉棒模型）．Barton模型．ドライディング（Dreiding）模型＊がこれで，立体化学の考察に便利である．他の一つは空間実体模型＊であって，各原子の大きさ（ファンデルワールス半径）をもった球を結合させて分子を作る．スチュアート（Stuart）模型＊．Fisher模型．ＣＰＫ模型＊などという模型がある．分子の実際の大きさ、形，あるいは反応時の立体障害などを見積もるのに便利である．」（第２１０３頁左欄「分子模型」の項） ハ　甲第５６号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である甲第５６号証には以下の事項が記載されている。 （５６ａ）「Williamsonエーテル合成はアルコキシドイオン求核種によるハロゲン化物イオンの求核置換によって起こるＳＮ２反応（§７・７）である．すなわち，この反応はＳＮ２反応における普通の限界すべてに従っている．競争的に起こるＨＸのＥ２脱離は立体障害の大きい基質で起こるので，第一級のハロゲン化アルキルは非常によく反応する．」（第２５８頁下から第８～５行） ヒ　乙第２号証の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である乙第２号証には以下の事項が記載されている。 （２’ａ）「 」（第１４０頁Fig.3） （２’ｂ）「 」（第１４１頁Fig.6） （２’ｃ）「当初，ＯＣＴの合成を行っていた工程を図５に示した９）。この方法の欠点はアルコール（８）のアルキル化の際に副生成物（９）を生成する点にある。９は次のWacker酸化の際，未反応物として分離されるが，ロスとして痛手であった。この副成物（９）の生成は８の水酸基の立体障害に起因する反応性の低さから生じている。８のアルキル化反応を数十系統の反応で検討した結果，図６に示すようにMichael付加反応－メチル化反応を経由する改良法が効率的であることが判明し，現在はこの方法を採用している１２）。しかしこのメチル化反応においても，ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏを２５０℃のオーブンで脱水・無水化して用いており，実験室レベルでは何ら問題はないが，大量合成には不利なことからさらに改良が検討されている。」（第１４１頁右欄第４行～第１４２頁左欄第８行） フ　乙第４号証（甲第３８号証）の記載事項 本件優先日前に頒布された刊行物である乙第４号証（甲第３８号証）には日本語に訳して以下の事項が記載されている。なお，訳文は請求人及び被請求人が提出したものによった。 （４’ａ）「次に、２６－水酸化ＯＣＴ（５及び６）を合成するために、（Ｒ）又は（Ｓ）－シトラリンゴ酸の両エナンチオマーから調製した完全な官能基導入を完了したブロミド（１３）を用いて２０（Ｓ）アルコール（９）のアルキル化を試みたがうまくいかなかった１３。いくつかの反応条件下で試みたが２０（Ｓ）アルコール（９）の回収とブロミド（１３）の分解に終わった。だが、水素化カリウムの存在下で２０（Ｓ）アルコール（９）とブロマイド（１５）１４とを反応させたところ、９の回収を基準として収率９４％でエーテル（１６）が得られた。」（第７５４頁第１２～１９行） （４’ｂ）「 」（第７５５頁反応式） （２）甲第１号証に記載された発明 甲第１号証には，以下の構造式３ｂで示される１α，２５－ジヒドロキシ－２２－オキサビタミン－Ｄ３（「１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３」とも表記する。） 「 」（摘記１ｂ参照）を製造する方法がその反応式とともに記載されている（摘記１ｃ，１ｄ参照）。そして，この製造方法をその反応式に示された化合物とあわせてみると，甲第１号証には， 「以下の構造式である２０（Ｓ）アルコール（９）を， 還流キシレン中で，４－ブロモ－１－ブテン及び大過剰の水素化ナトリウムと反応させて，以下の構造式である異性体（１１），（１２）の混合物を得， この混合物をＰｄＣｌ２，ＣｕＣｌと共に，ジメチルホルムアミド及び水中で，酸素雰囲気下，室温で反応させて，以下の構造式であるケトン化合物（１３）を得， このケトン化合物（１３）を，テトラヒドロフラン中で，メチルマグネシウムブロマイドと０℃で反応させて，以下の構造式であるプロ－Ｄ３誘導体（１４）を得， このプロ－Ｄ３誘導体（１４）を光照射，熱異性化反応，及び脱保護反応に付して，１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３を得る方法」の発明（以下「甲１発明」という。）が記載されているといえる。 （３）対比・判断 （３－１）本件発明１３について ア　対比 甲１発明の「以下の化学式で示される２０（Ｓ）アルコール（９） 」（以下「ステロイド－２０－アルコール」という。）は， 本件発明１３の 「下記構造式 （式中、ＷおよびＸは各々独立に水素またはメチルであり；ＹはＯであり；そしてＺは、ステロイド環構造、またはビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環はいずれも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい）」に相当する。 また，甲１発明の「以下の化学式で示されるプロ－Ｄ３誘導体（１４） 」（以下「プロ－Ｄ３誘導体」という。）は，本件発明１３の 「下記の構造を有する化合物 （式中、ｎは１であり；Ｒ１およびＲ２はメチルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはメチルであり；ＹはＯであり；そしてＺは、ステロイド環構造、またはビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環はいずれも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい）」に相当する。 そうすると，本件発明１３と甲１発明とは， 「下記の構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１であり；Ｒ１およびＲ２はメチルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはメチルであり；ＹはＯであり；そしてＺは、ステロイド環構造、またはビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環はいずれも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい） （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである）を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： Ｅ－Ｂ を有する化合物（式中、Ｅは脱離基である）と反応させて下記構造： を有する化合物を製造すること； を含む方法」で一致し，以下の点で相違している。 （１－ｉ）「 」の「Ａ」に対応する部分構造が， 本件発明１３では，「下記構造： （式中、ｎは１であり；Ｒ１およびＲ２はメチルである）」であるのに対して， 甲１発明では，「－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ2」である点 （１－ｉｉ）「Ｅ－Ｂ」の「Ｂ」に対応する部分構造が，本件発明１３では， 「下記構造： または （式中、ｎは１であり；Ｒ１およびＲ２はメチル）」（以下，前者を「２，３－エポキシ－３－メチル－ブチル基」という。）であるのに対して， 甲１発明では， 「－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ2」である点 （１－ｉｉｉ）本件発明１３では，「（ｂ） （式中、ｎは１であり；Ｒ１およびＲ２はメチルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはメチルであり；ＹはＯであり；そしてＺは、ステロイド環構造、またはビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環はいずれも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい） を有するエポキシド化合物を還元剤で処理して、下記構造式を有する化合物を製造すること；および （式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること」を含んでいるのに対して， 甲１発明では，「 を酸素雰囲気下で反応させて，以下の構造式であるケトン化合物を得， このケトン化合物を，メチルマグネシウムブロマイドと反応させて，下記構造式を有するプロ－Ｄ３誘導体を製造すること 」を含んでいる点 イ　相違点の検討 （ア）相違点の整理 相違点（１－ｉ），相違点（１－ｉｉ）について検討すると，相違点（１－ｉｉ）における「Ｅ－Ｂ」の「Ｂ」構造を， 「－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ2」から，「２，３－エポキシ－３－メチル－ブチル基」にすることによって， 相違点（１－ｉ）における「Ａ」も，必然的に，「－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ2」から，「２，３－エポキシ－３－メチル－ブチル基」になる。 そうすると，甲１発明において，相違点（１－ｉｉ）の構成が満たされることで，必然的に相違点（１－ｉ）の構成も満たされることになるので，以下，相違点（１－ｉｉ）と相違点（１－ｉｉｉ）について検討する。 （イ）相違点（１－ｉｉ）について ａ　動機付けについて 甲第１号証に，「デヒドロエピアンドロステロンから・・・一連の反応によって、１α－ヒドロキシ－２２－オキサビタミンＤ３（３ａ）［１α－ＯＨ－２２－オキサ－Ｄ３］及び１α，２５－ジヒドロキシ－２２－オキサビタミンＤ３（３ｂ）［１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３］を合成した。」と記載されている（摘記１ａ参照）ように，甲１発明は，デヒドロエピアンドロステロンから合成する２つのビタミンＤ３誘導体の１つである１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３の新規な合成方法において，その中間体であるステロイド－２０－アルコールから１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３を得るまでの工程として記載されたものである。 本件発明１３と甲１発明とは，ステロイド－２０－アルコール（９）を出発化合物として，最終化合物である１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３又はその前駆体であるプロ－Ｄ３誘導体（１４）を得る方法である点で目的が共通するといえるものの，甲１発明は，上記のとおり，１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３の新規な合成方法として記載されたものであって，この合成方法に何らかの課題があることは甲第１号証に記載されていないし，途中段階で得られる中間化合物も異なるものである。 また，甲第１号証には，２つのビタミンＤ３誘導体のもう１つである１α－ＯＨ－２２－オキサ－Ｄ３（３ａ）の製造方法の一工程として，ステロイド－２０－アルコール（９）と１－ブロモ－３－メチルブタンとが反応して化合物（１０）が生成することが記載される（摘記１ｃ参照）一方，化合物（１０）の生成とは対照的に，１－ブロモ－３，３－エチレンジオキシブタンとステロイド－２０－アルコール（９）とのアルキル化反応が失敗したこと（摘記１ｃ参照），その点に関して注釈１０）に，１α，３β－ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）－５－アンドロステン－１７β－オールを，１－クロロ－４，４－エチレンジオキシペンタンとアルキル化反応させると所望のエーテル化合物が好収率で得られたことと，失敗の原因が前者と比べて１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンが嵩高いからであるかもしれないことが記載されている（摘記１ｅ参照）。そして，甲第１号証のステロイド－２０－アルコール（９）と１－ブロモ－３－メチルブタンや１－ブロモ－ブテンとの反応がWilliamson合成反応と呼ばれるＳＮ２反応の一種であり（摘記３ａ，５６ａ参照），この反応は立体障害の大きいハロゲン化物を用いると反応しにくくなることは当業者の技術常識といえる（摘記５６ａ参照）から，１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンが嵩高いので反応が失敗したのは，その立体障害が大きいためと理解できる。 ところで，上記注釈１０）の１α，３β－ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）－５－アンドロステン－１７β－オールはステロイド環の１７位に直接水酸基が置換している構造であって，ステロイド－２０－アルコールとは異なり，１－クロロ－４，４－エチレンジオキシペンタンとアルキル化反応させることで，甲１発明の２２位に酸素原子がある２２－オキサ誘導体ではなく，２０位に酸素原子がある２０－オキサ誘導体（摘記２’ａ参照）が生じるから，１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンを用いた反応の比較対象は１－クロロ－４，４－エチレンジオキシペンタンを用いた反応ではない。 そうすると，甲第１号証の注釈１０）の記載は，ステロイド－２０－アルコール（９）と１－ブロモ－３－メチルブタンとが反応して化合物（１０）が生成するのとは対照的に，１－ブロモ－３，３－エチレンジオキシブタンとステロイド－２０－アルコール（９）とのアルキル化反応が失敗した原因は，同じ１－ブロモ－ブタン構造の３位にメチル基が置換した１－ブロモ－３－メチルブタンに比べて，３位にエチレンジオキシ基が置換した１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンが嵩高いことが理由として推測されていると理解するのが自然である。 そして，甲１発明は，ステロイド－２０－アルコールと４－ブロモ－１－ブテン（Ｂｒ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ2）とを反応させるものであるが，４－ブロモ－１－ブテンの嵩高さは３位にメチル基が存在しないことから，１－ブロモ－３－メチルブタンよりもさらに小さいものといえ，甲第２号証に記載される１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンの構造が１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンより嵩高さが小さいとしても，４－ブロモ－１－ブテンに代えて，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンを使用する動機付けがあるといえない。 さらにいえば，甲第１号証において，ステロイド－２０－アルコールと１－ブロモ－３，３－エチレンジオキシブタンとの反応を試みたのは，甲第１号証にこの反応が失敗したことの記載に続いて，「しかし、所望の２５－ケト誘導体（１３）は以下の２段階手法によって得られた」と記載されるように（摘記１ｃ参照），甲１発明の中間化合物であるケトン化合物（１３）を得ることを目的としたものであることは明らかで，このことは，エチレンジオキシ基（ケトアセタール構造）がカルボニル基の保護基であること（摘記４５ａ，４５ｂ参照），また，ステロイド－２０－アルコールと１－クロロ－４，４－エチレンジオキシペンタンと反応させてからケトン化合物を合成する方法が甲第２３号証に記載されている（摘記２３ｃ参照）ことからも裏付けられる。そうすると，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンを使用すればこのケトン化合物（１３）は得られなくなるから，反応が失敗した１－ブロモ－３，３－エチレンジオキシブタンに代える化合物を探索するとの観点でみても，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンを使用する動機付けがあるといえない。 一方，甲第２号証には，本件発明１の「２，３－エポキシ－３－メチル－ブチル基」を有する試薬に当たる「１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタン」とアルコール類との反応が，アルカリ金属アルコキシドを用いて反応が進行し，その結果，エポキシエーテルが好収率で得られることが記載されている（摘記２ｂ参照）。 ところで，甲第２号証には，アルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとの反応が記載されてはいるが，これは，エポキシ環がそのままの形で求核試薬と反応することがまれな場合にしか観察されず（摘記２ａ参照），この点で興味深い反応とされている（摘記２ｂ参照）ものであって，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンを用いたアルコールとアルキル化反応が，その他の試薬に比べてどのような利点があるかについて記載されているわけではないし，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンが，４－ブロモ－１－ブテンよりも嵩高さが小さい点（むしろ，ブタン構造の２位と３位にエポキシ環構造を有するので嵩高さが大きくなるものといえる。）についても何ら示唆するところがない。 なお，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンが，甲第１号証において反応が進行しなかった１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンと対比すると，前者は環構造は小さくなってはいるものの３位に置換していた環構造が，反応する炭素原子の隣の２位と３位を含む環構造となっている点で，必ずしも立体障害が小さくなるとはいえないし，いずれにしても，甲１発明は，４－ブロモ－１－ブテンを使用するものであるから，嵩高さが小さいアルキル化反応の試薬を使用するとの観点から，甲１発明の４－ブロモ－１－ブテンに代えて，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンを使用する理由が甲第２号証に記載されているとはいえない。 次に，嵩高さが小さいアルキル化反応の試薬を使用するとの観点以外の動機付けについても検討する。甲第１号証に甲１発明の課題は具体的に記載されていないが，乙第２号証には，図５に甲１発明の製造方法が記載され（摘記２’ｂ参照），この方法の欠点は出発物質であるアルコールのアルキル化の際に副生成物を生成する点にあり，この副生成物の生成は出発物質であるアルコールの水酸基の立体障害に起因する反応性の低さから生じることが記載されている（摘記２’ｃ参照）ことから，甲１発明には，副生物が生じないようにして，収率の改善するという動機付けが一応当業者にはあったということはできる。 ところで，甲第２号証には，上述のように，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとアルコール類との反応でエポキシエーテルが好収率で得られること，得られたエポキシエーテルがアルコール性アルカリと還流したときでさえも反応しないこと，すなわち，反応生成物が分解しないので収率が向上することは理解できるといえるものの，１－ブロモ－４－ブテンとアルコールとの反応と対比して収率が向上することが記載されているわけではない。 また，甲第２号証のアルコール類として記載があるのは，「ＲＯＨ」の「Ｒ」が「ＣＨ３」，「Ｃ２Ｈ５」，「Ｃ３Ｈ７」，「ｉ－Ｃ３Ｈ７」，「ＣＨ２Ｃ６Ｈ５」，「ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－」，「Ｃ６Ｈ５」， 「 」であって，ステロイド－２０－アルコールのような大きな置換基を有するアルコールと，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンが実際に反応することについては記載されていない。 そうすると，収率改善の観点からみても，甲１発明の４－ブロモ－１－ブテンに代えて，甲第２号証に記載される１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンを使用する動機付けがあるとすることはできない。 ｂ　甲１発明への甲第２号証に記載された反応の適用について 上記ａで述べたとおり，甲１発明の４－ブロモ－１－ブテンに代えて，甲第２号証に記載される１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンを使用する動機付けが甲第１，２号証の記載から導くことができるとはいえないが，甲１発明に甲第２号証に記載されるアルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとの反応を適用すること，すなわち，ステロイド－２０－アルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとが実際に反応することを当業者が容易に想到し得ることであったかについても検討する。 甲第２号証に記載された１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンが実際に反応しているアルコール類としては，上記ａで述べたように，ステロイド－２０－アルコールのような大きな置換基を有するアルコールは記載されていないし，ステロイド－２０－アルコールと実際に反応することは，その他の証拠の記載を参酌しても当業者が理解できるとはいえない。以下詳述する。 ステロイド－２０－アルコールが，１－ブロモ－３－メチルブタン（摘記１ｃ参照），１－クロロ－４，４－エチレンジオキシペンタン，１－ブロモ－５，５－エチレンジオキシペンタン（摘記２３ａ～２３ｃ参照），４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－３－メチル－２－ブテン－１－ブロミドなどと反応することが甲第１号証，甲第２３号証，甲第３６～３８号証に記載されているものの，甲第１号証のステロイド－２０－アルコールと１－クロロ－３，３－エチレンオキシペンタンとが反応しなかったとの記載（摘記１ｂ参照）や甲第３８号証（乙第４号証）のステロイド－２０－アルコールと臭化物 「 」が反応しなかったとの記載（摘記４’ａ，４’ｂ参照）からすれば，アルコールと反応するアルキル化試薬において環構造の置換基を持つ場合，置換基の大きさのみならず，環構造の位置もその立体障害の大きさに影響し，反応する炭素原子に近いと反応が進行しないことがあることが理解できる。 そうすると，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンは，環構造は，反応しなかったとされる１－クロロ－３，３－エチレンオキシペンタンなどより小さいが，反応する炭素原子の隣の２位と３位を含む環構造となっているから，１－クロロ－３，３－エチレンオキシペンタンより環構造が小さくなったからといって当然に反応するとはいえない。 次に，甲第３９～４３号証には，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンのＳＮ２反応について記載されているのでこれについて検討する。 甲第３９号証には，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンがシアノアセトフェノンやα－シアノシクロヘキサノンのナトリウム誘導体と反応することが記載されている（摘記３９ａ参照）が，これはエノール陰イオンが生成してハロゲン化物と反応するもので（摘記５０ａ参照），反応する炭素原子が二重結合で隣の炭素原子と結合し，立体構造も電子の状態もステロイド－２０－アルコールとは異なるものであるから，この記載からステロイド－２０－アルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンと反応することを理解できるものではない。 さらに，甲第４１号証は，甲第２号証を引用して１－ブロモ－３－メチル－２，３－エポキシブタンがアルコールと反応することの記載がある（摘記４１ａ参照）が，それ以外に甲第４０～４３号証に記載されている１－ブロモ－３－メチル－２，３－エポキシブタンの反応は，反応する対象がそもそもアルコールではない（摘記４０ａ，４１ｂ，４２ａ，４３ａ参照）。甲第３９号証～甲第４３号証に記載された反応は，ＳＮ２反応である点で，甲第２号証に記載されるアルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとの反応と共通するところはあるが，反応対象の化合物が異なれば，当然反応性も異なるし，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンが立体障害が大きいアルコール以外の化合物と反応したからといって，これらの記載から１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとステロイド－２０－アルコールのような大きな置換基を有するアルコールとが反応することを理解できるとはいえない。 一方，甲第４８号証には，tert－ブトキシドイオンのように立体障害のあるアルコキシドイオンのように強くて分極率の小さい塩基を使用すると置換反応（ＳＮ２反応）よりも脱離反応（Ｅ２反応）の可能性が増える傾向にあることが記載されており（摘記４８ａ，４８ｂ参照），このことからすれば，アルコールの水酸基が置換している炭素原子にステロイド環のような大きな置換基を有する立体障害の大きいステロイド－２０－アルコールが必ずしも甲第２号証に具体的に記載された上記アルコール類と同じように反応するとはいえず，甲第２号証にアルコール類と１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとが好収率で反応するとの記載があったとしても，甲１発明のステロイド－２０－アルコールでも１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンと実際に反応すると直ちに理解できるとはいえない。 さらに，甲第４７号証は，請求人代理人が作成した報告書で，１－ブロモ－メチル－２，３－エポキシブタンとステロイド－２０－アルコールとが反応するかについて分子模型を使用して考察したものであるが，作成時期は本件優先日後のものであって，本件優先日前に実際に当業者がこのような反応が生じることを当業者が理解できたことを示すものではない。そして，本件優先日前に，反応性の問題を実際に分子模型で検討すること，立体障害の大きさを見積もることが当業者の技術常識であった（摘記５１ａ，摘記５３ａ参照）としても，そのことは，分子模型での反応性の検討のみで実際に反応が進行することが判明することを意味しない。甲第４７号証には，分子模型を用いて，甲第２号証で実際に反応しているイソブタノールと２０－ステロイド－アルコールとは反応点の炭素原子に置換する置換基の１つがメチル基かステロイド環の違いであること，両者が相互に特定の配置となった場合に，１－ブロモ－メチル－２，３－エポキシブタンとステロイド－２０－アルコールとがその反応点において接近し得ることを示してはいるが，置換基の１つがメチルかステロイド環で異なれば，置換基の大きさの違いから立体障害も異なると解するのが自然であるし，仮に，立体構造からみて両者が反応する可能性は理解できるとしても，実際の分子は常に動いているのであるから，固定された構造を前提とした分子模型のとおりに必ず反応することを意味するものではない。この反応が実際に進行するかは，適切な反応条件を選定して確認する必要があることは当然であり，そのような反応条件の試行錯誤を含めて１－ブロモ-メチル－２，３－エポキシブタンとステロイド－２０－アルコールとが反応することについて，本件優先日前に当業者が容易になし得たとする根拠は認められない。 その他に，甲第２５号証にも甲第２号証と同様にメトキシドナトリウムと１－ブロモ－２，３－エトキシブタンとの反応が記載されているが，これもステロイド－２０－アルコールのような大きい置換基を持つアルコールとの反応を示唆するものではない。 その他の証拠もみると，甲第２６～３０号証には，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとステロイド－２０－アルコールとの反応について記載されているが，いずれも本件優先日後に頒布された刊行物であるから，本件優先日前にステロイド－２０－アルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンが反応することが知られていたとはいえない。 なお，これ以外の証拠には，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンそのものについて記載がない。 以上のとおり，実際にステロイド－２０－アルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとが反応することについて，本件優先日前に当業者が容易に想到し得たとはいえない。 （ウ）相違点（１－ｉｉ）と相違点（１－ｉｉｉ）を一体の相違点とした場合について 上述のとおり，甲１発明において，まず，相違点（１－ｉｉ）を構成することが容易であるということはできないが，相違点（１－ｉｉｉ）は，相違点（１－ｉｉ）によって本件発明１３と甲１発明で得られる中間化合物がそれぞれ異なることにより，その中間化合物から目的とする化合物を得る工程が異なるものともいえる。 したがって，相違点（１－ｉｉ）と相違点（１－ｉｉｉ）を一体の相違点として捉え，甲１発明の相違点（１－ｉｉ）に係るステロイド－２０－アルコールから側鎖に二重結合を有するエーテル化合物を製造する工程と，相違点（１－ｉｉｉ）に係る当該エーテル化合物からケトン化合物を得，このケトン化合物をメチルマグネシウムブロマイドと反応させてプロ－Ｄ３誘導体を製造する工程を，本件発明１３の相違点（１－ｉｉ）に係るステロイド－２０－アルコールから側鎖にエポキシドを有するエーテル化合物を得る反応工程と相違点（１－ｉｉｉ）に係る当該エポキシド化合物を還元してアルコールを製造する工程に置き換えることが容易であるかを，さらに検討する。 相違点（１－ｉｉ），（１－ｉｉｉ）に対応する本件発明１３の中間化合物であるエポキシ化合物を還元することについては，本件優先日前に頒布されたいずれの証拠にも記載されていない。すなわち，甲第４～６号証，甲第１６号証，甲１８～２０号証には，ステロイド構造の側鎖にエーテル結合がない（２２－オキサ誘導体でない）化合物の側鎖のエポキシ環を還元剤で処理して開環する反応が記載されている（摘記４ａ，４ｂ，５ａ，６ａ，６ｂ，１６ａ，１６ｂ，１８ａ，１９ａ，２０ａ参照）だけであって，これは本件発明１３の中間化合物である以下に示されるエポキシ化合物 「 （式中、ｎは１であり；Ｒ１およびＲ２はメチルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはメチルであり；ＹはＯであり；そしてＺは、ステロイド環構造）」ではない。また，甲第３２，３８号証には，ステロイド構造の２２位がエーテルとなり，２４，２５位にエポキシ環を有する化合物を還元して開環する反応が記載されている（摘記３２ａ参照）が，２５位に置換するメチル基の一方がヒドロキシメチル基となっているので，これも本件発明１３の中間化合物である上記エポキシ化合物ではない。 そうすると，本件発明１３の上記エポキシ化合物そのものの開示すらなく，これを甲１発明のプロ－Ｄ３誘導体を得るための中間化合物とすることについては，本件優先日前に頒布されたいずれの証拠にも具体的な示唆があるとはいえない。仮に，上記甲第４～６号証，甲第１６号証，甲１８～２０号証，甲第３２号証に記載されるエポキシ化合物の構造が，本件発明１３のエポキシ化合物に類似していることから，甲１発明のプロ－Ｄ３誘導体を得るための中間化合物となり得ることを当業者が一応想起し得るとしても，そのような中間化合物を得る動機付けがあるといえないことは上記（イ）で述べたとおりである。 次に，甲第２号証には，アルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとが塩基の存在下で反応が進行することに加えて，それらの中で４－ブトキシ－２－メチル－２，３－エポキシブタンをリチウム・アルミニウム・ハイドライドで還元して４－ブトキシ－２－メチル－２－ブタノールを得ることが記載され（摘記２ｃ参照），この反応は本件発明１３の得られたエポキシド化合物を還元剤で処理してアルコール化合物を製造する反応に対応するものといえる。 しかしながら，甲第２号証には，これらの一連の反応工程が，甲１発明のような二重結合を有するエーテル化合物を得る工程，その後のケトン化合物（１３）を得，さらにメチルマグネシウムブロマイドと反応させてプロ－Ｄ３誘導体とする工程と置換できることを示唆する記載はない。 そして，上記（イ）ｂで述べたとおり，相違点（１－ｉｉ）に対応するステロイド－２０－アルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとが反応することが当業者に容易に想到し得たといえない上に，上述のとおり，本件優先日前に頒布されたいずれの証拠にも，両者を反応させて得る本件発明１３のエポキシ化合物そのものの開示すらなく，甲１発明のプロ－Ｄ３誘導体を得るための中間化合物とすることを示唆する記載もないことも考慮すれば，甲第２号証にアルコールと１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンと反応させ，得られたエポキシ化合物を還元する反応が記載されていたとしても，甲１発明の相違点（１－ｉｉ）及び相違点（１－ｉｉｉ）に対応する構成に置き換えて適用することが当業者にとって容易になし得たということはできない。 また，収率改善の観点からみて，相違点（１－ｉｉ）と相違点（１－ｉｉｉ）を一体の相違点とした場合には，１－ブロモ－３メチル－２，３－エトキシブタンとアルコールとの反応が好収率というだけではなく，その後の還元剤による反応も含めて全体として収率が高いことが必要になる。反応する対象化合物がステロイド－２０－アルコールではない点で単純な比較はできないが，甲第２号証の収率についての記載をみると，甲第２号証の１－ブロモ－３－メチル－２，３－エポキシブタンとブタノールを反応させて，得られた４－ブトキシ－２－メチル－２，３－エポキシブタンを還元して４－ブトキシ－２－メチル－２－ブタノールを得る反応の収率は前者が５９．５％で後者が５２．４％であり，全工程の収率は３１．２％となる。一方，甲１発明においては，ステロイド－２０－アルコールからケトン化合物（１３）を収率４４％で得た後，メチルマグネシウムブロマイドと反応させてプロ－Ｄ３－誘導体を収率７９％で得ており，全工程で３５％の収率となっており，全体として甲第２号証に記載される方法が必ずしも収率を改善することを示唆しているともいえない。 （エ）相違点の検討のまとめ 以上のとおりであるから，甲１発明において，甲第２号証及び本件優先日時の周知技術や技術常識に基いて，相違点（１－ｉｉ）及び相違点（１－ｉｉｉ）を構成することが容易になし得たとは認められない。 ウ　本件発明１の効果 上述のとおり，本件発明１３は，当業者が容易になし得たものということができないが，念のため，本件発明１の効果についても検討する。 本件発明１の効果は，本件特許明細書の「本発明はさらに、以下の式ＶＩの構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１～５の整数であり;R1およびR2は各々独立に、所望により置換されたC1－C6アルキルであり;WおよびＸは各々独立に水素またはC1－C6アルキルであり;YはＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1－C6アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 ， ，・・・ であり・・・ （ａ）下記構造： 式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で以下の式Ｖまたは式Ｖ’： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） の構造を有する化合物と反応させて式Ｉ： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。」（ただし，化学式の番号は省略した。）との記載（訂正明細書第１９頁第２行～第２０頁第８行，ただし化学式は除いて数える。以下同様に数える。）からみて，本件発明１３に係る新たな製造方法を提供することにあるものと認める。 そして，上記イで検討したとおり，本件発明１３に係る構成とすることを当業者が容易に想到し得なかったものであるから，本件発明１３の効果も同様に当業者が予測し得なかったものと認められる。 エ　請求人の主張について （ア）甲１発明の認定について 請求人は，甲第１号証には，上記（２）で示した甲１発明ではなく， 「所定の出発物質ステロイド－２０－アルコール（９）を用い，ＳＮ２反応を経由してマキサカルシトール（１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３）を製造する方法」を引用発明として認定すべきとして，平成１８年（行ケ）第１０３１６号，平成１２年（行ケ）４０４号の判示事項を引用して主張する（第２回上申書第４頁第１７行～第６頁第７行，口頭審理陳述要領書第５頁第１５～２０行）。 しかしながら，甲第１号証には，ＳＮ２反応との文言は一切記載されていないし，上記イ（イ）で述べたように， 甲第１号証には，デヒドロエピアンドロステロンから合成する２つのビタミンＤ３誘導体の１つである１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３の新規な合成方法において，その中間体であるステロイド－２０－アルコールから１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３を得るまでの工程としては，甲１発明以外に記載されていない。そして，甲１号証に記載されるステロイド－２０－アルコールと１－ブロモ－４－ブテンとを塩基存在下で反応させる工程は確かにＳＮ２反応ではある（摘記３ａ，５６ａ参照）が，それ以外のＳＮ２反応を経由してステロイド－２０－アルコールから１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３を得る方法は記載されておらず，上記反応工程をＳＮ２反応全般に一般化した技術思想として捉えることができるわけではないから，甲第１号証に，請求人が主張するような「ステロイド－２０－アルコール（９）を用い，ＳＮ２反応を経由してマキサカルシトール（１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３）を製造する方法」が記載されているとは認められない。 また，請求人が引用する参考判決は，本件とは別の事件であって，本件における引用発明の認定においてその判示事項に拘束されるものではないが，念のため検討する。 まず，平成１８年（行ケ）第１０３１６号は，引用例に記載されていた物の製造方法が記載されておらず製造することが困難であるから，その物を引用発明とするのは適格性を欠くとの原告の主張に対して，「「頒布された刊行物に記載された発明」というためには，特許出願当時の技術水準を基礎として，当業者が当該刊行物を見たときに，特許請求の範囲の記載により特定される特許発明等の内容との対比に必要な限度において，その技術的思想を実施し得る程度に技術的思想の内容が開示されていることが必要であり，かつ，それで足りると解するのが相当である」と判示したものである。 次に，平成１２年（行ケ）４０４号も，引用刊行物に記載されている「気道過敏系モルモットを作製する方法」について，その具体的な条件が確立したものとして記載されていないから，引用発明とできないとの原告の主張に対して，「本願発明の進歩性を検討するに当たって引用刊行物について考慮すべきことは，同刊行物に接した当業者が，そこに記載された事項を契機として本願発明に容易に想到し得たかどうかである。したがって，引用刊行物に，それを出発点として本願発明に向かうだけのものが開示されている限り，「気道過敏系モルモットを作製する方法」の具体的条件が確立したものとして記載されていないからといって，それだけで，同刊行物に，「気道過敏系モルモットを作製する方法」が記載されていないことになるわけではない。」と判示したものである。 そうすると，これらの判示事項は，請求人が主張するように刊行物に記載されてもおらず，実施できるともいない技術事項を含むように一般化した技術思想として引用発明を認定することを許容するものではない。 よって，請求人の主張は採用できない。 （イ）本件発明１３と甲第１号証に記載された発明との対比について 請求人は，相違点として化合物の部分構造を抽出し，その前提として一致点も中間化合物の部分構造レベルで認定しているが，一つの化合物を部分構造に分けて特定するなどということはなく，相違点（１－ｉ）は相違点（１－ｉｉ）に吸収されることになると主張する（第２回上申書第６頁第１９行～第７頁第６行，口頭審理陳述要領書第８頁第１０行～第２行）。 また，「相違点を正しく認定することができるものであるならば，相違点に係る両技術に共通する部分を抽象化して一致点とすることは許され」るとの平成１４年（行ケ）第５４６号の判示事項を踏まえれば，本件発明１３と甲第１号証に記載された発明とは，以下のように一致点と相違点を認定すべきであると主張する（審判事件弁駁書第６頁第７行～第７頁第１９行，第９頁第２０行～第１０頁第１４行，第２回上申書第７頁第７行～第８頁第１８行，口頭審理陳述要領書第５頁第２１行～第６頁第８行）。 （一致点） 所定の出発物質ステロイド－２０－アルコール（９）を用い，ＳＮ２反応を経由してマキサカルシトール（１α，２５－（ＯＨ）２－２２－オキサ－Ｄ３）を製造する方法 （相違点１） 本件発明１３では，上記所定の出発物質と，１－ブロモ－３－メチル－２，３－エポキシブタンを包含するエポキシ化合物とをアルキル化反応させて所定のエポキシ化合物を得るのに対して，甲第１号証ではこの点について記載がないこと （相違点２） 本件発明１３では，所定のエポキシド化合物を還元剤で処理してエポキシ環を開環させているのに対して，甲第１号証ではこの点について記載がないこと （相違点３） 本件発明１３では，製造された化合物を回収するのに対して，甲第１号証ではこの点について記載がないこと まず，相違点として化合物を部分構造レベルで相違点（１－ｉ）と相違点（１－ｉｉ）に分けて特定した点については，本件発明１３の発明特定事項が化学構造式として記載されている以上，これに沿って一致点，相違点を抽出するには，当該化合物の化学構造式のどの部分構造が一致し，どの部分構造で異なるのかを特定せざるを得ないからであって，相違点として化合物を部分構造レベルで特定したとしても，認定そのものに誤りがあるわけではないから，請求人の主張は採用できない。また，上記イ（ア）で述べたとおり，相違点（１－ｉ）は相違点（１－ｉｉ）の構成を採用することで必然的に満たされる構成であり，相違点（１－ｉｉ）の容易想到性を検討することで相違点（１－ｉ）の容易想到性をも検討しているのであるから，相違点（１－ｉ）と相違点（１－ｉｉ）を別の相違点としても何ら問題はないといえる。 次に，請求人が主張する一致点，相違点の認定は，上記（ア）で述べたとおり，誤った甲第１号証に記載された発明の認定に基づくものであるから，引用した判決の判示事項の「相違点を正しく認定することができるものであるならば」との前提を満たすものではなく，請求人が主張する本件発明１３との一致点，相違点の認定は誤りであるといわざるを得ない。なお，請求人が主張する相違点の「甲第１号証ではこの点について記載がないこと」との表現については，発明の対比として適切ではないが，「甲１発明ではこの点が特定されていないこと」の意味に善解した。 （ウ）相違点（１－ｉｉ）と相違点（１－ｉｉｉ）との関係について 請求人は，本件発明１３が反応工程の順番という経時的要素で構成される発明であるから，まず，相違点（１－ｉ），（１－ｉｉ）に係る相違点を検討し，それが容易想到ということになれば，相違点（１－ｉｉｉ）の容易想到性の検討は，相違点（１－ｉ），（１－ｉｉ）の容易想到性を前提に判断すべきであると主張するとともに，これらは１つの相違点として判断すべきと主張している（第２回上申書第８頁第１８行～第１０頁第１行，第２２頁第１７行～第２５頁第１行，口頭審理陳述要領書第９頁第２～１１行）。 上記イ（ウ）で述べたとおり，相違点（１－ｉｉｉ）は，相違点（１－ｉｉ）によって本件発明１３と甲１発明で得られる中間化合物がそれぞれ異なることにより，中間化合物から目的とする化合物を得る工程が異なるものになるといえるので，相違点（１－ｉｉ）（相違点（１－ｉ）も含む）と相違点（１－ｉｉｉ）を一体の相違点として捉えて判断すべきという点については理由があるものといえる。 しかしながら，相違点（１－ｉｉ）と相違点（１－ｉｉｉ）を一体の相違点として捉えて検討する際には，相違点（１－ｉｉ）の構成が容易であれば，それを前提として相違点（１－ｉｉｉ）を判断するのではなく，上記イ（ウ）で述べたとおり，甲１発明の相違点（１－ｉｉ）に係る工程と相違点（１－ｉｉｉ）に係る工程を，本件発明１３の相違点（１－ｉｉ）に係る工程と相違点（１－ｉｉｉ）に係る工程に全体として置き換えることが容易であるかを判断すべきである。 そして，請求人の主張のとおり，相違点（１－ｉｉ）について判断しても上記イ（イ）で述べたとおり容易であるとはいえず，また，相違点（１－ｉｉ）と相違点（１－ｉｉｉ）に係る工程を一体の相違点として判断しても容易とはいえないことは上記イ（ウ）で示したとおりである。 よって，請求人の主張は採用できない。 （エ）動機付けについて ａ　甲第１号証の記載について 請求人は，甲第１号証の注釈１０）の「この研究の失敗は、前者と比べて１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンが嵩高いからであるかもしれない」との記載は，１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンの対比されている対象が１－クロロ－４，４－エチレンジオキシブタンであるとし，１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンよりも嵩高さを小さくすればステロイド－２０－アルコールとのアルキル化反応が良好に進むことが示唆され，これに示唆に当てはまる１－ブロモ（クロロ）－３－メチル－２，３－エトキシブタンを用いる動機付けがあると主張している（審判事件弁駁書第１１頁第２行～第１２頁第２行，第１９頁第１７行～第２４頁第６行，第２回上申書第１９頁下から第５行～第２１頁第１４行，口頭審理陳述要領書第２１頁第１８行～第２２頁第１２行）。 また，甲第１号証には，４－ブロモ－１－ブテンとステロイド－２０－アルコールとが反応すると副生物が生じること，副生物を生じさせないため４－ブロモ－１－ブテンの二重結合を排除した別の化合物と反応させるためには，性質の近い置換基であるエポキシ（摘記３４ａ，３４ｂ参照）であり，ＳＮ２反応で安定化を大きくするにはπ結合が反応する炭素原子の隣になければならず（摘記３３ａ参照），当業者であれば，ＳＮ２反応を安定化する２，３位にエポキシ基が設けられた１－ブロモ（クロロ）－３－メチル－２，３－エトキシブタンを用いる動機付けがあると主張している（第２回上申書第１７頁下から第６行～第１９頁下から第６行，口頭審理陳述要領書第９頁第２６行～第１０頁第１６行）。 上記イ（イ）ａで述べたとおり，１－ブロモ－３－メチルブタンに比べて，１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンが嵩高いことがステロイド－２０－アルコールとの反応の失敗の原因と理解するのが自然であり，また，甲第１号証には１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンが嵩高くステロイド－２０－アルコールと反応しないとされているだけで，それよりも嵩高くなければ反応するとは記載されていない。 そして，甲１発明の４－ブロモ－１ブテンよりも１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンが嵩高が小さくなるとはいえないから，嵩高さの観点で動機付けがあるといえないし，仮に１－ハロ－３，３－エチレンジオキシブタンに置き換える化合物との観点で考慮しても，目的とする中間化合物（ケトン化合物）とはならない１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンを使用する動機付けがないことは上記イ（イ）ａで述べたとおりである。 次に，４－ブロモ－１－ブテンとステロイド－２０－アルコールとが反応すると副生物が生じることは請求人の主張のとおりであるが，二重結合をエポキシ基に置き換えれば，その後得られる中間化合物も異なったものになるから，単に二重結合とエポキシとの性質が似ていることを理由に置き換える動機付けがあるわけではない。また，甲第３４号証の１，２には，オキシラン（エポキシ構造）がアルケニル構造（二重結合構造）とは紫外線吸収スペクトルに対して類似の効果を有することや電子の混成状態が似ていることが記載されている（摘記３４ａ，３４ｂ参照）のみで，４－ブロモ－１－ブテンと１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンが同じに反応できることを示すものではない。 さらに，甲第３３号証には，ＳＮ２反応で安定化を大きくするにはπ結合が反応する炭素原子の隣になければならないとの記載はある（摘記３３ａ参照）が，この記載を甲１発明に適用すれば，４－ブロモ－１－ブテンの二重結合を２，３位に移すことになり，甲１発明における副生物（化合物（１２））を得るものとなってしまうし，さらに，π結合は二重結合やベンゼン環の炭素間の結合であって，このπ結合を有する化合物としてエポキシ化合物が対象となることは記載されていない。 したがって，４－ブロモ－１－ブテンの二重結合をエポキシ基に換えることも，その二重結合を２，３位に置き換えることも動機付けがないのであるから，４－ブロモ－１－ブテンの二重結合をエポキシ基に換えた上で，さらに，そのエポキシ基を２，３位に移して，１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンとすることに動機付けがあったということはできない。 なお，甲第２９号証には，「エポキシブロマイド１２（１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタン）は、その嵩高さや、エポキシ基の機能についてのｓｐ２状の性質を考慮すれば、プレニルブロミドと立体的にも電子的にも似ているので、我々は、該試薬が２級のアルコール４に反応し、エポキシーエーテル１３を製造できることを容易に想到することができた。」と記載されているが（摘記２９ｃ参照），そもそも甲第２９号証は本件優先日後に頒布されたものであって，本件優先日前にこのようなことを容易に想到し得たとはいえないし，１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンの比較対象は，プレニルブロミド（１－ブロモ－２，３－ブテン）であって，これは上述のように甲１発明における副生物を生成するものであるから，少なくとも，４－ブロモ－１－ブテンを１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンに置き換える動機付けとはならない。甲１発明において，最終的な目的化合物である２５位に水酸基を有する化合物を得ようとするのであれば，甲第２９号証に記載されるよう（摘記２９ａ，２９ｂ参照）に，実際に反応はしなかったが，１－ブロモ－３－メチル－３－ＯＴＥＳ（ＴＥＳはテトラエチルシリケート）－ブタンのように，２５位となる炭素原子の水酸基が保護されたアルキル化のための試薬とステロイド－２０－アルコールを反応させ，保護基を外して水酸基とする反応を試みることが，むしろ自然であったといえる。 ｂ　甲第２号証の記載について 請求人は，甲第２号証に記載されるアルコールと１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンは還流条件という厳しい反応条件でもエポキシドの開環が起こらずにアルキル化が進行するが，甲１発明においても還流キシレン中でＮａＨ存在下でＳＮ２反応させる厳しい反応条件が採用されているから，厳しい反応条件で反応が進行する点においても甲１発明に組み合わせる動機付けがあると主張している（審判事件弁駁書第１２頁第３～１４行，口頭審理陳述要領書第１０頁第１６～２３行）。 上記イ（イ）ｂで述べたように，１－ブロモ（又はクロロ）－３－メチル－２，３－エポキシブタンとアルコール類との反応でエポキシエーテルが好収率で反応し，得られたエポキシエーテルがアルコール性アルカリと還流した厳しい条件でさえもエポキシ環の開環が起きないとの甲第２号証の記載は，反応生成物が分解しないので収率が高い反応であると理解できるといえるものの，１－ブロモ－４－ブテンとアルコールとの反応と対比して収率が向上することが記載されているわけではないし，甲１発明の４－ブロモ－１－ブテンに代えて，１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンを用いれば得られる中間化合物も異なるわけであるから，単に，甲１発明と甲第２号証に記載される反応条件が類似することのみで，甲１発明の４－ブロモ－１－ブテンに代えて，１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンを使用する理由があるとはいえない。 （オ）甲１発明への甲第２号証に記載された反応の適用について 請求人は，甲第２号証の１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンとアルコール類とが反応するとの記載から，甲第２号証に具体的に記載された以外のアルコールにも適用できるという示唆があること，ステロイド－２０－アルコールと１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンとが反応することが，及び本件優先日時点の技術常識（甲第１号証，甲第２３号証，甲第３６号証，甲第３９～４１号証，甲第４７～５５号証）から当業者が容易に想到することであると主張している（審判事件弁駁書第２６頁下から第２行～第２７頁第２３行，第２回上申書第２５頁下から第３行～第３４頁末行，口頭審理陳述要領書第２８頁第２０行～第３４頁下から第３行，第３回上申書１１頁第２３行～第２０頁第７行）。 上記イ（ウ）で述べたとおり，ステロイド－２０－アルコールと１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンと反応することは甲第２号証にも，そのほかのいずれの証拠にも記載されていないし，甲第２号証などの１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンがステロイド－２０－アルコールと異なる各種アルコールと反応するとの記載，ＳＮ２反応に関する技術常識，その他の１－ブロモ－３－メチル－２，３－エトキシブタンがアルコール以外の化合物と反応するとの記載から，当業者が容易に想到し得たとはいえない。 オ　本件発明１３のまとめ 以上のとおり，本件発明１３は，本件出願（優先日）前に頒布された甲第１号証（主引用例）及び甲第２号証に記載された発明並びに本件優先日における周知技術に基いて，本件出願（優先日）前に当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （３－２）本件発明１４～２８について ア　本件発明１４～２４，２６，２７は，上記「第３」で示したとおり，本件発明１３の構成をさらに限定したものであるから，本件発明１４～２４，２６，２７も本件発明１３と同様に，本件出願（優先日）前に頒布された甲第１号証（主引用例）及び甲第２号証に記載された発明並びに本件優先日における周知技術に基いて，本件出願（優先日）前に当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 イ　本件発明２５，２８について 甲第１３号証には，テトラヒドロフラン中で，エポキシド化合物をＬｉＢＨ４などの還元剤で反応させる方法が記載されているものであって，相違点（１－ｉｉ）に関する構成について何ら示唆するものではない。 そうすると，甲第１３号証の記載を考慮しても，本件発明２５，２８も，本件発明１３の構成をさらに限定したものである以上，本件出願（優先日）前に頒布された甲第１号証（主引用例），甲第２号証及び甲第１３号証に記載された発明並びに本件優先日における周知技術に基いて，本件出願（優先日）前に当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （４）小括 以上のとおりであるから，本件発明１３～２４，２６，２７は，本件出願（優先日）前に頒布された甲第１号証（主引用例）及び甲第２号証に記載された発明並びに本件優先日における周知技術に基いて，本件出願（優先日）前に当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 また，本件発明２５，２８は，本件出願（優先日）前に頒布された甲第１号証（主引用例），甲第２号証及び甲第１３号証に記載された発明並びに本件優先日における周知技術に基いて，本件出願（優先日）前に当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 ２　無効理由２について （１）特許法第３６条第６項第１号について 特許法第３６条第６項は，「第三項第四号の特許請求の範囲の記載は，次の各号に適合するものでなければならない。」と規定し，その第１号において「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること。」と規定している。同号は，明細書のいわゆるサポート要件を規定したものであって，特許請求の範囲の記載が明細書のサポート要件に適合するか否かは，特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し，特許請求の範囲に記載された発明が，発明の詳細な説明に記載された発明で，発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か，また，その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。 以下，この観点に立って検討する。 （２）特許請求の範囲の記載 上記「第３」に記載したとおりである。 （３）発明の詳細な説明の記載 訂正後の本件特許明細書の発明の詳細な説明に，以下の事項が記載されている。 （ａ）「１α,25－ジヒドロキシ－22－オキサビタミンD3（OCT）、即ち、１α,25－ジヒドロキシビタミンD3の22－オキサアナログ体は、強力なインビトロ分化誘導活性を有する一方、低いインビボカルシウム上昇作用（calcemicliability）を有する。OCTは、続発性上皮小体機能亢進症および幹癬の治療の候補として臨床的に試験されている。 日本特許公開公報平成６－072994（1994年３月15日発行）は、22－オキサコレカルシフェロール誘導体およびその製造方法を開示している。この公報は、20位に水酸基を有するプレグネン誘導体をジアルキルアクリルアミド化合物と反応させてエーテル化合物を得て、次いで得られたエーテル化合物を有機金属化合物と反応させて所望の化合物を得ることを含む、オキサコレカルシフェロール誘導体の製造方法を開示している。 日本特許公開公報平成６－080626号（1994年３月22日発行）は、22－オキサビタミンＤ誘導体を開示している。この公報はまた、出発物質としての１α,3β－ビス（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）－プレグネ－5,7－ジエン－20（Ｓ又はＲ）－オールを塩基の存在下でエポキシドと反応させて20位からエーテル結合を有する化合物を得ることを含む方法を開示している。 さらに、日本特許公開公報平成６－256300号（1994年９月13日発行）およびKubodera他（Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters,4（５）:753－756,1994）は、１α,3β－ビス（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）－プレグナ－5,7－ジエン－20（Ｓ）－オールを４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－３－メチル－２－ブテン－１－ブロミドと反応させてエーテル化合物を得て、それを脱保護し、そして脱保護されたエーテル化合物をシャープレス酸化することを含む、エポキシ化合物を立体特異的に製造する方法を開示している。しかし、上記方法は、ステロイド基の側鎖にエーテル結合およびエポキシ基を導入するのに１工程より多くの工程を必要とし、従って所望の化合物の収率が低くなる。 さらに、上記文献のいずれにも、アルコール化合物を末端に脱離基を有するエポキシ炭化水素化合物と反応させて、それによりエーテル結合を形成する合成方法は開示されていない。また、上記文献には、側鎖にエーテル結合およびエポキシ基を有するビシクロ［4.3.0］ノナン構造（本明細書中以下においてCD環構造と称する）、ステロイド構造またはビタミンＤ構造は開示されていない。」（訂正明細書第１５頁第１９行～第１６頁第１３行） （ｂ）「本発明はさらに、以下の式VIの構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１～５の整数であり;R1およびR2は各々独立に、所望により置換されたC1－C6アルキルであり;WおよびＸは各々独立に水素またはC1－C6アルキルであり;YはＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1－C6アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 ， ，または ， であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形成する）； （ａ）以下の式IV: （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で以下の式Ｖまたは式V': （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） の構造を有する化合物と反応させて式I: の構造を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して式VIの化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。」（訂正明細書第１９頁第２行～第２０頁第８行（なお，化学式の番号は省略して記載してある。） （ｃ）「本発明に関するCD環構造、ステロイド構造およびビタミンＤ構造は各々、特には下記する構造を意味し、これらの環は何れも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい。ステロイド構造においては、１個または２個の不飽和結合を有するものが好ましく、５－エンステロイド化合物、5,7－ジエンステロイド化合物、またはそれらの保護された化合物が特に好ましい。 ・・・ ・・・ CD構造、ステロイド構造、またはビタミンＤ構造であるＺ上の置換基は特に限定されず、水酸基、置換または未置換の低級アルキルオキシ基、置換または未置換のアミノ基、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアルキリデン基、カルボニル基およびオキソ基（＝Ｏ）などを例示することができ、水酸基が好ましい。これらの置換基は保護されていてもよい。」（訂正明細書第２６頁第４行～第２７頁第５行） （ｄ）「本発明による式Ｉで表される化合物の最も好ましい例は、上記式II AおよびII Bで表される。 式Ｉの化合物の製造について本明細書に開示した反応の概略を以下の反応図Ａに示す。 本発明による上記方法で出発化合物として使用される化合物の幾つかは、公知化合物である。例えば、「Ｙ」がＯである場合、以下のものを出発化合物として使用することができる：日本特許公開公報昭和61－267550号（1986年11月27日発行）に記載された１α,3β－ビス（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）－プレグナ－5,7－ジエン－20（Ｓ）－オール；日本特許公開公報昭和61－267550号（1986年11月27日発行）および国際特許公開公報WO90－09991（1990年９月７日）およびWO90/09992（1990年９月７日）に記載された所望により水酸基が保護されている9,10－セコ－5,7,10（19）－プレグナトリエン－１α,3β,20β－トリオール;J.Org.Chem.,57,3173（1992）に記載されたオクタヒドロ－４－（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－７－メチル－1H－インデン－１－オール；並びにJ.Am.Chem.Soc.,104,2945（1982）に記載されたオクタヒドロ－４－（アセチルオキシ）－７－メチル－1H－インデン－１－オール。」（訂正明細書第２９頁下から第４行～第３０頁第１０行） （ｅ）「本発明による上記反応（図Ａ）は、塩基の存在下で実施される。使用できる塩基の例としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシドが挙げられ、アルカリ金属水素化物が好ましく、水素化ナトリウムが特に好ましい。 反応は好ましく不活性溶媒中で実施される。使用できる溶媒の例としては、エーテル系溶媒、飽和脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、およびそれらの組み合わせを挙げることができ、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、およびDMFとジエチルエーテルの混合物が好ましく、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランがより好ましい。 反応温度は適切に調節することができ、一般的には25℃から溶媒の還流温度、好ましくは40℃から65℃の範囲内である。 反応時間は適切に調節することができ、一般的には１時間から30時間、好ましくは２時間から５時間の範囲内である。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）で監視することができる。」（訂正明細書第３１頁第２～１４行） （ｆ）「本発明は、本明細書中上記した新規な中間体を経てビタミンＤまたはステロイド誘導体を製造する方法に関する。この反応の概略を以下の反応図Ｂに示す。 本発明による上記２工程の反応の工程（１）の反応は、本明細書中に既に記載した反応図Ａの方法と同様に実施できる。 工程（２）の反応は工程（１）で得られたエポキシ化合物中のエポキシ環を開環する反応であり、これは還元剤を使用して実施される。工程（２）で使用できる還元剤は、工程（１）で得られたエポキシ化合物の環を開環して水酸基を生成できるもの、好ましくは第３アルコールを選択的に形成できるものである。 還元剤の例を下記に列挙する： ・・・ 還元剤の特に好ましい例を下記に列挙する： リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt3BH、スーパーハイドライド］； リチウムトリ－sec－ブチルボロハイドライド［Li（ｓ－Bu）3BH、Ｌ－セレクトライド）； リチウム９－BBNハイドライド： 例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（DIBAL－Ｈ）などの好適な還元剤を選択することによってビタミンＤ化合物の24位に水酸基を有する化合物を優先的に得ることもできる。 工程（２）の反応は好ましく不活性溶媒中で実施される。使用できる溶媒の例としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ベンゼンおよびトルエンが挙げられ、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが好ましい。 工程（２）の反応温度は適切に調節することができ、一般的には10℃から100℃、好ましくは室温から65℃の範囲内である。 工程（２）の反応時間は適切に調節することができ、一般的には30分から10時間、好ましくは１時間から５時間の範囲内である。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）で監視することができる。」（訂正明細書第３９頁第５行～第４１頁第２０行） （ｇ）「以下の反応図Ｃは、本発明の化合物および方法を使用する反応経路を示す。対応するステロイド化合物からのビタミンＤ化合物の合成方法は、紫外線照射および熱異性化などの慣用的方法によって実施できる。対応するCD環化合物からのビタミンＤ化合物の合成方法もまた慣用的である。そのような方法は、例えば、E.G.Baggiolini他、J.Am.Chem.Soc,104,2945－2948（1982）およびWovkulich他、Tetrahedron,40,2283（1984）に記載されている。反応図Ｃに示した方法の一部または全部は本発明の範囲内であるものと理解すべきである。 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｏ、R1およびR2は上記定義と同一であり、構造の環は何れも１または２個の不飽和結合を所望により有していてもよい）」（訂正明細書第４２頁第７行～第４３頁第２行） （ｈ）「実施例2:1α,3β－ビス（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－20（Ｓ）－2,3－エポキシ－３－メチルブチルオキシ）プレグナ－5,7－ジエンの合成 氷水浴で冷却した20mlのDMF/ジエチルエーテル（1:1）の溶液中のアルコール化合物３（0.5g、0.89mmol）の激しく撹拌した溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム（60％オイル分散物、0.2g、5.0mmol）を添加した。一定の1:1DMF/ジエチルエーテル混合物を維持するために（蒸発のため）30分後に追加のジエチルエーテル（～5ml）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで暖め、強流のアルゴンを激しく撹拌した反応混合物上に吹き付け、ジエチルエーテルを除去した。ジエチルエーテルの除去後、アルゴン流を低レベルまで減少させ、実施例１で得た化合物２（1.5g、8.9mmol）を一度に添加した。反応混合物を50～55℃の間に加熱した。30分後、さらに1gの化合物２を添加した。薄層クロマトグラフィー（TLC）は１時間後に反応の終結を示した。反応混合物を飽和NaCl水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した後、ヘキサン：酢酸エチル（19:1）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより0.58g（90％）の標題化合物（化合物４）が無色のオイルとして得られた（ジアステレオマーの混合物）。」（訂正明細書第５０頁第２～１５行） （ｉ）「実施例3:1α,3β－ビス（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－20（Ｒ）－（2,3－エポキシ－３－メチルブチルオキシ）プレグナ－５－エンの合成 アルコール化合物５（5.0g、8.88mmol）、４－ブロモ－2,3－エポキシ－２－メチルブタン（2.2g、13.32mmol）、次いで水素化ナトリウム（乾燥95％、561mg、22.2mmol）を100mlの丸底ナス型フラスコに加えた。次いでTHF（20ml）をそれに添加した。反応を還流下で２時間行った。反応混合物を冷却後、反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥して濃縮した。ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（20:1）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離および精製により、5.5g（95.7％）の標題化合物（化合物６）を白色粉末として得た。」（訂正明細書第５０頁下から第２行～第５１頁第７行） （ｊ）「実施例4:1α,3β－ビス（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－20（Ｓ）－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチルオキシ）プレグナ－5,7－ジエンの合成 20mLの乾燥ジエチルエーテル中のエポキシステロイド化合物４（実施例２で得たもの、200mg、0.3mmol）の撹拌溶液に、アルゴン下で室温でリチウムアルミニウム水素化物（LiAlH4、22mg、3.0mmol）を添加した。薄層クロマトグラフィー（TLC）は数時間後に出発物質（化合物４）の完全かつ明白な転換を示した。反応混合物を100mLの酢酸エチル／飽和NaCl水溶液（1:1）の間で分画した。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥した。濃縮およびヘキサン／酢酸エチル（9:1）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより582mg（90％）の標題化合物（化合物７）が無色固体として得られた。」（訂正明細書第５１頁第１４行～第５１頁末行） （ｋ）「実施例5:1α,3β－ビス（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－20（Ｓ）－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチルオキシ）プレグナ－５－エンのワンポット合成 容器にアルコール化合物８（0.5g、0.89mmol）、水素化ナトリウム（60％オイル分散物、71.2mg、1.78mmol）、THF（3ml）および４－ブロモ－2,3－エポキシ－２－メチルブタン（220mg、1.34mmol）を順番に添加した。混合物を50～60℃の反応温度で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を精製することなく、1.8ml（1.8mmol）のLi（ｓ－Bu）3BH（Ｌ－セレクトライド、THF中1.0M溶液）を添加し、反応を室温で２時間行った。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥した。有機層の濃縮およびｎ－ヘキサン／酢酸エチル（8:1）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により537mg（93％）の標題化合物（化合物９）が得られた。」（訂正明細書第５２頁第７～１７行） （ｌ）「実施例6:1α,3β－ビス（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－20（Ｓ）－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチルオキシ）プレグナ－５－エンのワンポット合成 容器に水素化ナトリウム（アッセイ95％、179.5g、7.10mol）、THF（8L）、アルコール化合物８（2kg、3.55mol）次いで４－ブロモ－2,3－エポキシ－２－メチルブタン（762g、4.62mol）を順番に添加した。反応を還流下で３時間行った。反応混合物を室温まで冷却した後、Li（ｓ－Bu）3BH（Ｌ－セレクトライド、9.9L、8.88mol）をこれに添加し、反応を還流下で３時間行った。次いで、3NのNaOH水溶液および35％の過酸化水素水溶液を反応混合物に順番に添加し、反応を室温で２時間行った。この反応混合物をNa2S2O3水溶液に注入し、反応を１時間行った。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄した。洗浄後、有機層を濃縮し、メタノールから再結晶して標題化合物（2.16kg、収率93.7％）が得られた。」（訂正明細書第５２頁下から第２行～第５３頁第９行） （ｍ）「実施例7:1α,3β－ビス（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－20（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチルオキシ）プレグナ－５－エンのワンポット合成 アルコール化合物５（25g、44.4mmol）、水素化ナトリウム（2.24g）、４－ブロモ－2,3－エポキシ－２－メチルブタン（9.5g）、次いでTHF（100ml）をナス型フラスコに添加し、混合物を2.5時間還流した。混合物を冷却した後、Ｌ－セレクトライド（THF中1.0M溶液、100ml）をこれに添加し、反応を還流下で２時間行った。反応混合物を冷却した後、3NのNaOH水溶液（50ml）をこれに徐々に添加し、次いで35％のH2O2溶液（150ml）を徐々に滴加した。添加後、混合物を１時間撹拌した。次いで20％Na2S2O3水溶液（100ml）を添加し、混合物を１時間撹拌した。 混合物の分離後、有機層を飽和NaCl水溶液（100mlで３回）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。MgSO4を濾去し、有機層を減圧下で濃縮した。アセトニトリル（300ml）をこれに添加した。混合物を還流し、次いで室温まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶を濾過し、乾燥して25.0g（86.7％）の標題化合物（化合物10）を白色結晶として得た。」（訂正明細書第５３頁第１０～２２行） （ｎ）「実施例８－21:エポキシ化合物と各種還元剤との反応の試験 実施例５と同様に、アルコール化合物８（0.5g、0.89mmol）、水素化ナトリウム（60％オイル分散物、71.2mg、1.78mmol）、THF（3ml）および４－ブロモ－2,3－エポキシ－２－メチルブタン（220mg、1.34mmol）を順番に容器に添加した。混合物を50～60℃の反応温度で４時間撹拌した。反応を飽和NaCl水溶液の添加により停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水MgSO4で乾燥した。有機層の濃縮およびｎ－ヘキサン／酢酸エチル（20:1）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により化合物8'が得られた。 次いで、試験用の各還元剤を、上記で得たエポキシ化合物（化合物8'）（100mg、0.155mmol）を充填した容器に添加し、反応を以下の表１に記載した条件下で行った。反応混合物を後処理した後、生成物への転換率（％）および25－ヒドロキシ化合物（化合物９、最終生成物）および24－ヒドロキシ化合物（化合物11、副生物）の生成比を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定した。 得られた結果を表１に示す。 ａ）所望化合物（化合物９）：副生物（化合物11）の生成比 ｂ）HPLCにより測定 ｃ）所望化合物９が約５％の収率で産生し、副生化合物11も僅かに産生した。 ｄ）副生化合物11が28.3％の収率で産生し、所望化合物９は産生しなかった。２種類の他の未知物質が産生した。 ｅ）副生化合物11は42％の収率で産生し、所望化合物９は産生しなかった。他の未知物質が31.2％の収率で産生した。 ｆ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離および精製後に、得られた化合物が所望化合物９であることをNMR測定により確認した。 注:r.t.は室温を意味する。」（訂正明細書第５４頁第２行～第５６頁第６行） （４）本件発明１３～２８の課題 本件特許明細書の発明の詳細な説明には，発明の背景として，「１α,25－ジヒドロキシ－22－オキサビタミンD3（OCT）」が「続発性上皮小体機能亢進症および幹癬の治療の候補として臨床的に試験されている。」と記載され，先行技術として，22－オキサコレカルシフェロール誘導体や22－オキサビタミンＤ誘導体の製造方法及び，１α,3β－ビス（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）－プレグナ－5,7－ジエン－20（Ｓ）－オールを４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－３－メチル－２－ブテン－１－ブロミドと反応させてエーテル化合物を製造する方法が紹介された後，「上記文献のいずれにも、アルコール化合物を末端に脱離基を有するエポキシ炭化水素化合物と反応させて、それによりエーテル結合を形成する合成方法は開示されていない。」と記載されている（摘記ａ参照）。 そして，本件特許明細書の発明の詳細な説明には，そのような先行技術に対して「本発明」の概要として，本件発明１４に対応する製造方法を提供することが記載される（摘記ｂ参照）とともに，Ｚに関して，「本発明に関するCD環構造、ステロイド構造およびビタミンＤ構造は各々、特には下記する構造を意味し」として，本件発明１３のＺのステロイド構造，ビタミンＤ構造に対応する構造式が示されるとともに，「これらの環は何れも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい」こと，「Ｚ上の置換基は特に限定されず・・・置換基は保護されていてもよい」ことが記載されている（摘記ｃ参照）ことからすれば，Ｚは本件発明１４に係る構造のみではなく，本件発明１３に対応する「Ｚ」を対象とした場合も含まれていると解することができる。 このような発明の詳細な説明の記載からみて，本件発明１３及びこれを引用する１４～２８は，従来のビタミンＤ誘導体の製造方法とは別に，２０－アルコールから「１α,25－ジヒドロキシ－22－オキサビタミンD3（OCT）」を製造するまでの工程を含む本件発明１３～２８に係る製造方法を提供することを目的としてなされたものと解するのが自然である。 したがって，本件発明１３～２８が解決しようとする課題は，本件発明１３～２８に係る製造方法を提供することにあるものと認める。 （５）判断 本件特許明細書の発明の詳細な説明には，本件発明１３において， 「 」（出発化合物）のＺがステロイド環構造である化合物３あるいは化合物５を４－ブロモ－2,3－エポキシ－２－メチルブタンで反応させて，本件発明１３の 「 」（中間化合物）のＺが同じテロイド環である化合物４あるいは化合物６のエポキシド化合物を製造する方法（摘記ｈ，ｉ参照）と，得られた化合物４を還元剤で還元して，本件発明１３の 「 」（製造化合物）のＺが同じステロイド環である化合物７が製造されることが記載されている（摘記ｊ参照）。 また，本件発明１３において，Ｚがステロイド環である化合物５あるいは化合物８を４－ブロモ－2,3－エポキシ－２－メチルブタンで反応させた後，ワンポット反応で還元剤で還元して，Ｚが同じステロイド環である化合物１０あるいは化合物９を製造する方法が記載されている（摘記ｋ，ｌ，ｍ，ｎ参照）。 さらに，発明の詳細な説明には，本件発明１３の一般式での表記に対応する反応工程と反応条件が記載されている（摘記ｄ，ｅ，ｆ参照）が，出発化合物のＺと製造化合物のＺは，明らかに，Ｚの構造を変化させる反応工程を含まないものである。発明の詳細な説明の反応図Ｃ（摘記ｇ参照）には，出発化合物，中間化合物，製造化合物のいずれかの段階においてＺの構造をステロイド環構造からビタミンＤ構造へ変換する工程（横方向の矢印で示される工程）をも含まれているが，本件発明１３は，中間化合物であるエポキシ化合物を還元剤で還元して製造化合物としているから，出発化合物から中間化合物を経て製造化合物を得る反応工程において，このようなＺの構造を変換する工程は含まれておらず，出発化合物とする前や製造化合物を得た後に，Ｚをステロイド環からビタミンＤ構造に変換する工程を含むか否かはさておき，本件発明１３の出発化合物と製造化合物のＺは同じ構造のものと解するのが自然である。 そうすると，本件発明１３において，出発化合物と製造化合物の「Ｚ」が異なる場合は含まれていないから，発明の詳細な説明において，出発化合物と製造化合物の「Ｚ」が異なる場合の本件発明１３が記載されていないことが，本件発明１３の製造方法を提供するという課題が解決できない理由とはならない。 また，本件発明１３を直接又は間接的に引用する本件発明１４～２８も，同様に，出発化合物と製造化合物の「Ｚ」は同じ構造のものと解するのが自然であるから，同様に，出発化合物と製造化合物の「Ｚ」が異なる場合の本件発明１４～２８が記載されていないことが，本件発明１４～２８の製造方法を提供するという課題が解決できない理由とはならない。 （６）請求人の主張 ア　本件発明１３～２８の課題について 請求人は，本件発明１３～２８が解決しようとする課題は，本件の特許侵害訴訟（平成２５年（ワ）第４０４０号）の判決において，「マキサカルシトール（１α,25－ジヒドロキシ－22－オキサビタミンD3（OCT））を含む本件発明の目的物質を製造する工程の短縮」と認定されたことから，このように認定すべきと主張し，上記（３）で示した本件発明１３～２８の課題については，認定の根拠とした先行技術文献の記載は，甲第２号証を示さなかった点で先行技術開示の信義則に違反がある（甲第２５～３１号証）とともに，その記載内容が事実に反していること（甲第３２号証），また，解決しようとする手段をもって課題を導き出す手法は論理的に妥当でなく，解決しようとする課題が解決手段と同じであるのは誤りであると主張している（第２回上申書第１０頁第２行～第１６頁第１４行）。 まず，本件の特許侵害訴訟事件で認定した本件発明１３～２８の課題のとおりに，本件無効審判事件でも同じに判断しなければならない法的根拠はない。 発明の詳細な説明には，先行技術として日本特許公開公報平成６－256300号（1994年９月13日発行）およびKubodera他（Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters,4（５）:753－756,1994）が記載され，「ステロイド基の側鎖にエーテル結合およびエポキシ基を導入するのに１工程より多くの工程を必要とし、従って所望の化合物の収率が低くなる。」との記載されている（摘記ａ参照）ことから，この先行技術には「工程の短縮」との課題があると解されるが，発明の詳細な説明に記載される先行技術は上記文献に限られていないし，上記文献は，「マキサカルシトール（１α,25－ジヒドロキシ－22－オキサビタミンD3（OCT））」ではなく，２６－ヒドロキシ－２２－オキサビタミンＤ誘導体（ＯＣＴの２５位に置換するメチル基の１つがヒドロキシメチル基に置き換えられたもの）を製造するもの（摘記３２ａ参照）なので，上記文献を先行技術としても，「マキサカルシトール（１α,25－ジヒドロキシ－22－オキサビタミンD3（OCT））を含む本件発明の目的物質を製造する工程の短縮」が本件発明１３～２８の解決しようとする課題であるとはいえない。 参考までにいえば，本件特許の別件無効審判事件（無効２０１３－８０００８０号）においては，本件発明の課題を上記（４）のとおり認定し，知財高裁でもその判断は支持されている（平成２６年（行ケ）１０２６３号参照）。 次に，被請求人は先行技術開示の信義則に違反するとしているが，何を先行技術として認識し，記載するかは出願人の判断であって，甲第２５～３０号証には，本件特許の発明者が著者となっている論文に，甲第２号証が引用されているとしても，これらはいずれも本件出願日後に発行された論文であって，本件特許出願時に被請求人が甲第２号証を先行技術として認識していたことの明確な証拠となるものではなく，また，甲第２号証はビタミンＤ誘導体の合成方法とは無関係であるから，これを記載しなかったことが先行技術文献の開示の信義則に違反しているとはいえない。 次に，本件特許明細書の発明の詳細な説明には，「日本特許公開公報平成６－256300号（甲第３２号証）は，ステロイド－２０－アルコールを４－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシ）－３－メチル－２－ブテン－１－ブロミドと反応させてエーテル化合物を得・・・エーテル化合物をシャープレス酸化することを含む，エポキシ化合物を立体特異的に製造する方法を開示していること」が記載され（摘記ａ参照），この構造が側鎖にエーテル結合およびエポキシ基を有するステロイド構造となるので，「上記文献には、側鎖にエーテル結合およびエポキシ基を有するビシクロ［4.3.0］ノナン構造（本明細書中以下においてCD環構造と称する）、ステロイド構造またはビタミンＤ構造は開示されていない。」との記載（摘記ａ参照）と整合しないことは請求人の主張のとおりである。 しかしながら，その前段の「上記文献のいずれにも、アルコール化合物を末端に脱離基を有するエポキシ炭化水素化合物と反応させて、それによりエーテル結合を形成する合成方法は開示されていない。」との記載及び上記の先行技術である日本特許公開公報平成６－256300号は，得られている化合物が１α,25－ジヒドロキシ－22－オキサビタミンD3（OCT）を得るための化合物ではないこと（摘記３２ａ参照）からすれば，少なくとも，２０－アルコールとエポキシ基を有する側鎖導入試薬を反応させて側鎖を形成して，１α,25－ジヒドロキシ－22－オキサビタミンD3を最終目的物とする本件発明１３～２８のような合成方法が記載されていないことは理解できる。 そうすると，発明の詳細な説明には，本件発明１３～２８に対する先行技術として，従来のビタミンＤ誘導体の様々な製造方法が記載され（摘記ａ参照），それらの先行技術に代わる２０－アルコールから「１α,25－ジヒドロキシ－22－オキサビタミンD3（OCT）」を製造するまでの工程を含む本件発明１３～２８に係る製造方法を新たに提供することを本件発明が解決しようとする課題として記載されていると解するのが自然といえる。 また，請求人は解決しようとする手段をもって課題を導き出す手法は論理的に妥当でないと主張しているが，上記（５）で述べたとおり，本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載からすれば，本件発明１３～２８を提供することが本件発明１３～２８が解決すべき課題となるのであるから，結果としても解決すべき手段が解決すべき課題と一致するとしてもその課題の認定が妥当でない理由とはならない。 よって，請求人の主張は採用できない。 イ　本件発明１３における「Ｚ」の構造について 請求人は，本件発明１３において，出発化合物と製造化合物の「Ｚ」は同一符号が用いられているとしても，「Ｚ」はステロイド環構造もビタミンＤ構造も選択できるように記載されていること，本件特許明細書の発明の詳細な説明には，出発化合物と製造化合物で「Ｚ」が異なる記載例もあること（摘記ｇ参照）から，本件発明１３には両者の「Ｚ」が異なる場合を含み，そのような態様は発明の詳細な説明に記載されていないと主張する（審判事件弁駁書第３４頁第６行～第３７頁第２２行，第２回上申書）。 しかしながら，上記（５）で述べたように，本件発明１３において，出発化合物と製造化合物の「Ｚ」が異なる場合は含まれていないことは明らかといえる。 よって，請求人の主張は採用できない。 （７）小括 以上のとおりであるから，請求人が主張する無効理由２によっては，本件発明１３～２８の特許請求の範囲の記載は特許法第３６条第６項第１号に適合するものではないとはいえず，本件発明１３～２８の特許が特許法第３６条第６項に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものとはいえない。 第７　むすび 以上のとおり，請求人が示した理由及び証拠によっては，本件発明１３～２８の特許を無効とすることはできない。 審判費用については，特許法第１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６１条の規定により，請求人が負担すべきものとする。 よって，結論のとおり審決する。