2022-004198

特願２０２０－ ７２７８２「環状ホスホン酸ナトリウム塩の結晶及びその製造方法」拒絶査定不服審判事件〔令和 ２年 ７月１６日出願公開、特開２０２０－１０９１３１〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１５年（平成２７年）８月１２日（優先権主張 平成２６年８月１２日）を国際出願日とする特願２０１６－５４２５９７号の一部を、令和２年４月１５日に新たな特許出願としたものであって、 令和２年４月１５日付けで上申書の提出がなされ、同年５月１５日（受付日）に上申書の提出がなされ、 令和３年４月２日付けの拒絶理由通知に対して、同年８月５日付けで意見書及び手続補正書の提出がなされるとともに、同年８月１０日（受付日）に手続補足書の提出がなされ、 同年１２月２０日付けの拒絶査定に対して、令和４年３月２２日付けで審判請求がなされるとともに、同年３月２５日（受付日）に物件提出書の提出がなされ、 令和５年７月２５日付けの審判合議体による拒絶理由通知に対して、同年１０月２日付けで意見書及び手続補正書の提出がなされるとともに、同年１０月４日（受付日）に手続補足書の提出がなされ、 令和６年１月３０日付けの審判合議体による拒絶理由通知に対して、同年３月８日付けで意見書及び手続補正書の提出がなされるとともに、同年３月１１日（受付日）に手続補足書の提出がなされたものである。 第２ 本願発明 本願の請求項１～２に係る発明は、令和６年３月８日に提出された手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～２に記載された事項により特定されるとおりのものであり、その請求項１に係る発明（以下「本１発明」ともいう。）は、次のとおりのものである。 「【請求項１】 式（１） 【化１】 ［図：0001412540000001.jpg］ で表され、モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Å の銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトルにおいて、下記ｄ（格子面間隔）にピークを有する、環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶。 ｄ（格子面間隔／Å） １５．７６８４ ～ １６．１７２４ ９．５４２５ ～ ９．６６７５ ４．９０２４ ～ ４．９４０３ ４．７８６９ ～ ４．８３３５ ４．４８０２ ～ ４．５１６４ ４．１６４１ ～ ４．２０７０ ３．７２６３ ～ ３．８１４５」 第３ 令和６年１月３０日付けの拒絶理由通知の概要 令和６年１月３０日付けの審判合議体による拒絶理由通知（以下「先の拒絶理由通知」ともいう。）は、理由３として、次の理由を含むものである。 「理由３：この出願の下記の請求項に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基づいて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。」 そして、その「記」には、次のような指摘がなされている。 「２．理由３（進歩性）について ・請求項１～４ （１）引用例及びその記載事項 引用例１：国際公開第２０１３／０６９４０４号（原査定の文献１） 引用例２：平山令明編，有機化合物結晶作製ハンドブック－原理とノウハウ－，丸善株式会社，２００８年 ７月２５日，ｐ．５７－８４（周知技術を示す文献） 引用例３：生活工学研究 2002, v.4, pp.310-317（周知技術を示す文献） 引用例４：有機合成化学協会誌 2007, v.65, pp.907-913（周知技術を示す文献） 引用例５：特表２００３－５１９６９８号公報（周知技術を示す文献） 引用例６：国際公開第０２／０９４２８６号（周知技術を示す文献） 引用例７：薬剤学，２００８年，６８（５），ｐ．３４４－３４９（周知技術を示す文献） https://www.jstage.jst.go.jp/article/jpstj/68/5/68_344/_pdf/-char/en …本１発明は、引用例１～７に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。… 〔なお、本願請求項４の（ｃ）の要件を満たす結晶（実施例３）のみについては、…本願明細書の段落０５３９に記載の「実施例３」の「良溶媒：メタノール、貧溶媒：メチルエチルケトン」を用いた結晶化の手法が、本願優先日前の技術水準における一般的な手法でないことが示され、本願明細書の実施例１～２及び４～２６の結晶と、異なる溶媒和物の結晶形であることが示されれば、当該（ｃ）の要件を満たす結晶についての進歩性は、これを否定できないものと当審は現時点で判断する。〕」 （なお、「…」は摘記の省略を表し、下線は当審合議体が追記した。以下同じ。） 第４ 当審の判断 １．理由３（進歩性）について （１）引用例１～７の記載事項 ア 引用例１には、次の記載がある。 摘記１ａ：請求項１ 「［請求項１］ 下記式（１）で示される化合物を有効成分として含有する関節症治療剤。 ［化１］ ［図：0001412540000002.jpg］ （式中、Ｒは、炭素数１～３０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数２～３０の直鎖状若しくは分岐状アルケニル基、又は炭素数２～３０の直鎖状若しくは分岐状アルキニル基であり、これらの基はシクロアルカン環又は芳香環を含んでいてもよい。Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、酸素原子、又はメチレン基を示すが、Ｘ及びＹが同時にメチレン基になることはない。Ｍは、水素原子又はアルカリ金属原子である。）」 摘記１ｂ：段落００２７～００２８、００３０及び００３３～００３６ 「［００２７］式（Ｉ）で示される環状ホスファチジン酸誘導体中のＭは、水素原子又はアルカリ金属原子である。アルカリ金属原子としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられ、ナトリウムが特に好ましい。 ［００２８］本発明で用いられる式（１）で示される化合物の具体例としては、１位アシル基として、Ｒが炭素原子数１７のアルケニル基であるオレオイル基（Ｃ１８：１と略す）、Ｒが炭素原子数１５のアルケニル基であるパルミトオレオイル基（Ｃ１６：１と略す）を有する環状ホスファチジン酸及びカルバ環状ホスファチジン酸誘導体が特に好ましい。… ［００３０］また、式（Ｉ）の化合物は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物又は溶媒和物）の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の範囲内のものである。さらに、式（Ｉ）の化合物及びその塩の任意の結晶形も本発明の範囲内のものである。… ［００３３］また、一般式（１）で示される化合物のうちＸが酸素原子であり、Ｙがメチレン基である化合物は、文献記載の方法（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．，他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３４，４０４７－４０５０（１９９３））に準じて合成することができ、また国際公開ＷＯ２００２／０９４２８６号公報に記載の方法により合成することができる。具体的な合成経路の一例を以下に示す。 ［００３４］ ［化３］ ［図：0001412540000003.jpg］ ［００３５］上記においては、先ず、市販の（Ｒ）－ベンジルグリシジルエーテル（１）をＢＦ３・Ｅｔ２Ｏで活性化させ、メチルホスホン酸ジメチルエステルにｎ－ＢｕＬｉを作用させて得られるリチオ体を反応させることでアルコール（２）を得る。 得られたアルコールを、トルエン中で過剰のｐ－トルエンスルホン酸のピリジニウム塩を用いて８０℃で反応させることにより、環化体（３）を得る。この環化体を、水素雰囲気下で２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２－Ｃを用いて加水素分解し、脱ベンジル化を行う（４）。縮合剤として１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いて、脂肪酸と反応させてカップリング体（５）を得る。次に、求核剤としてブロモトリメチルシランを用いて、メチル基だけを位置選択的に除去し、環状ホスホン酸（６）を得る。これをエーテルを用いて分液ロートに移しこみ、少量の０．０２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、分液操作を行い、ナトリウム塩（７）として目的化合物を抽出、精製する。 ［００３６］また、一般式（１）で示される化合物のうちＸがメチレン基であり、Ｙが酸素原子である化合物は、特開２００４－０１０５８２号公報又は国際公開ＷＯ０３／１０４２４６号公報に記載の方法により合成することができる。」 摘記１ｃ：段落００４４～００４８、００５５～００５６、００６０及び００７０ 「［００４４］実施例１： （１）方法 （１－１）関節軟骨細胞及び滑膜細胞の培養 変形性膝関節症の患者より人工膝関節置換術時に除去採取した関節硝子軟骨を用いた。関節軟骨片は洗浄後、プロナーゼ・コラゲナーゼ酵素処理により軟骨基質を分解、細胞を採取し培養、凍結保存した。また、滑膜細胞も採取した。本実施例ではそのような変形性関節症患者の関節軟骨細胞及び滑膜細胞を用い、形質変化を避けるために単層高密度にて培養し実験に用いた。培地はＤＭＥＭ ＋ １０％ＦＢＳ＋１％ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ／ａｎｔｉｆｕｎｇｕｓを用い、ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ後無血清培地に代え、実験を開始した。 ［００４５］（１－２）環状ホスファチジン酸又はカルバ環状ホスファチジン酸（ｃＰＡ）の添加 環状ホスファチジン酸又はカルバ環状ホスファチジン酸は、Ｃ１６：１－ｃＰＡ （ｃＰＡ）および、ｎａｔｉｖｅ ｃＰＡ（ＮｃＰＡ）を用いそれぞれ、濃度（０～５０ｎＭ），時間（０～４８時間）にて、ヒアルロン酸（ＨＡ）産生、ヒアルロン酸（ＨＡ）合成酵素（ＨＡＳ１、ＨＡＳ２及びＨＡＳ３）の発現、及びヒアルロン酸（ＨＡ）分解酵素（ＨＹＡＬ１及びＨＹＡＬ２）について検討した。 ［００４６］Ｃ１６：１－ｃＰＡ （図中では、「ｃＰＡ」と表記する）の化学構造は以下の通りである。 ［化４］ ［図：0001412540000004.jpg］ ［００４７］また、ｎａｔｉｖｅ ｃＰＡ（図中では、ＮｃＰＡと表記する）は、以下の通り調製したものである（特願２０１１－１２６９０１の実施例１及び３を参照）。 大豆リン脂質（レシチン含量：７０％）１０ｇを０．３Ｍ塩化カルシウムを含有する１００ｍｌの１Ｍ酢酸バッファー（ｐＨ６．５）で溶解させた後、６０００単位のストレプトマイセス属由来のホスホリパーゼＡ２を添加し、４０℃で１８時間攪拌して反応させた。反応液をｐＨ２．５に調整して酵素を失活させた後、１００ｍｌのクロロホルム、５０ｍｌのメタノールを添加して十分攪拌混合し脂質成分を抽出した。クロロホルム層を集め、ロータリーエバポレータで減圧乾固させた。固形分に１００ｍｌのアセトンを加えリン脂質を沈殿させ遊離脂肪酸を除去した。沈殿物５ｇを４０ｍｌのクロロホルムに溶解させ、１Ｍ酢酸バッファー（ｐＨ５．５）１０ｍｌを加え、更に１５００単位のアクチノマジュラ属由来のホスホリパーゼＤを添加して４０℃で１８時間攪拌しながら反応を行った。反応液に２０ｍｌの３Ｍ塩化ナトリウム、２０ｍｌの０．１Ｍ ＥＤＴＡ溶液を添加して４０℃で１時間攪拌を行った。更に２０ｍｌのメタノールを添加して十分攪拌した後、３０００回転、５分間遠心分離してクロロホルム層を集めた。この溶液をロータリーエバポレータで減圧乾固させ環状ホスファチジン酸ナトリウム塩３．８ｇを得た。収率はレシチン含量７０％（１０ｇ中７ｇ）から環状ホスファチジン酸Ｎａを３．８ｇを得たので５４．３％であった。環状ホスファチジン酸ナトリウム塩の純度分析は、シリカゲルプレートを用い、クロロホルム：メタノール：酢酸：５％二亜硫酸ナトリウム（１００：４０：１２：５、Ｖ／Ｖ）で展開後、５％酢酸銅：８％燐酸：２％硫酸混合液に短時間浸漬し風乾後、１８０℃で約１０分加熱した後、生成したスポットをスキャナー（アトー社製）法によって行った。即ち、標準品（９７％純度品）をコントロールとして、薄層クロマトグラフのスポットをデンシトメーターにより測定し、面積比で定量した。上記工程で得られた生成物中環状ホスファチジン酸ナトリウム塩の純度は５４％であった。 ［００４８］上記の環状ホスファチジン酸ナトリウム塩５００ｍｇを５ｍｌの１０％メタノールを含むクロロホルムに溶解させ、シリカゲルカラムにかけ、同一溶媒で展開、更に２０％メタノールを含むクロロホルムで展開し、１０ｍｌの画分に分取した。上記のＴＬＣ法によって環状ホスファチジン酸ナトリウム塩を含有する画分を確認して集め、ロータリーエバポレータで減圧乾固させ環状ホスファチジン酸ナトリウム塩の粉末３２０ｍｇを得た。本試料の環状ホスファチジン酸ナトリウム塩の純度は９５％であった。… ［００５５］実施例２：ウサギ変形性膝関節症に対するＳｃＰＡの薬効評価… ［００５６］（１－２）投与物質 （９Ｚ）－９－オクタデセン酸－（２－ヒドロキシ－２－オキシド－１，２－オキサホスホラン－４－イル）メチルエステルナトリウム塩：Ｃ１８：１－ｃＰＡ（以下、ＳｃＰＡ）を使用した。 ［化５］ ［図：0001412540000005.jpg］ … ［００６０］モデル作製処理後、体重が均一になるよう１群６羽の２群に分け、媒体投与群（動物番号１０１～１０６）と、被験物質（ＳｃＰＡ）投与群（動物番号２０１～２０６）とした。… ［００７０］ ［表３］ ［図：0001412540000006.jpg］ 」 引用例２には、次の記載がある。 摘記２ａ：第５９、６３及び６５頁 「４．２．１ 結晶多形の検索 複数の結晶層が存在する結晶多形は，医薬品においてもしばしば認められる現象である。… 一方，創薬段階においてはコンビナトリアル合成が導入され，膨大な数の化合物から“薬”としての候補品を短時間で効率的にスクリーニングするハイスループット・スクリーニングが一般的となっている。薬効を中心としたスクリーニングがなされた後，治験段階に用いられる原薬の基本形を選択するにあたっても，多くの候補品につき安定性や溶解度などを改善することを目指した結晶多形，塩，あるいは共結晶（ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌ；図４．２にバルピツール酸の例を示す１０））の可能性をロボットシステムを用いて探索する報告がなされている１１）。このシステムは，図４．３に示すような９６穴のプレートを用いて溶媒や温度などの結晶化条件を変化させ，得られた析出物の結晶状態を粉末Ｘ線回折，ラマンスペクトルや熱分析などを用いて同定するものである。従来のマニュアル操作では見逃していた結晶多形や有用な塩を臨床試験に入る前に探索することにより，開発途中で新規結晶多形の出現による開発の遅れなどのリスク回避やジェネリック品の参入を防御するための特許対策など，その有用性が注目されている。」 摘記２ｂ：第７８～７９頁 「４．５．１ 一般的な結晶化条件 医薬品を開発するうえで，初期段階においては種々の条件下における結晶多形の検索を行い，製剤化検討の結果なども考慮して開発の基本形となる結晶形を選択する。その後，工業化に向けたスケールアップの検討を行い，工場での生産が安定に行えるように準備する必要がある。したがって，開発初期段階における結晶多形の有無などを含めた結晶状態の検討は，医薬品の開発を効率的に進めるうえで非常に重要である。晶析条件に関する文献も多いが３５），ここでは，医薬品を結晶化する一般的な条件を示し，さらに医薬品の結晶化の実例を記述する。 一般に使用される晶析溶媒としては，水，メタノール，エタノール，１－プロパノール，２－プロパノール，１－ブタノール，２－ブタノール，１－ペンタノール，酢酸エチル，アセトン，メチルエチルケトン，トルエン，シクロヘキサン，シクロヘキサノン，ジメチルホルムアミドなどである。 結晶化はおおよそ以下のような方法を用いる。 （１）試料を水浴上で加温した溶媒に加え，飽和溶液を調製する。熱時濾過し，残留試料を除いた後，室温付近まで徐々に冷却する。 （２）試料を水浴上で加温した溶媒に加え，飽和溶液を調製する。熱時濾過し，残留試料を除いた後，氷などにより急冷する。 （３）試料を適当な溶媒に溶かした液に，試料が溶けにくい溶媒を滴下する。 （４）試料を適当な溶媒に溶かした液をエバポレーターなどを用いて脱溶媒する。 （５）試料を適当な溶媒（引火しないもの）に溶かした液を噴霧する。 （６）試料をホットステージなどを用いて融解し，室温付近まで徐々にあるいは急激に冷却する。」 （なお、上記下線の「濾」は、原文で「さんずい」に「戸」の表記である。） 引用例３には、次の記載がある。 摘記３ａ：第３１０頁右欄第４行～第３１２頁左欄第４行 「２．医薬品開発とその物性 …近年，日本の製薬会社では，新薬の製造販売の許可を日本よりも先にまづ米国のＦＤＡ（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に申請することが多い．申請の際には，狭義の薬効だけでなく，原薬の結晶形ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ（結晶多形を含む）や粒子径ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ等の固体物性に関しても言及することになっている．これは，消化管からの薬効成分の吸収特性を左右する因子としてこれらの物性が重要であることに配慮したものである１）．… 米国ＦＤＡのガイドライン３）では，主薬のすべての結晶形の種類を記載し，それぞれの結晶形の単離・同定を行ない，その特徴を明確にすることを規定している．さらに，主薬の結晶形が一つしかないと主張する場合には，その根拠を明確にすることが求められている． 市販されている薬物にどのくらい結晶多形が存在するかをＴａｂｌｅ １に示す４）．常用Ｓｔｅｒｏｉｄ剤やＢａｒｂｉｔｕｒａｔｅ鎮痛剤の半数以上が結晶多形を有し，Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ感染症治療薬でもその４割が結晶多形を有している．各医薬品は普通，２～５種類の結晶多形を有している．従って，製薬会社は主薬の薬効のみならず，結晶多形等の固体物性にも大きな配慮をせざるを得ないのである．… ３．結晶多形 …抗生物質であるＣｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ ＰａｌｍｉｔａｔｅはＡ形，Ｂ形，Ｃ形の３つの結晶形を有する７）．この中で，安定形はＡ形であり，主に見られる準安定形はＢ形である．Ｂ形の融点が８６℃であるのに対しＡ形は９１℃，Ａ形の溶解度はＢ形の２８％に過ぎない．この抗生物質は懸濁シロップ剤として経口投与されるが，その際の粒子径は５μｍに調整されている．しかしながら，Ａ形製剤を投与した場合はＢ形に比べ血中濃度は１／５にしかならない．従って，Ａ形では期待した薬効が得られないことになり得るのでＢ形での開発が必要になる．」 引用例４には、次の記載がある。 摘記４ａ：第９０７頁左欄第２３行～右欄第１１行 「医薬品については構造の複雑さとコンフォーメーションの自由度から，その約８０％に結晶多形が存在するといわれている２）。医薬品の結晶多形に関して重要な点は，製品特性としての安定性，溶解性，さらには固形剤の場合はバイオアベイラビリティーに影響を与えることがあげられる。従って，製薬企業では主として物性研究者によって，溶解度測定，溶解速度測定，保存時の安定性測定などが，結晶多形のキャラクタリゼーションとあわせて行われている３）。 …最近では，積極的に結晶多形を見つけ出すことを目的とした結晶多形スクリーニングが盛んに行われるようになってきた。」 引用例５には、次の記載がある。 摘記５ａ：段落０００６及び００１２ 「【０００６】医薬化合物などの物質は、多くの異なる結晶形態および大きさを有することができる。製薬業界では、結晶の構造および大きさが製造、製剤化および生物学的利用能などの薬物動態に影響し得ることから、これらの結晶特性、特には多形、結晶の大きさ、晶癖および結晶径分布が特に重視されてきた。ある化合物の結晶を区別することができる４つの広い分類があり、それらは組成；晶癖；多形；および結晶径である。… 【００１２】２．１．４．多形 さらに、同一化合物が複数の異なる結晶種（すなわち、異なる内部構造を有する）として結晶化する場合があるか、あるいはある結晶種から別の結晶種に変わることがある。その現象は多形と称され、それらの異なる結晶種は多形体と称される。多形体は、異なる光学特性、融点、溶解度、化学反応性、溶解速度および異なる生物学的利用能を示す場合がある。同じ医薬品の異なる多形体は異なる薬物動態を有する場合があることが知られており、例えばある多形体はそれの対応するものより容易に吸収される場合がある。極端な場合、ある医薬品の１種類の多形体のみが、疾患治療に好適である場合がある。そこで、新規または有用な多形体の発見および開発が、特に医薬分野では非常に重要である。」 引用例６には、次の記載がある。 摘記６ａ：第５頁第１６行～第８頁第２１行 「即ち、本発明によれば、一般式（Ｉ）： ［図：0001412540000007.jpg］ （式中、Ｒは、炭素数１～３０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数２～３０の直鎖状若しくは分岐状アルケニル基、又は炭素数２～３０の直鎖状若しくは分岐状アルキニル基であり、これらの基はシクロアルカン環又は芳香環を含んでいてもよい。Ｍは、水素原子又は対カチオンである。） で示される化合物を有効成分として含む、癌転移抑制剤が提供される。 本発明の特に好ましい態様では、一般式（Ｉ）においてＲは、－Ｃ１５Ｈ３１、－（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣ６Ｈ１３、又は－（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣ８Ｈ１７である。… 図２は、化学合成されたｃＰＡ誘導体の構造を示す図である。… 以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。なお、本明細書で使用する略号の説明を以下に記載する。 … Ｏｌｅ－ オレイン酸，１８：１」 摘記６ｂ：図２ 「 ［図：0001412540000008.jpg］ 」 引用例７には、次の記載がある。 摘記７ａ：第３４５頁左欄第３６行～第３４６頁左欄第１８行 「４．企業における塩・結晶多形の選択 結晶形選択の重要性は多くの製薬企業で認識されており，ほぼ共通したプロセスの概念（Ｆｉｇ．１）を持っていると思われる．しかし，実際には短期間かつ低コストを可能とする効率的な結晶形の選択方法及び物性評価方法については十分体系的に議論されておらず，多くの製薬企業では結晶形の選択及び物性評価は各社のノウハウに依存した独自のプロセスで行われ，時には非効率的な場合も見受けられる．… 実際には塩・結晶多形の選択に費やすコスト，期間や検討に用いる原薬量を考慮した上，スケジュールを調整し，開発可能な結晶形の選択を効率良く実施する．… 塩・結晶多形の選択は一般に，物性評価，結晶化スクリーニング，塩スクリーニング，安定性結晶スクリーニング等の組合せから構成される．これら全てのスクリーニングについて，より早期での実施が可能な手法が開発されており，受託研究企業数社から，それぞれ特徴を有したスクリーニングが供給されている．」 摘記７ｂ：第３４６頁右欄第７行～第３４７頁右欄第７行 「５．塩・結晶多形スクリーニング法の開発 医薬品候補化合物の塩や結晶多形の中から開発に適した結晶形を効率的に選択するためには，塩や結晶多形を含めた全ての結晶形について短期間で把握する必要がある．複数の塩それぞれについての結晶多形の存在を考えると，その数は膨大であり，そのため実施されるのが塩・結晶多形のスクリーニングである．スクリーニング方法として，計算化学による予測とスクリーニング実験による手法に分けれらるが，現時点での医薬品開発に取り入れられているのは実験による塩や結晶多形の探索である．… 多塩基酸や多酸塩基から構成される塩は複数の組合せが可能であり，組合せの異なる塩は物性のプロファイルが異なることから，従来の塩及び結晶多形選択の過程では全てを合成し評価する必要がある．」 摘記７ｃ：第３４８頁左欄第４～２５行 「６．新規な固体物性評価法の開発 効率的な結晶形の選択には，スクリーニング法だけでなく物性評価方法にも効率化が求められる．… 分析機器のスクリーニング技術の進歩，さらには医薬品開発における結晶形選択の重要性が認識され，結晶形の選択は化合物量が少量の早期の段階で実施される傾向にある．結晶形選択は溶解性，安定性，製造性等の複数の観点から実施される．」 （２）引１発明 引用例１の請求項１（摘記１ａ）に記載の「関節症治療剤。」の有効成分として含有される「式（Ｉ）の化合物」に関して、同段落００３０（摘記１ｂ）には「式（Ｉ）の化合物及びその塩の任意の結晶形も本発明の範囲内のものである。」との記載があり、その「式（Ｉ）の化合物及びその塩の任意の結晶形」に対応した具体例として、同段落００５５～００５６（摘記１ｃ）には「実施例２：ウサギ変形性膝関節症に対するＳｃＰＡの薬効評価…（１－２）投与物質 （９Ｚ）－９－オクタデセン酸－（２－ヒドロキシ－２－オキシド－１，２－オキサホスホラン－４－イル）メチルエステルナトリウム塩：Ｃ１８：１－ｃＰＡ（以下、ＳｃＰＡ）」が記載されている。 そして、同段落００７０（摘記１ｃ）の表３には、媒体投与群に比して、被験物質（ＳｃＰＡ）投与群が、疼痛評価（両後肢重量配分比）のＤａｙ４２の測定において有意な差（ｐ＝０．００５３）が認められたという「薬効評価」が記載され、同段落００３３～００３６（摘記１ｂ）の具体的な合成方法の記載や、同段落００４４～００４８（摘記１ｃ）の実施例１〔式（Ｉ）のＲが、炭素原子数１５のアルケニル基であるパルミトオレオイル基（Ｃ１６：１）であるもの〕の記載を参酌すると、上記「ＳｃＰＡ」を製造できる程度の「製造方法」についての記載もあるといえる。 したがって、引用例１には、 『（９Ｚ）－９－オクタデセン酸－（２－ヒドロキシ－２－オキシド－１，２－オキサホスホラン－４－イル）メチルエステルナトリウム塩：Ｃ１８：１－ｃＰＡ（ＳｃＰＡ）。』についての発明（以下「引１発明」という。）が記載されているといえる。 （３）対比 本１発明と引１発明とを対比する。 引１発明の「（９Ｚ）－９－オクタデセン酸－（２－ヒドロキシ－２－オキシド－１，２－オキサホスホラン－４－イル）メチルエステルナトリウム塩」は、その化合物名の記載からみて、引用例１の請求項１（摘記１ａ）の式（１）において、Ｘがメチレン基であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒが引用例６の第６頁（摘記６ａ）の「一般式（Ｉ）においてＲは、…－（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣ８Ｈ１７である。」との記載、及び図２（摘記６ｂ）の「 ［図：0001412540000009.jpg］ 」との記載にあるとおりの化学構造を有する「炭素原子数１７のアルケニル基であるオレオイル基」であり、Ｍがアルカリ金属である、環状ホスファチジン酸のナトリウム塩であることが明らかであるから、本１発明の式（１）で表されるとおりの「環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）」に相当する。 してみると、本１発明と引１発明は「式（１） ［図：0001412540000010.jpg］ で表される、環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）。」という点において一致し、次の（α）の点において相違する。 （α）環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）が、本１発明は「モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Å の銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトル」において、下記 「ｄ（格子面間隔／Å） １５．７６８４ ～ １６．１７２４ ９．５４２５ ～ ９．６６７５ ４．９０２４ ～ ４．９４０３ ４．７８６９ ～ ４．８３３５ ４．４８０２ ～ ４．５１６４ ４．１６４１ ～ ４．２０７０ ３．７２６３ ～ ３．８１４５」の「ｄ（格子面間隔）」にピークを有する「結晶」であるのに対して、引１発明は「モノクロメーターを通したλ＝１．５４０５９Å の銅放射線で得られるＸ線粉末回折スペクトル」において、特定の「ｄ（格子面間隔）」にピークを有する「結晶」であると特定されていない点。 （４）相違点についての判断 ア 本願優先日における医薬化合物に関する技術常識について （ア）先ず、引用例１の請求項１（摘記１ａ）の「式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する関節症治療剤」との記載にあるように、式（Ｉ）の化合物は医薬化合物であり、同段落００３０（摘記１ｂ）の「式（Ｉ）の化合物及びその塩の任意の結晶形も本発明の範囲内のものである。」との記載にあるように、引用例１には、式（Ｉ）の化合物の塩の「結晶形」も範囲内とすることが明示的に記載されている。 （イ）次に、引用例２（摘記２ａ）の「創薬段階においてはコンビナトリアル合成が導入され，膨大な数の化合物から“薬”としての候補品を短時間で効率的にスクリーニングするハイスループット・スクリーニングが一般的となっている。薬効を中心としたスクリーニングがなされた後，治験段階に用いられる原薬の基本形を選択するにあたっても，多くの候補品につき安定性や溶解度などを改善することを目指した結晶多形…の可能性をロボットシステムを用いて探索する」との記載、 引用例３（摘記３ａ）の「米国のＦＤＡ…に申請…の際には，狭義の薬効だけでなく，原薬の結晶形…（結晶多形を含む）…等の固体物性に関しても言及することになっている．…米国ＦＤＡのガイドライン…では，主薬のすべての結晶形の種類を記載し，それぞれの結晶形の単離・同定を行ない，その特徴を明確にすることを規定している．…製薬会社は主薬の薬効のみならず，結晶多形等の固体物性にも大きな配慮をせざるを得ないのである．」との記載、 引用例４（摘記４ａ）の「医薬品の結晶多形に関して重要な点は，製品特性としての安定性，溶解性，さらには固形剤の場合はバイオアベイラビリティーに影響を与えることがあげられる。従って，製薬企業では主として物性研究者によって，溶解度測定，溶解速度測定，保存時の安定性測定などが，結晶多形のキャラクタリゼーションとあわせて行われている」との記載、 引用例５（摘記５ａ）の「製薬業界では、結晶の構造および大きさが製造、製剤化および生物学的利用能などの薬物動態に影響し得ることから、これらの結晶特性、特には多形、結晶の大きさ、晶癖および結晶径分布が特に重視されてきた。…新規または有用な多形体の発見および開発が、特に医薬分野では非常に重要である。」との記載、並びに 引用例７（摘記７ｂ及び７ｃ）の「医薬品候補化合物の塩や結晶多形の中から開発に適した結晶形を効率的に選択するためには，塩や結晶多形を含めた全ての結晶形について短期間で把握する必要がある．…その数は膨大であり，…塩及び結晶多形選択の過程では全てを合成し評価する必要がある．」との記載、及び「医薬品開発における結晶形選択の重要性が認識され，結晶形の選択は化合物量が少量の早期の段階で実施され…溶解性，安定性，製造性等の複数の観点から実施される．」との記載にあるように、 医薬品開発においては、医薬品候補化合物の結晶多形の膨大な数を含めた全てを合成し評価して、全ての結晶形について短期間で把握する必要があり、結晶形の選択を早期の段階から、安定性などの観点から実施することの重要性が認識されていることが、本願優先日時点の技術常識であったと認められる。 イ 相違点の容易想到性について （ア）動機付けについて 式（Ｉ）の化合物は医薬化合物であり、医薬化合物の候補品につき「安定性」や「溶解度」などを改善するために効率的にスクリーニングすることが本願優先日時点の技術常識になっており、米国のＦＤＡ（食品医薬品局）のガイドラインにおいても「結晶多形」などの固体物性を明確にすることが規定され、医薬化合物の結晶多形の探索は非常に強く求められているのであるから（摘記２ｂ、摘記３ａ、摘記４ａ、摘記５ａ、摘記７ａ）、引１発明のＳｃＰＡ（環状ホスホン酸のナトリウム塩）につき、その「安定性」や「溶解度」などの有用性の観点から、その「結晶多形」を探索することには、強い動機付けがあるといえる。 そして、式（Ｉ）の化合物の結晶を得るにあたり、結晶を得るためによく用いられる手法を試すことにより、一般に使用される晶析溶媒を用い、よく用いられる晶析方法で結晶化を行って、粉末Ｘ線回折によって結晶を同定し、安定性等に優れた結晶を選ぶことは、以下に述べるとおり、当業者が通常行うことであると認められる。 （イ）結晶化の手法について ａ 例えば、引用例２（摘記２ｂ）の「一般に使用される晶析溶媒としては，…エタノール，１－プロパノール，２－プロパノール…などである。結晶化はおおよそ以下のような方法を用いる。（１）試料を水浴上で加温した溶媒に加え，飽和溶液を調製する。熱時濾過し，残留試料を除いた後，室温付近まで徐々に冷却する。」との記載にあるように、エタノールや１－プロパノールやイソプロピルアルコールを晶析溶媒として用い、室温付近まで徐冷することで、結晶化を行う手法は普通に知られている。 ｂ そして、本願明細書の具体的記載を検討すると、本願明細書の段落０５３３以下に記載された実施例１～２６のもののうち、例えば、同段落０５４８の「実施例６ ２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：エタノール、晶析温度１０℃） Ｇ５の製法で得られた環状ホスホン酸エステル（９ａ）１．０ｇを、メチルエチルケトン１１．６ｍｌに溶解させ、これにヨウ化ナトリウム５２２．３ｍｇを加えて、加熱還流下、１３時間反応させた。反応後、反応液を濃縮し、次いでエタノール７．５ｍｌに６０℃で溶解させ、１０℃に冷却し、１時間熟成した。その後、結晶を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純度９８．８９０％の２ｃｃＰＡ ８４６．６ｍｇを得た。」との記載や、同段落０５５１以下の実施例７の「２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：エタノール、晶析温度２０℃」との記載や、同段落０５６０以下の実施例１０及び１１の「２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒１－プロパノール、晶析温度１０℃）」又は「２０℃」との記載や、同段落０５６８以下の実施例１３の「２ｃｃＰＡの結晶の製造（良溶媒：イソプロピルアルコール、晶析温度２０℃）」との記載にあるものは、上記ａに示した周知慣用の一般的な手法（結晶析出溶媒としてエタノールなどの周知のものを用い、結晶析出方法として周知の冷却法を用いるという手法）を用いるものである。 ｃ そして、上記ａの一般的な手法で得た、本願明細書の段落０５５０に記載された、ｄ（格子面間隔／Å）の値が、１５．８２４８Å、９．５４２５Å、４．９０７８Å、４．７９２０Å、４．４９３７Å、４．１７９６Å、及び３．７７６２Åである実施例６の結晶〔本件特許の請求項２の（ｆ）の選択肢のもの〕、同段落０５５３に記載された、ｄ値が、１６．０５４８Å、９．６０４６Å、４．９２９４Å、４．８０７５Å、４．５０７３Å、４．２０７０Å、３．７８５８Åである実施例７の結晶〔同（ｇ）の選択肢のもの〕、並びに同実施例１０～１１及び１３の結晶の各々は、いずれも本１発明の「１５．７６８４～１６．１７２４」等の数値範囲で特定される「ｄ（格子面間隔／Å）」の要件の各々を満たす結晶である。したがって、本１発明の結晶（少なくとも実施例６～７、１０～１１及び１３の具体例に示される結晶）は、周知慣用の結晶化の手法を用いることにより結晶を得ることができるから、当業者が容易になし得た技術的事項である。 ｄ 審判請求人は、令和６年３月８日付けの意見書の（３）本発明が進歩性を有する事の説明の項（第２～３頁）において、「本発明（補正後の請求項１及び２）の記載は、相互に、同じ２ｃｃＰＡの結晶のピークの組み合わせとして表しており、相互に、２ｃｃＰＡの結晶として同じものを意味します。」と主張している。 したがって、本願請求項２に記載された発明の（ａ）～（ｙ）の要件を満たす結晶（実施例１～２５の結晶）の各々は、相互に同じ結晶を意味すると理解する他なく、本１発明の結晶は、本願優先日時点における一般的な手法によって得ることができるといわざるを得ない。 ウ 結晶のＸ線回折法（ＸＲＤ）分析による同定について 引用例２の第６３頁（摘記２ａ）の「得られた析出物の結晶状態を粉末Ｘ線回折，ラマンスペクトルや熱分析などを用いて同定するものである。」との記載にあるように、得られた析出物の結晶状態を「粉末Ｘ線回折」を用いて同定することは、当業者にとって周知慣用の常套手段にすぎない。 してみると、上記（α）の相違点に係る構成を導入することは、医薬化合物の候補品である引１発明のＳｃＰＡ（環状ホスホン酸のナトリウム塩）について、その多形体の結晶を探索するという医薬化合物の分野における通常の動機付けに従って、本願優先日前の技術水準における一般的な結晶化の手法により析出させた結晶を、周知慣用のＸ線回折法（ＸＲＤ）分析により同定した結果を面間隔であるｄ値で提示したに過ぎないものといえる。 エ 本１発明の効果について （ア）「安定性」や「純度」の利点について 本１発明の効果について検討する。 本願明細書には、段落０１１１の「環状ホスホン酸ナトリウム塩（２ｃｃＰＡ）の結晶は、高純度であり、かつ保存安定性に優れるという利点を有する。」との記載や、同段落０６２５の「試験例１：３５℃安定性試験 実施例３で得られた２ｃｃＰＡの結晶（本発明）、比較例５で得られた２ｃｃＰＡ（文献処方）及び２ｃｃＰＡのアモルファスをそれぞれ３５℃で１ヶ月間保存して、安定性試験を実施した。結果を下記表１に示す。」という「実施例３」の具体例を踏まえた「本発明の製造方法で得られた２ｃｃＰＡの結晶は、高純度であり、且つ、安定な結晶であった。」（同段落０６３０）との記載がある。 しかしながら、例えば、国際公開第２０１１／１５２４１１号（周知例Ａ）の段落００８１の「Ｉ形およびＩＩ形結晶は比較的安定であったが、非晶質（アモルファス）は０．２％を越える不純物を生じた。」との記載にあるように、一般的に結晶がアモルファスよりも安定であることは当業者の技術常識である。 また、例えば、国際公開第２０１３／０６９２９７号（周知例Ｂ）の段落００１０の「得られた結晶の中で結晶Ａおよび結晶Ｂは、結晶Ｃおよび複数の擬似結晶形に比べ温度および湿度の影響による純度低下（分解）が抑制されており、温度や湿度に対する保存安定性が非常に高いことが確認された。」との記載にあるように、結晶多形間に「純度」や「安定性」の点で、一定の有意差があることも当業者の技術常識である。 してみると、結晶多形の探求の結果として得られる「安定性」や「純度」の利点は、当業者にとって普通に期待される効果にすぎず、本１発明は、引１発明に本願優先日当時の技術常識を適用して、本１発明を想定した場合の効果と比較して、予測できない顕著な効果とはいえない。 （イ）審判請求書の「比較合成例２」の試験結果について 令和４年３月２２日付けの審判請求書の３．（ｄ）本願発明と引用発明との対比の項（第３～４頁）において、審判請求人は、引用例１の段落００３５の記載にある方法と同様の方法を追試したとし、その比較合成例２で、０．０５Ｍの苛性ソーダ水溶液を添加し、５分間攪拌し、２時間静置後、分液し、水相を凍結乾燥することで、凍結乾燥品２ｃｃＰＡを得て、その実験例１で、比較合成例２で得られた２ｃｃＰＡをメタノールに溶解させ、１０℃に冷却し、アセトンを滴下したが、２ｃｃＰＡが全く得られず、壁面に粘性オイル状成分が付着した状態となったと主張している。 しかしながら、上記「比較合成例２」及び「実験例１」においては、引用例１の段落００３５（摘記１ｂ）の「少量の０．０２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、分液操作を行い、ナトリウム塩（７）として目的化合物を抽出、精製する。」との記載にある「精製」の工程、あるいは同段落００４８（摘記１ｂ）の「シリカゲルカラムにかけ、…分取した。」との記載にある分画（分離・精製）がなされておらず、苛性ソーダ水（水酸化ナトリウム水溶液）の濃度も異なっているなど、その基本的な実験条件が同じではなく、本願明細書の段落０６２４～０６２５の、収率５７％で、純度６７．０３４％で得られた「比較例５」の「２ｃｃＰＡ（文献処方）」のように、その収率や純度のデータも明らかにされていない。 したがって、引用例１の実験例の追試といえない実験結果に基づく、審判請求人の上記主張は採用できない。 また、同項（第７頁）において、審判請求人は、引用例１に記載の方法によって２ｃｃＰＡを合成すると、ＴＭＳＢｒの酸性が強いために、環状ホスファチジン酸の開環（分解）が生じ、この開環体と環状ホスファチジン酸との極性が酷似しているため分離することが困難であり、２ｃｃＰＡの結晶を得ることが不可能である旨の主張をしているが、令和５年１０月２日付けの意見書（第２頁）で示された、審判請求書に添付した比較合成例２で得られた凍結乾燥品２ｃｃＰＡのＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ法）の「 ［図：0001412540000011.jpg］ 」というスペクトルからみて、リテンションタイムが１５．１分の開環体と、同２０．８分の２ｃｃＰＡは、容易に分離・精製できるものと解される。 してみると、上記「比較合成例２」及び「実験例１」の試験結果によって本１発明に予測できない顕著な効果があるとは認められない。 （ウ）令和６年３月８日付けの意見書の主張について 令和６年３月８日付けの意見書の（３）本発明が進歩性を有する事の説明の項（第２～３頁）において、審判請求人は「本発明の各要件を満たす２ｃｃＰＡの結晶は、本発明の（ｃ）の要件を満たす結晶（実施例３）が実証する通り、本発明の（ａ）～（ｂ）及び（ｄ）～（ｙ）の要件を満たす結晶（実施例１～２及び４～２５）についても、本願明細書の「試験例１：３５℃安定性試験」において、比較例５で得られた２ｃｃＰＡ（結晶化前の精製をせずに得られたもの）及び２ｃｃＰＡのアモルファスに比べて、安定な結晶である事が、十分に理解出来ます。斯くして、本発明は、有利な効果を奏し、進歩性を有します。」と主張する。 しかしながら、結晶の方が、アモルファスよりも、安定で、純度が高いことは、当業者に予測できない顕著に優れた効果であるとは認められない。 第５ むすび 以上総括するに、本１発明は、引用例１～７に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、その余の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。