2019-002956

特願２０１６－５１２４６０「頭頚部がんの処置または予防において使用されるＰＩ３キナーゼ阻害剤とパクリタキセルの組合せ」拒絶査定不服審判事件〔平成２６年１１月１３日国際公開、ＷＯ２０１４／１８１２５２、平成２８年　６月２３日国内公表、特表２０１６－５１８４００、請求項の数（９）〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 原査定を取り消す。 本願の発明は、特許すべきものとする。

【理　由】 第１　手続の経緯 本願は、２０１４年５月６日（パリ条約による優先権主張　２０１３年５月７日　フランス（ＦＲ））を国際出願日とする特許出願であって、出願後の主な手続の経緯は以下のとおりである。 平成２９年　４月２８日　　　：上申書及び手続補正書の提出 平成３０年　２月２８日付け　：拒絶理由通知 平成３０年　９月　３日　　　：意見書及び手続補正書の提出 平成３０年１０月３１日付け　：拒絶査定 平成３１年　３月　４日　　　：審判請求書の提出 平成３１年　４月１７日　　　：手続補正書（方式）の提出 第２　原査定の概要 原査定（平成３０年１０月３１日付け拒絶査定）の拒絶の理由の概要は、次のとおりである。 本願請求項１－９に係る発明は、以下の引用文献４及び１に記載された発明に基づいて、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（以下、「当業者」という。）が容易に発明できたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 引用文献等一覧 ４．Annals of Oncology，２０１２年，Vol.23, Suppl.9，Abstract Number 454P １．Experimental and Molecular Therapeutics，２０１３年　４月，Vol.73, No.8 Suppl.，Abstract 4411 第３　本願発明 本願請求項１－９に係る発明（以下、それぞれ請求項の順に「本願発明１」－「本願発明９」という。）は、平成３０年９月３日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１－９に記載された事項により特定される以下のとおりのものである。 「【請求項１】 頭頚部がんを処置または予防するための、同時、個別、または連続的に使用される、（ａ）式（Ｉ）の化合物： 【化２】 またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬であって、 前記頭頚部がんが、頭頚部扁平上皮癌であり、 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ヒト成人に約６０ｍｇ／日～約１２０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され、 前記パクリタキセルが、ヒト成人においておよそ約１５～２００ｍｇ／ｍ2／週の範囲の投与量で投与される、組合せ医薬。 【請求項２】 前記頭頚部がんが、パクリタキセル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、白金製剤治療、またはそれらの組合せによる以前の処置に対して抵抗性である、請求項１に記載の組合せ医薬。 【請求項３】 頭頚部扁平上皮癌は、口腔の扁平上皮癌または腫瘍である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。 【請求項４】 頭頚部がんの処置または予防において使用される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せ医薬の共同治療有効量と、任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。 【請求項５】 頭頚部扁平上皮癌の処置または予防において使用され、（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つまたは複数の単位投与剤形と、（ｂ）パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩の１つまたは複数の単位投与剤形とを含み、 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ヒト成人に約６０ｍｇ／日～約１２０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され、 前記パクリタキセルが、ヒト成人においておよそ約１５～２００ｍｇ／ｍ2／週の範囲の投与量で投与される、組合せ調製物。 【請求項６】 頭頚部扁平上皮癌は、口腔の扁平上皮癌または腫瘍である、請求項５に記載の組合せ調製物。 【請求項７】 頭頚部がんの処置または予防において使用される医薬を調製するための、請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用であって、前記頭頚部がんが頭頚部扁平上皮癌である、使用。 【請求項８】 前記頭頚部がんが、パクリタキセル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、白金製剤治療、またはそれらの組合せによる以前の処置に対して抵抗性である、請求項７に記載の使用。 【請求項９】 頭頚部がんの処置または予防において使用される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せ医薬を、その同時、個別、または連続的投与のための説明書と共に含む商用パッケージ。」 第４　引用文献、引用発明等 原査定の拒絶の理由に引用された上記引用文献４には、次の事項が記載されている（原文は英語のため、当合議体が和訳を付した。以下、同じ。）。 （摘記4a） 「PHASE IB DOSE-ESCALATION STUDY OF BEZ235 OR BKM120 IN COMBINATION WITH PACLITAXEL (PTX) IN PATIENTS WITH ADVANCED SOLID TUMORS」（１頁２～５行） （和訳： 進行固形がん患者におけるパクリタキセル（ＰＴＸ）と組み合わされたＢＥＺ２３５又はＢＫＭ１２０の投与量漸増Ｉｂ相試験） （摘記4b） 「Background The pan-PI3K inhibitor BKM120 and the dual PI3K/mTOR inhibitor BEZ235 have demonstrated preclinical and clinical antitumor activity as single agents and in combination with other drugs.」（１頁９～１２行） （和訳： 背景 汎用ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＢＫＭ１２０とＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ双方の阻害剤であるＢＥＺ２３５とは、単一薬剤として又は他の医薬と組み合わせて、前臨床及び臨床での抗腫瘍活性を示している。） （摘記4c） 「Methods In the first 2 arms of this 4-arm Phase Ib dose-escalation study, pts with metastatic or locally advanced solid tumors received once-daily oral BKM120 or BEZ235 + wkly IV PTX.」（１頁１４～１７行） （和訳： 方法 この４群投与量漸増Ｉｂ相試験の最初の２群において、転移性又は局所進行性の固形がん患者が、一日一回の経口投与のＢＫＭ１２０と週１回の投与を４週行うＰＴＸの投与を受けた。） （摘記4d） 「Results 33 pts were treated with BKM120(mg/d) + PTX(mg/m2) at 6 dosing levels: 40/70 (1 pt); 40/80 (5 pts); 60/80 (3 pts); 80/80 (4 pts); 100/80 (16 pts); and 120/80 (4 pts). DLTs were observed in 4 pts (1/16 at 100/80 and 3/4 at 120/80), including asthenia, hyperglycemia, and depression. The MTD of BKM120/PTX was declared as 100/80. Most common G3/4-suspected study treatment-related AEs (>5%) were neutropenia, hyperglycemia, and anemia.」（１頁２０行～２頁３行） （和訳： 結果 ３３人の患者が以下の６段階の投与量でＢＫＭ１２０(mg/d)及びＰＴＸ(mg/m2)の治療を受けた：40/70 (１患者); 40/80 (５患者); 60/80 (３患者); 80/80 (４患者); 100/80 (１６患者); 及び 120/80 (４患者)。無力症、高血糖及びうつを含む用量制限毒性が、４患者（100/80 の１６患者中の１患者と120/80 の４患者中の３患者）で見られた。ＢＫＭ１２０／ＰＴＸの最大耐量は100/80と申告された。グレード３又は４の疑いのある本試験の治療と関連した、よくある有害事象(５％以上)は、好中球減少症、高血糖及び貧血であった。） （摘記4e） 「As of Feb 29, 29 pts were evaluable for response in each arm. In the BKM120/PTX arm, 1 CR (penile carcinoma[Ca]), 4 PRs (breast and ovarian Ca pts, each with multiple lines of prior therapy [12 and 3] and progression on prior PTX; cervical and vulvar Ca), and 11DSs were oveserved.」（２頁９～１３行） （和訳： ２月２９日時点で、それぞれの群で、２９患者が応答に対する評価が可能であった。ＢＫＭ１２０とＰＴＸの群においては、完全奏功１例（陰茎上皮癌［Ca］）、部分奏功４例（それぞれ複数回の治療経験（１２回と３回）があり、ＰＴＸの先行投与に対して進行性の乳房上皮癌と卵巣上皮癌の患者；子宮頸部上皮癌と外陰上皮癌の患者）及び安定状態１１例が観察された。） 上記摘記4a～4eの記載からみて、引用文献４には次の発明（以下、「引用発明４」という。）が記載されていると認められる。 「陰茎上皮癌、乳房上皮癌、卵巣上皮癌、子宮頸部上皮癌又は外陰上皮癌を治療するために投与される、ＢＫＭ１２０とパクリタキセルからなる組合せ医薬。」 第５　対比・判断 １　本願発明１について （１）対比 本願発明１と引用発明４とを対比する。 ア　本願明細書の【００２３】には「本明細書において使用される用語「処置する」または「処置」は、対象における少なくとも１つの症状を軽減する、減少させる、もしくは緩和する、または頭頚部がんの進行を遅らせる処置を含む。」（原文では、「The term "treating" or "treatment" as used herein comprises a treatment relieving, reducing or alleviating at least one symptom in a subject or effecting a delay of progression of a cancer of the head and neck.」）と記載されているから、引用発明４における「治療（treat）するため」は、本願発明１における「処置または予防するため」に相当する。 また、引用発明４における「ＢＫＭ１２０」は、本願発明１に式（Ｉ）として示される化合物であることが本願優先日前に周知技術であり（例えば、文献２：Ａｂｓｔｒａｃｔ，電子的技術情報３：等を参照。（共に、平成３０年２月２８日付け拒絶理由通知書において「周知技術を示す文献」として示された文献である。））、また、引用発明４における「パクリタキセル」は、「パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩」に含まれるから、引用発明４における「ＢＫＭ１２０とパクリタキセルからなる組合せ医薬」は、本願発明１における「（ａ）式（Ｉ）の化合物： またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬」に相当する。 また、引用発明４において、治療される「陰茎上皮癌、乳房上皮癌、卵巣上皮癌、子宮頸部上皮癌又は外陰上皮癌」は、本願発明１において、処置または予防される「頭頚部扁平上皮癌」と、「上皮癌」という点で共通する。 したがって、本願発明１と引用発明４との間には、次の一致点、相違点があるといえる。 （一致点） 「上皮癌を処置または予防するための、同時、個別、または連続的に使用される、 （ａ）式（Ｉ）の化合物： またはその薬学的に許容される塩と、 （ｂ）パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬。」 （相違点１）組合せ医薬がその処置または予防に使用される対象疾患が、本願発明１では「頭頚部扁平上皮癌」であるのに対し、引用発明４では「陰茎上皮癌、乳房上皮癌、卵巣上皮癌、子宮頸部上皮癌又は外陰上皮癌」である点。 （相違点２）本願発明１では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、「ヒト成人に約６０ｍｇ／日～約１２０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与され」、かつ、パクリタキセルが、「ヒト成人においておよそ約１５～２００ｍｇ／ｍ2／週の範囲の投与量で投与される」のに対し、引用発明４では、ＢＫＭ１２０及びパクリタキセルの用法・用量について、かかる特定をしていない点。 （２）相違点についての判断 ア　上記相違点１について検討する。原査定の拒絶の理由に引用された上記引用文献１は、２０１３年４月にワシントンで行われたＡＡＣＲの第１０４回年次会合において発表された内容の要約を記載した文献である。引用文献１には、次のとおり記載されている。 「ＨＮＳＣＣにおいてＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル経路がしばしば活性化されていることから、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害が有力な治療活性を有するのではないかと示唆されている。また、ｍＴＯＲ阻害剤であるエベロリムスを、パクリタキセル又はカルボプラチンと組み合わせた第Ｉ／ＩＩ相ＣＡＰＲＡ臨床試験の予備結果は、有望な抗増殖活性を示している。」（１頁２～５行） 「我々の研究は、３つのＨＮＳＣＣ細胞株において、エベロリムスと比較した、新規なＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の抗増殖効果を評価することを目的とする。」（１頁７～８行） 「材料と方法：ＨＮＳＣＣ細胞株（ＳＱ２０Ｂ、ＨＥＰ２及びＳＣＣ６１）はｍＴＯＲＣ１特異的阻害剤であるエベロリムス、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの二重阻害剤であるＢＥＺ２３５、ＰＩ３Ｋ特異的阻害剤であるＢＫＭ１２０により処理された。」（１頁９～１１行） 「全ての細胞株において、エベロリムスのＩＣ５０は６μＭ以上であるのに対し、新規なｍＴＯＲ阻害剤は２～３０倍強いＩＣ５０を有し、ＢＥＺ２３５のＩＣ５０は０．２～０．８μＭ、ＢＫＭ１２０のＩＣ５０は２．１～２．４μＭであった。」（２頁５～７行） 「カルボプラチン又はパクリタキセルとの組み合わせにおいて、エベロリムス又はＢＥＺ２３５は、ＨＥＰ２に対して相乗的な増殖抑制効果を示し、ＳＱ２０Ｂに対して相加的な増殖抑制効果を示したのに対し、ＢＫＭ１２０は、両方の細胞株に対してほとんど相加的な増殖抑制効果を示した。」（２頁１２～１５行） 「結論：新世代のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、ＨＮＳＣＣ細胞株に対して、エベロリムスよりも強力な抗増殖活性を示した。」（２頁１６～１７行） 「いくつかの薬剤の組合せは、相乗的な効果を示しており、ＨＮＳＣＣ患者に対して有望な治療法とみなされるかもしれない。」（２頁１９～２０行） 上記記載を総合すると、引用文献１には、エベロリムスを、パクリタキセル又はカルボプラチンと組み合わせた場合の第Ｉ／ＩＩ相ＣＡＰＲＡ臨床試験の予備結果が有望であったことを受けて、新規なＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、ＢＥＺ２３５（ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの二重阻害剤）とＢＫＭ１２０（ＰＩ３Ｋ特異的阻害剤）と、エベロリムスとの、ＨＮＳＣＣ細胞株における抗増殖作用を比較した著者らによる実験の結果、「いくつかの薬剤の組合せは、相乗的な効果を示しており、ＨＮＳＣＣ患者に対して有望な治療法とみなされるかもしれない。」と結論付けたことが記載されていると認められる。 引用文献１に相乗的な効果を示したと記載された組合せは、その記載から不明確な点はあるものの、「エベロリムスと、カルボプラチン又はパクリタキセルとの組み合わせ」と「ＢＥＺ２３５と、カルボプラチン又はパクリタキセルとの組み合わせ」と認められることから、ＢＥＺ２３５はエベロリムスよりも強いＩＣ５０を示す阻害剤であることが示されていることも考慮すると、「ＢＥＺ２３５と、カルボプラチン又はパクリタキセルとの組み合わせ」は、ＨＮＳＣＣ患者に対して有望な治療法であるかもしれないことを理解できる。 しかしながら、引用文献１に相加的な増殖抑制効果を示したと記載された組合せである「ＢＫＭ１２０と、カルボプラチン又はパクリタキセルとの組み合わせ」については、ＨＮＳＣＣ患者に対して、有望な治療法とする可能性が具体的に記載されていないことから、引用文献１の記載に接した当業者は、「ＢＫＭ１２０と、カルボプラチン又はパクリタキセルとの組み合わせ」、また、その選択肢に含まれる「ＢＫＭ１２０とパクリタキセルの組み合わせ」を、患者に適用すれば、有望な治療薬となることが理解できるとまではいえない。 イ　引用発明４と引用文献１に記載された技術については、引用発明４の上皮癌は「陰茎上皮癌、乳房上皮癌、卵巣上皮癌、子宮頸部上皮癌又は外陰上皮癌」という、いずれも泌尿生殖器ないし婦人科関連の上皮癌であるのに対し、引用文献１に記載された技術における上皮癌は「頭頚部扁平上皮癌」であり、上皮癌が生じる部位が異なり、それに伴って、一般的には、それらに対する治療薬も異なることが想定される。 また、上記アで示したように、引用文献１の記載に接した当業者は、ＨＮＳＣＣ患者に適用することが有望であると理解できる治療薬として、「ＢＫＭ１２０とパクリタキセルの組み合わせ」を認識することは困難であるといえる。 そうすると、引用発明４に係る「陰茎上皮癌、乳房上皮癌、卵巣上皮癌、子宮頸部上皮癌又は外陰上皮癌」を治療するために投与される組合せ医薬を、「頭頚部扁平上皮癌」に適用しようとする動機付けに欠けるといわざるを得ない。 一方、本願明細書等においては、本願発明１の組合せ医薬が頭頚部扁平上皮癌を処置または予防するために有用であったことが裏付けられている。 したがって、相違点２について検討するまでもなく、本願発明１は、当業者であっても、引用発明４及び引用文献１に記載された技術に基づいて容易に発明をすることができたものとはいえない。 ２　本願発明２－９について 本願発明２－９も、本願発明１の組合せ医薬が「頭頚部扁平上皮癌」を「処置または予防するため」に「使用される」点で同一の構成を備えるものであるから、前記１と同じ理由により、当業者であっても、引用発明４及び引用文献１に記載された技術に基づいて容易に発明をすることができたものとはいえない。 第６　むすび 以上のとおり、本願発明１－９は、当業者が引用発明４及び引用文献１に記載された技術に基づいて容易に発明をすることができたものではない。したがって、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。 また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり審決する。