2021-012060

特願２０１９－１９１０４４「Ｎ－アセチルシステインアミドによる網膜色素変性症の治療」拒絶査定不服審判事件〔令和 ２年 ２月１３日出願公開、特開２０２０－ ２３５４９〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１５年（平成２７年）１１月６日（パリ条約による優先権主張 ２０１４年１１月７日 （ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特願２０１７－５４４５５２号の一部を令和１年１０月１８日に新たな出願としたものであり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和２年 ９月１０日付け 拒絶理由通知書 令和３年 ２月 ３日 意見書及び手続補正書の提出 同年 ４月２２日付け 拒絶査定 同年 ９月１０日 審判請求書及び手続補正書の提出 同年１０月１５日 手続補正書（方式）の提出 令和５年 ２月 １日付け 拒絶理由通知書（当審） 同年 ８月 ４日 意見書及び手続補正書の提出 第２ 本願発明 本願の請求項１～７に係る発明は、令和５年８月４日提出の手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１～７に記載された事項により特定されるものと認められるところ、その請求項１を引用する請求項２に係る発明（以下「本願発明」という。）は、請求項１を引用しない形式で書き下すと、下記のとおりであると認められる。 「Ｎ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）が、薬学的に許容される担体中、又は薬学的に許容される担体と共に提供される、ヒトにおける網膜色素変性症の治療剤又は予防剤であって、１回当たり、治療有効量のＮ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の固体経口用量で３００、３３３、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、２５００、５０００、７５００又は１００００ｍｇが経口投与され、ＮＡＣＡの網膜色素変性症における錐体細胞機能及び錐体生存に対する効果が、同じ用量のＮＡＣよりも大きい、前記治療剤又は予防剤。」 第３ 当審における拒絶の理由 当審において令和５年２月１日付けで通知した拒絶の理由のうち、特許法第２９条第２項（進歩性）に係る［理由１］の概要は下記のとおりである。 ［理由１］（進歩性） 本願の下記の請求項に係る発明は、優先日前に日本国内又は外国において頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 記（引用文献については引用文献一覧を参照） ・請求項１～７ ・引用文献１（主引用例）、引用文献２～８ ＜引用文献一覧＞ １．Dong A. et al. April 2014,Vol.55, Issue 13，1736， ＜URL＞https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2267004 ２．PNAS, 2006, Vol.103, No.30, p.11300-11305 ３．「目と健康シリーズ No.25 Eye＆Health 特集：目の病気の薬物治療」，(企画・制作)株式会社 創新社，2012，p.1-7， ＜URL＞https://www.skk-net.com/health/me/files/Eye25_1902_2.pdf ４．The FASEB Journal, 2007, Vol.22, p.659-661 ５．耳展, 2002, Vol.45, No.5, p.381-384 ６．特表２００８－５３８５８６号公報 ７．Journal of Neurochemistry, 2004, Vol.89, p.1241-1251 ８．Free Radical Research, 2013, Vol.47, No.5, p.357-367 第４ 引用文献に記載された事項及び引用発明 １ 引用文献１に記載された事項及び引用発明 （１）引用文献１に記載された事項 引用文献１には以下の事項が記載されている。原文は外国語で記載されているので、当審合議体による日本語訳を記載する。なお、下線は当審合議体が付したものである。 （摘記１ａ） 「Ｎ-アセチルシステイン（ＮＡＣ）と比較した、Ｎ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の、網膜色素変性症のモデルにおける錐体機能の保護の向上 ・・・ 要約 目的：網膜色素変性症（ＲＰ）は、杆体光受容体の障害を起こす多様な変異に起因する失明の主要な原因である。杆体の障害後、進行性の酸化的損傷により錐体は徐々に障害される。我々は、以前に、よく知られたチオール抗酸 化物質であるＮ-アセチルシステイン（ＮＡＣ）が錐体細胞の障害を減らし、ＲＰのモデルにおいて錐体機能を維持することを発見した。Ｎ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）は、バイオアベイラビリティが向上したＮＡＣのプロドラッグである。この研究では、ＲＰのモデルにおいてＮＡＣとＮＡＣＡを比較した。」（文献タイトル～「Abstract」の「Purpose」の項目） （摘記１ｂ） 「方法：生後(Ｐ)１４日目から開始して、ｒｄ１０＋／＋マウスに通常の飲用水(ｎ＝６)又は７ｍｇ／ｍｌのＮＡＣＡ若しくは２０ｍｇ／ｍｌのＮＡＣを含有する水(各群についてｎ＝８)を与えた。暗順応及び明順応網膜電図(ＥＲＧ)をＰ３５日目及びＰ５０日目に記録した。錐体密度は、フルオレセイン標識ピーナッツアグルチニン(ＰＮＡ)で染色した網膜フラットマウントにおける視神経の中心の０．５ｍｍ上方、側方、下方及び鼻側に位置する４つの２３０ｍｍ×２３０ｍｍ（５１２×５１２ピクセル）領域においてＰ５０日目に測定した。」（「Abstract」の「Methods」の項目） （摘記１ｃ） 「結果：Ｐ３５日目において、７ｍｇ／ｍｌのＮＡＣＡで治療したｒｄ１０＋／＋マウス又は２０ｍｇ／ｍｌのＮＡＣで治療したｒｄ１０＋／＋マウスは、類似の平均ピーク暗順応ＥＲＧｂ波振幅を示し、対照群よりも有意に(約２倍)大きかった。平均ピーク明順応ｂ波振幅は、ＮＡＣＡ治療マウスではＮＡＣ治療マウスよりも４１％高く（ｐ＝０．０２４）、いずれも対照群より３倍以上高かった。Ｐ５０日目において、ＮＡＣ又はＮＡＣＡ治療マウスの平均ピーク暗順応ＥＲＧｂ波振幅は、対照群より５倍以上大きく、平均ｂ波振幅は、１１のうち１０の刺激強度においてＮＡＣ治療マウスと比較してＮＡＣＡ治療マウスで有意に大きかった。平均明順応ＥＲＧｂ波振幅は、ＮＡＣ治療マウスに対してＮＡＣＡ治療マウスでは、３つの刺激強度全てにおいて５０％大きく（ｐ＝０．００１）、対照群より４倍以上大きかった。Ｐ５０日目において、錐体細胞密度は、ＮＡＣ治療マウスと比較してＮＡＣＡ治療マウスにおいて、４象限中３つで有意に大きかった。」（「Abstract」の「Results」の項目） （摘記１ｄ） 「結論：実質的に低経口用量であっても、ｒｄ１０＋／＋マウスにおいて、ＮＡＣＡはＮＡＣと比較して、有意に大きな錐体細胞機能の維持及び錐体生存を示した。」（「Abstract」の「Conclusions」の項目） （２）引用文献１に記載された発明 上記（１）の記載によれば、引用文献１の動物実験では、７ｍｇ／ｍｌのＮ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含有する水を、ｒｄ１０＋／＋マウスに経口投与している（摘記１ｂ）。 そして、上記「ｒｄ１０＋／＋マウス」は「ＲＰのモデル」、すなわち網膜色素変性症のモデル動物である（摘記１ａ）。 そうすると、引用文献１には、下記の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。 「網膜色素変性症のモデル動物であるｒｄ１０＋／＋マウスに経口投与される、７ｍｇ／ｍｌのＮ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含む水。」 ２ 引用文献３に記載された事項 引用文献３には以下の事項が記載されている。 （摘記３ａ） 「 ［図：0001409453000001.jpg］ 」（p.1右欄の「眼科で使われている薬の種類」の「内服薬」の項目） ３ 引用文献４に記載された事項 引用文献４には以下の事項が記載されている。原文は外国語で記載されているので、「Figure 1.」及び「TABLE 1.」以外は、当審合議体による日本語訳を記載する。なお、下線は当審合議体が付したものである。 （摘記４ａ） 「動物からヒトへの用量変換の再検討 ・・・ 概要 新薬が開発されるにつれ、ある動物種から別の動物種に薬の投与量を適切に変換することが不可欠である。特に新しい動物又は臨床研究を開始する場合、相対成長用量変換の適切な方法に関して誤解が存在するようである。適切な変換に関する教育が必要であることは、ブドウや赤ワインに含まれる化合物であるレスベラトロールがマウスの健康と寿命を改善することを著者が示した最近のいくつかの研究に関するメディアの反応から明らかである。これらの論文がオンラインで公開された直後、科学界と人気のある報道機関は、著者が使用したレスベラトロールの投与量の関連性について懸念を表明した。報告されているように、動物の用量は、体重に基づく単純な変換によってヒトの等価用量（HED）に外挿されるべきではない。動物実験から人間研究への薬物投与量のより適切な変換のために、体表面積（BSA）正規化法を使用することをお勧めする。BSAは、いくつかの哺乳動物種にわたって、酸素利用、カロリー消費、基礎代謝、血液量、循環血漿タンパク質、腎機能などの生物学のいくつかのパラメーターとよく相関している。特に第I相及び第II相臨床試験では、動物からヒトへの変換のために用量を変換する際の要因としてBSAの使用を推奨する。」（文献タイトル及び「ABSTRACT」） （摘記４ｂ) 「ヒトの用量当量は、図1に示す式を使用してより適切に計算できる。マウスで使用される用量をヒトの表面積に基づく用量に変換するには、22.4mg/kg(バウアのマウス用量)にマウスのKm係数(3)を掛けて、そして、ヒトのKm係数(37)で割る(表1)。」（p.660左欄7-12行） （摘記４ｃ） 「 ［図：0001409453000002.jpg］ 」（p.660左欄の「Figure 1.」） （摘記４ｄ） 「 ［図：0001409453000003.jpg］ 」（p.660右欄の「TABLE 1.」） ４ 引用文献５に記載された事項 引用文献５には以下の事項が記載されている。 （摘記５ａ） 「 ［図：0001409453000004.jpg］ 」（p.(381)51左欄下から5行-最下行） ５ 引用文献６に記載された事項 引用文献６には以下の事項が記載されている。なお、下線は当審合議体が付したものである。 （摘記６ａ） 「【請求項１】 細胞および組織において酸化物質の過剰生産を抑制するために、グルタチオン濃度を増やすための薬学的組成物であって、Ｎ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣアミド）、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または誘導体を含む、薬学的組成物。 【請求項２】 生命体の細胞および組織において抗酸化物質の濃度を増やすための方法であって、抗酸化物質の濃度を増やすのに有効な量のＮＡＣアミドを前記生命体に投与する工程を含む、方法。 【請求項３】 前記生命体は、酸化物質の過剰生産に関連する病状、疾患、疾病、または病変を患うヒトである、請求項２に記載の方法。」（【請求項１】～【請求項３】） （摘記６ｂ） 「【０１０５】 外用投与のためのＮＡＣアミドまたはその誘導体を含有する製剤は、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、坐薬、滴剤、液体、スプレー、および粉剤を含んでよいが、これらに限定されない。ＮＡＣアミドまたはその誘導体は、パッドあるいはスポンジに吸収された液体、ゲル、クリーム、およびゼリーの形状で粘膜に投与してよい。従来の薬剤担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤などは、必要あるいは望ましくてよい。経口投与のためのＮＡＣアミドまたはその誘導体を含有する組成物には、粉剤または顆粒、水あるいは非水性媒体を用いた懸濁液あるいは溶液、サッシェ、カプセル、または錠剤が含まれる。増粘剤、希釈剤、香料、分散補助剤、乳化剤、または結合剤は、望ましくてよい。非経口的投与のための製剤には、緩衝剤、希釈剤、およびその他の適切な添加剤も含んでよい滅菌溶液が含まれるが、これに限定されない。 ・・・ 【０１０９】 ＮＡＣアミドまたはその誘導体の用量、量、または分量、また使用される投与経路は、個別基準で決定され、当業者に既知の、同種の用途あるいは適応症で使用される量に相当する。当業者には当然なように、投薬は、処置される病気の重症度および反応性によるが、通常は１日１回以上であり、処置過程は数日から数ヶ月、あるいは治癒がもたらされるまで、または病状の減退が達成されるまで継続される。当業者は、最適な用量、投薬法、繰り返し率を容易に判断することができる。例えば、経口投与の投与形態のための製剤処方は、ＮＡＣアミド、または薬学的に許容される塩、エステル、またはその誘導体を、１用量当り少なくとも２５～５００ｍｇに相当する量、・・・で含有することができる。ＮＡＣアミドまたはその誘導体は、ヒトにもヒト以外の哺乳動物にも投与することができる。したがって、ヒトおよび動物医学双方での用途を有する。」（【０１０５】及び【０１０９】） （摘記６ｃ） 「【０２４６】 （実施例１３） 本実施例では、ＮＡＣまたはＮＡＣアミド（ＴＯＶＡ）の存在下または非存在下でＸ線の全身単回照射（ＸＲＴ）を受けたラットの生存率を観察する試験について記述する。・・・ＮＡＣまたはＴＯＶＡを投与されるグループについては、同量（５００ｍｇ／ｋｇのＮＡＣまたはＴＯＶＡを毎日）を４または５日連続で施した。 ・・・ 図６は、表１６に示される生存率（％）を比較するグラフ表示である。これらの結果は、ＸＲＴ前にＮＡＣまたはＴＯＶＡで前処理を受けたラットが、ＸＲＴを単独で受けたラットよりも高い生存率を持つことを示す。」（【０２４６】～【０２５２】） ６ 引用文献７に記載された事項 引用文献７には以下の事項が記載されている。原文は外国語で記載されているので、当審合議体による日本語訳を記載する。なお、下線は当審合議体が付したものである。 （摘記７ａ） 「低分子量銅キレート剤は血液脳関門を通過し、実験的自己免疫性脳脊髄炎を軽減する ・・・ 概要 活性酸素種(ROS)の産生の亢進が、MAPキナーゼ、c-JunN末端プロテインキナーゼ(JNK)及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼMAPK(p38)を活性化することを示唆する証拠が増えている。ストレス活性化経路におけるこれらのリン酸化中間体は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の発現を誘導し、多発性硬化症(MS)の病因に関与する炎症反応や病理学的損傷を引き起こす。今回我々は、N-アセチルシステインアミド(AD4)が血液脳関門(BBB)を通過し、フリーラジカル形成を触媒するCu2+をキレートし、ROSによるJNK、p38、MMP-9の活性化を防止することを報告する。MSのマウスモデルであるミエリン希突起膠細胞糖タンパク質(MOG)誘発実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)では、AD4の経口投与により臨床症状、炎症、MMP-9活性が劇的に減少し、軸索が脱髄損傷から保護された。in vitro研究と一致して、我々は、MOG処置動物におけるAD4によるROS除去が、MAPK経路の阻害を通じてMMPの誘導とその後の損傷を防止したと提案する。AD4の低毒性とBBB浸透により、この化合物はMS及びその他の神経変性疾患の治療における優れた潜在的候補となる。」（文献タイトル～「Abstract」） （摘記７ｂ） 「血液脳関門を通過する AD4(10～30mg/kg)をマウスに腹腔内注射、又は経口投与(160mg/kg)した。15分後、動物に100mLの冷生理食塩水を灌流して、脳から循環しているAD4を洗い流した。」（p.1244左欄2-6行） ７ 引用文献８に記載された事項 引用文献８には以下の事項が記載されている。原文は外国語で記載されているので、当審合議体による日本語訳を記載する。なお、下線は当審合議体が付したものである。 （摘記８ａ） 「N-アセチルシステインアミド：N-アセチルシステインの期待を実現する誘導体 ・・・ 概要 現在の人間の健康シナリオでは、神経変性、心血管、肝臓、腎臓、肺疾患、癌などの多くの病状における酸化ストレスの関与が注目を集めている。N-アセチルシステイン(NAC)は、一般的なチオール抗酸化物質であり、さまざまな病態生理学的障害の治療に臨床的に使用されている。ただし、NAC療法はパラセタモール中毒の場合と粘液溶解剤としてのみ日常的に行われる。60年以上にわたり、NAC療法に関する数多くの研究で一貫性のない結果が得られてきましたが、これは生物学的利用能の低さが原因である可能性がある。NACの限界を克服するために、親油性、膜透過性、抗酸化特性を改善するアミド誘導体 N-アセチルシステインアミド(NACA)が合成された。最近の研究では、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、遅発性ジスキネジア、HIV関連神経障害などの神経障害におけるNACAの血液脳関門透過性と治療可能性が実証されている。さらに、NACAは肺炎症及び抗生物質誘発性アポトーシスに対する保護効果を示す。細胞外マトリックスの分解及び酸化ストレス関連の炎症に関連する病状の管理におけるNACA及びそのジェネリック医薬品の可能な治療特性に関する今後の研究は、非常に興味深いものである。NACAの優れたバイオアベイラビリティは、NACの期待を実現するだけでなく、バイオ足場や生体材料の耐久性と滞留時間を改善する分子となる可能性がある。現在までに、NACに関する800件を超えるレビューが公開されている。しかし、NACAの治療への応用に関する包括的なレビューはない。したがって、今回のレビューは、NACAとその誘導体の治療可能性を初めて強調するものとなるであろう。」（文献タイトル～「Abstract」） （摘記８ｂ） 「最近、Banerjeeら[42]は、動物におけるディーゼル エンジンの排気によって誘発される炎症と酸化ストレスに対するNACAの保護的役割を研究した。この研究では、NACA(250mg/kg,経口)又は生理食塩水で前処理した雄のC57BL/6マウスをディーゼル排気粒子(DEPs-15mg/m3)又は濾過空気(1.5～3時間/日)に、9日間連続で曝露した。」（p.361左欄2段落1-７行） （摘記８ｃ） 「3番目のモデルでは、ラットをロテノン(5mg/kg/日,28日間)で治療し、その後 NACA(100mg/kg/日,経口)を投与した。」（p.363左欄6-9行） （主任注：当審拒理では誤訳で「マウス」になっていましたが、正しくは「ラット」ですので、この起案では修正しました。） 第５ 対比 本願発明と引用発明とを対比する。 引用文献１には、網膜色素変性症（ＲＰ）において、錐体に障害が生じること、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）が錐体細胞の障害を減らし、ＲＰモデルであるｒｄ１０＋／＋マウスにおいて錐体機能を維持することが記載されている（摘記１ａ）。 そして、引用文献１には、生後(Ｐ)１４日目から、２０ｍｇ／ｍｌのＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）を含む水を与えたｒｄ１０＋／＋マウス（ＮＡＣ治療マウス）、及び引用発明の「７ｍｇ／ｍｌのＮ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含む水」を与えたｒｄ１０＋／＋マウス（ＮＡＣＡ治療マウス）の実験について、Ｐ３５日目において、ＮＡＣ又はＮＡＣＡ治療マウスの「平均ピーク暗順応ＥＲＧｂ波振幅」は対照群より有意に（約２倍）大きく、「平均ピーク明順応ｂ波振幅」は対照群よりも３倍以上高かったこと、Ｐ５０日目において、ＮＡＣ又はＮＡＣＡ治療マウスの「平均ピーク暗順応ＥＲＧｂ波振幅」は対照群より５倍以上大きく、ＮＡＣＡ治療マウスの「平均明順応ＥＲＧｂ波振幅」は対照群より４倍以上大きく、ＮＡＣＡ治療マウスの「錐体細胞密度」はＮＡＣ治療マウスと比較して４象限中３つで有意に大きかったこと、を示す結果が記載されている（摘記１ｂ及び１ｃ）。 これらの結果から、引用発明の「７ｍｇ／ｍｌのＮ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含む水」は、網膜色素変性症（ＲＰ）における錐体細胞の障害を減らすといえるので、ｒｄ１０＋／＋マウスにおける網膜色素変性症を治療する作用を有するといえる。 また、引用発明の「７ｍｇ／ｍｌのＮ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含む水」における「水」は、本願発明の「薬学的に許容される担体」に相当する。 そうすると、本願発明と引用発明との一致点及び相違点は、下記のとおりであると認められる。 ＜一致点＞ 「Ｎ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）が、対象に、薬学的に許容される担体中、又は薬学的に許容される担体と共に経口投与で提供される、網膜色素変性症の治療剤又は予防剤。」 ＜相違点１＞ 本願発明の対象は「ヒト」であるのに対し、引用発明の対象は「網膜色素変性症のモデル動物であるｒｄ１０＋／＋マウス」である点。 ＜相違点２＞ 本願発明では、ＮＡＣＡの用量が「１回当たり、治療有効量のＮ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の固体経口用量で３００、３３３、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、２５００、５０００、７５００又は１００００ｍｇ」であることが特定されているのに対し、引用発明では、このような特定がされていない点。 ＜相違点３＞ 本願発明では、「ＮＡＣＡの網膜色素変性症における錐体細胞機能及び錐体生存に対する効果が、同じ用量のＮＡＣよりも大きい」ことが特定されているのに対し、引用発明では、このような特定がされていない点。 第６ 判断 １ 相違点１について 新薬の開発において、ヒトの疾患のモデル動物を対象とする前臨床試験を、ヒトを対象とする臨床試験の前段階として実施することは、本願優先日当時の技術常識である（摘記４ａ）。 そして、引用発明の「Ｎ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含む水」は、網膜色素変性症のモデル動物であるｒｄ１０＋／＋マウスにおいて網膜色素変性症の治療作用を有するのであるから、引用発明の対象を上記モデル動物に代えて「ヒト」にすることにより、引用発明を相違点１に係る本願発明の構成を備えたものとすることを、当業者は容易に想到し得たといえる。 ２ 相違点２について 本願明細書には、本願発明の「固体経口用量」の定義は記載されていないが、本願明細書における「本明細書での使用に対して想定されている経口送達ビヒクルは、錠剤またはカプセル剤を含む。固体組成物に対して、賦形剤は通常、実用的なサイズが圧縮に対して得られるように、錠剤またはカプセル剤の嵩を増加させるのに必要である。」（【０１０２】）という記載から、本願発明の「固体経口用量」は経口投与用固体製剤の用量を意味するという前提で、以下の判断を行う。 （１）引用発明の「７ｍｇ／ｍｌのＮ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含む水」は経口投与用の液体である。 そして、引用文献６には、Ｎ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）は、水を含む液体の製剤以外に、カプセルや錠剤などの経口投与用固体製剤とすることも記載されており（摘記６ａの【０１０５】）、また、引用文献３には、ヒトにおける目の病気の薬物治療において、点眼や軟膏では薬の成分が届かない眼球の後方にある網膜等の病気の治療に用いられる内服薬の剤形として、錠剤及びカプセル剤を示すイラスト図が記載されており（摘記３ａ）、錠剤、カプセル剤などは経口投与用固体製剤である（引用文献５の摘記５ａ）。 そうすると、網膜の病気である網膜色素変性症の対象に投与する引用発明の剤形を、Ｎ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の周知の剤形である経口投与用固体製剤とすることを、当業者は自然に想起し得たといえる。 （２）また、ヒトに投与する製剤における有効成分の用量を、その有効成分を含有する従前の製剤における用量を参考にして決定することは、当業者が当然に試みる事項であり、ヒトに投与した際に安全と見込まれる少ない用量から開始して薬効と副作用のバランスを考慮しつつ用量を漸増して、好適な用量を設定することは、本願優先日当時の技術常識である（要すれば、「「○新医薬品の臨床評価に関する一般指針について」，平成四年六月二九日，薬新薬第四三号,各都道府県衛生主管部局長あて厚生省薬務局新医薬品課長通知，<URL>https://www.pmda.go.jp/files/000206739.pdfを参照。）。 そして、Ｎ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を経口投与する際に使用された用量について、本願優先日前に公知になった引用文献６～８には、それぞれ以下の事項が記載されている。 引用文献６には、経口投与の投与形態のための製剤処方でＮ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を１用量当り少なくとも２５～５００ｍｇ に相当する量で含有すること、及びＮＡＣアミドはヒト及び動物医学双方での用途を有すること（摘記６ａ、摘記６ｂ）、さらに実施例１３の実験では、ＮＡＣアミドをラットに５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与したこと（摘記６ｃ）が記載されており、ラットに対する５００ｍｇ／ｋｇの用量を、引用文献４の記載（摘記４ｂ～４ｃ）に基づいて換算したヒト等価用量は５００×（６÷３７）＝８１ｍｇ／ｋｇ程度、体重６０ｋｇのヒトに対する用量は４８６０ｍｇ程度である。 引用文献７には、Ｎ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を、マウスに１６０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与したことが記載されており（摘記７ｂ）、マウスに対する１６０ｍｇ／ｋｇの用量を、引用文献４の記載（摘記４ｂ～４ｃ）に基づいて換算したヒト等価用量は１６０×（３÷３７）＝１３ｍｇ／ｋｇ程度、体重６０ｋｇのヒトに対する用量は７８０ｍｇ程度である。 引用文献８には、Ｎ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を、マウスに２５０ｍｇ／ｋｇ（摘記８ｂ）、又はラットに１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した実験が記載されており（摘記８ｂ）、マウスに対する２５０ｍｇ／ｋｇ及びラットに対する１００ｍｇ／ｋｇの用量を、引用文献４の記載（摘記４ｂ～４ｃ）に基づいて換算したヒト等価用量は、それぞれ２５０×（３÷３７）＝２０ｍｇ／ｋｇ程度及び１００×（６÷３７）＝１６ｍｇ／ｋｇ程度、体重６０ｋｇのヒトに対する用量は１２００ｍｇ程度及び９６０ｍｇ程度である。 （３）そうすると、引用発明を、ヒトを対象とする経口投与用固体製剤にした際に、ヒトに対するＮ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の１回当たりの用量を、上記（２）で説示した従前に使用された用量（引用文献６～８）から算出した、体重６０ｋｇのヒトに対する用量（４８６０ｍｇ程度、７８０ｍｇ程度、１２００ｍｇ程度及び９６０ｍｇ程度）を参考にして、ヒトに投与した際に安全と見込まれる少ない用量から開始して薬効と副作用のバランスを考慮しつつ用量を漸増して設定することによって、引用発明を相違点２に係る本願発明の構成を備えたものとすることは、当業者が適宜調整し得た事項にすぎない。 ３ 相違点３について 本願発明における「ＮＡＣＡの網膜色素変性症における錐体細胞機能及び錐体生存に対する効果が、同じ用量のＮＡＣよりも大きい」という記載は、単に本願発明による効果を説明する記載であって、本願発明の構成をさらに特定する記載ではないので、相違点３は実質的な相違点ではない。 仮に、相違点３が実質的な相違点であるとしても、引用文献１には、７ｍｇ／ｍｌのＮＡＣＡを含む水を与えたｒｄ１０＋／＋マウス（ＮＡＣＡ治療マウス）と、２０ｍｇ／ｍｌのＮＡＣを含む水を与えたｒｄ１０＋／＋マウス（ＮＡＣ治療マウス）とを比較した実験（摘記１ｂ及び１ｃ）から、「実質的に低経口用量であっても、ｒｄ１０＋／＋マウスにおいて、ＮＡＣＡはＮＡＣと比較して、有意に大きな錐体細胞機能の維持及び錐体生存を示した」という結果が得られたこと（摘記１ｄ）が記載されており、この結果は、ＮＡＣＡがＮＡＣよりも低い用量で、より大きな効果を示したことを意味するものであるから、ＮＡＣＡとＮＡＣを同じ用量で投与した場合は、ＮＡＣＡによる上記効果が、ＮＡＣによる上記効果よりも大きくなることを、当業者は当然に理解できるといえるので、引用発明を相違点３に係る本願発明の構成を備えたものとすることは、当業者が容易に想到し得た事項にすぎない。 ４ 上記１～３のとおりであるから、引用発明を、相違点１～３に係る本願発明の構成を備えたものとすることは、当業者が容易に想到し得た事項にすぎない。 ５ 本願発明の効果について 本願明細書の実施例には、ｒｄ１０＋／＋マウスに、通常の飲用水（ｎ＝６）又は７ｍｇ／ｍｌのＮＡＣＡ若しくは７ｍｇ／ｍｌのＮＡＣ若しくは２０ｍｇ／ｍｌのＮＡＣを含む水（各群についてｎ＝８）を与えた実験により、ｒｄ１０＋／＋マウスにおいて、同じ経口用量では、又は実質的に低用量であっても、ＮＡＣＡはＮＡＣと比較して有意に大きな錐体細胞機能の維持及び錐体生存を示したという効果が得られたこと（【００６０】～【００６４】）が記載されている。 しかし、上記３で説示したように、引用文献１の記載から、ＮＡＣＡとＮＡＣを同じ用量で投与した場合は、ＮＡＣＡによる「錐体細胞機能の維持及び錐体生存を示した」という効果が、ＮＡＣによる上記効果よりも大きくなることを、当業者は当然に理解できるといえるのであるから、本願明細書の実施例に記載された効果は、当業者が予測し得た程度のものにすぎない。 また、本願発明の有効成分及び引用発明の有効成分はいずれもＮＡＣＡという同一の成分であるから、ＮＡＣＡの効果とＮＡＣの効果を比較しても、本願発明の効果と引用発明の効果を比較したことにはならない。 そして、本願明細書には、ＮＡＣＡを含む経口投与用固体製剤を、本願発明で特定される用量でヒトに経口投与して、ヒトにおける網膜色素変性症の治療効果又は予防効果を実際に確認した臨床試験等の結果は記載されていないのであるから、本願発明によって、ヒトにおける網膜色素変性症に対して、どの程度の治療効果又は予防効果が得られるのかは不明である。 よって、本願発明によって、当業者が予測し得ない格別顕著な効果が得られたとはいえない。 ６ 請求人の主張について 請求人は、令和５年8月４日提出の意見書の「２－２－１（２）出願人の意見」において、下記（１）及び（２）の主張をしているので、順次検討する。 （１）「本願請求項１に係る発明では、「１回当たり、治療有効量のＮ－アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の固体経口用量で３００、３３３、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、２５００、５０００、７５００又は１００００ｍｇが経口投与され」ることを特定しております。 しかし、引用文献１～８のいずれにも、ＮＡＣＡをかかる投与量で投与することは開示されておりません。」 上記主張について検討する。 引用発明を、上記「１回当たり、・・・が経口投与され」ること、すなわち上記「相違点２」に係る本願発明の構成を備えたものとすることは当業者が容易に想到し得た事項にすぎないことは、上記２で説示したとおりである。 よって、上記（１）の主張を参酌しても、上記１～５の判断に誤りはない。 （２）「加えて、本願請求項１（及びそれに従属する請求項２～７）に係る発明は、「ＮＡＣＡの網膜色素変性症における錐体細胞機能及び錐体生存に対する効果が、同じ用量のＮＡＣよりも大きい」ことが特定されております。ＮＡＣＡの網膜色素変性症における錐体細胞機能及び錐体生存に対する効果が、約３倍（２０÷７）の用量のＮＡＣと比較しても、約２倍以上であることが、本願の図４Ａ～図４Ｍ（特に図４Ｍ）に示されております。すなわち、かかるＮＡＣＡの効果は、同じ用量のＮＡＣと比較すると、約６倍以上に相当し、顕著な効果に該当するものと思料します。」 上記主張について検討する。 引用文献１の記載から、ＮＡＣＡとＮＡＣを同じ用量で投与した場合は、ＮＡＣＡによる「錐体細胞機能の維持及び錐体生存を示した」という効果が、ＮＡＣによる上記効果よりも大きくなることを、当業者は当然に理解できるといえることは、上記３で説示したとおりであるから、請求人が主張するＮＡＣＡとＮＡＣとを比較した効果は、引用文献１の記載から当業者が予測し得た効果を単に確認したものにすぎない。 そして、本願発明の有効成分及び引用発明の有効成分はいずれもＮＡＣＡという同一の成分であるから、ＮＡＣＡの効果とＮＡＣの効果を比較しても、本願発明の効果と引用発明の効果を比較したことにはならないことは、上記５で説示したとおりである。 よって、上記（２）の主張を参酌しても、上記１～５の判断に誤りはない。 ７ まとめ 上記１～６のとおりであるから、本願発明は、引用文献１に記載された発明（引用発明）、及び引用文献１、３～８に記載された事項から、当業者が容易に発明をすることができたものである。 第７ むすび 以上のとおり、本願の請求項１を引用する請求項２に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。