2018-012697

特願２０１６－２３４３１７「がん、腫瘍、および非悪性疾患を治療するためのナトリウムイオンおよびカルシウムイオンの医薬組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成２９年　３月３０日出願公開、特開２０１７－　６１５５４、請求項の数（６）〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 原査定を取り消す。 本願の発明は、特許すべきものとする。

【理　由】 第１　手続の経緯 本願は、２０１２年１２月４日（パリ条約による優先権主張　２０１１年１２月４日　（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特願２０１４－５４６００３号の一部を、平成２８年１２月１日に新たな特許出願としたものであり、その後の主な手続の経緯は、次のとおりである。 平成２８年１２月２０日提出　　：手続補正書 平成２９年　７月１１日付け　　：拒絶理由通知書 平成２９年１２月２５日提出　　：手続補正書及び意見書 平成３０年　５月１１日付け　　：拒絶査定 平成３０年　９月２５日提出　　：審判請求書 平成３０年　９月２６日提出　　：手続補足書 第２　本願発明 平成２９年１２月２５日に提出された手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１～６に係る発明は、次のとおりである（以下、請求項の順に「本願発明１」等という。）。 「【請求項１】 悪性腫瘍、がん、良性腫瘍、および非悪性疾患の腫瘍内注射治療に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が室温で、５．０４７９Ｍ～５．５ＭのＮａ＋、２５０ｍＭ～２．０ＭのＣａ２＋、適切な量の蒸留水、１０ｍｌのイオプロミド、２０ｍｇのアドレナリンを含むことを特徴とする医薬組成物。 【請求項２】 請求項１に記載の医薬組成物において、室温の水溶液中で、Ｎａ＋の有効治療濃度が５．０４７９Mであり、Ｃａ２＋の有効治療濃度が２５０ｍMであることを特徴とする医薬組成物。 【請求項３】 請求項１に記載の医薬組成物において、前記腫瘍内注射治療用のＮａ＋源がＮａＣｌ及び有機ナトリウム塩であることを特徴とする医薬組成物。 【請求項４】 請求項１に記載の医薬組成物において、前記腫瘍内注射治療用のＣａ２＋源がＣａＣｌ２及び有機カルシウム塩であることを特徴とする医薬組成物。 【請求項５】 請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、脳、甲状腺、乳房、肺、肝臓、膵臓、腎臓、結腸、直腸、卵巣、前立腺、子宮、子宮頚部、皮膚、及び皮下組織のがんからなる群から選択される悪性腫瘍およびがんの状態を有する患者の治療に使用するためのものであることを特徴とする医薬組成物。 【請求項６】 請求項１に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、腺腫、血管腫、粉瘤、線維腫、脂肪腫、胸腺腫、嚢胞、ポリープ、皮膚新生物、乳房線維嚢胞状変化、良性前立腺肥大症、甲状腺結節、および甲状腺機能亢進症からなる群から選択される良性腫瘍および非悪性疾患の治療に使用するためのものであることを特徴とする医薬組成物。」 第３　原査定の拒絶の理由 原査定の拒絶の理由は、この出願の請求項１～６に係る発明は、下記の引用文献１、３～６に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない、というものである。 引用文献１：J.Dermatol.Surg.Oncol.，1994年，Vol.20，pp.347-348（主引用例） 引用文献３：A.J.R，2005年1月，Vol.184，pp.212-219（主引用例） 引用文献４：International Journal of Pharmacology，2009年，Vol.5，No.1，pp.13-21 引用文献５：Applied Spectroscopy，2004年，Vol.58，No.1，pp.61-67 引用文献６：Drug Delivery System，1992年9月，Vol.7, No.5，pp.351-355 第４　引用文献（主引用例）の記載及び引用発明 １　引用文献１について （１）引用文献１には、次のとおり記載されている（原文は英文のため、訳文を示す。）。 「多発性グロムス腫瘍の高張食塩水による破壊」（表題） 「背景：多発性グロムス腫瘍は、まれな皮膚の腫瘍である。… 目的：これまでに報告されていない治療法、特に高張食塩水を使用する治療法について報告する。 方法：２３．４％ＮａＣｌを、６か月以上の間４回腔内に注射した。 結論：連続した高張食塩水の注射は、多発性グロムス腫瘍に対する効果的な治療の選択肢のリストに追加すべきである。」（３４７頁、左欄の要約） 「症例報告 ２８歳の白人女性が、…我々のクリニックへ治療に訪れた。…グロムス血管腫と診断された。…患者の前腕にある複数のグロムス腫瘍の各箇所ごとに０．２ｍｌの高張食塩水（２３．４％）を注入した。…６ヶ月以上の間、全部で４回の注射を行ったところ、全体にわたっておよそ９０％改善した（図２）。」（３４７頁「Case Report」の項） （２）上記（１）の記載によれば、引用文献１には、白人女性の多発性グロムス腫瘍内に、２３．４％のＮａＣｌを含む高張食塩水を注射したところ、当該腫瘍が改善したことが記載されている。そして、引用文献１の「目的」に、「治療法について報告する」と記載されているので、当該腫瘍を「改善」することは、当該腫瘍を「治療」することである。 そうすると、引用文献１には、次の発明（以下「引用発明１」という。）が記載されていると認められる。 「ヒトの多発性グロムス腫瘍を、当該腫瘍内に注射して治療するための、２３．４％のＮａＣｌを含む高張食塩水。」 ２　引用文献３について （１）引用文献３には、次のとおり記載されている（原文は英文のため、訳文を示す。）。 「高張食塩水の注入による肝腫瘍の除去」（表題） 「目的：本研究の目的は、肝腫瘍の治療における高張食塩水の有効性を評価することであった。 材料及び方法：肝臓にＶＸ２カルシノーマを接種した３０匹のニュージーランド白ウサギをこの実験で用いた。これらの動物を、１つは生存時間の評価用（ｎ＝２０）、もう１つは腫瘍サイズの評価用（ｎ= １０）の２つのグループに分けた。各グループを、さらにコントロールと治療のサブグループに分けた。高張食塩水は、接種の１０日後にＣＴガイダンスのもとで治療群の肝臓腫瘍に直接注射された。対照群の肝臓腫瘍には、生理食塩水を注射した。… 結果：治療群のウサギの生存期間（３８．１ ±２．３日）は、未治療群（２９．９± ２．９日）よりも有意に長かった（ｐ＜０．００１）。腫瘍サイズについては、治療群（８．０４ ±２．４６ｃｍ２）と対照群（１１．０８ ±５．５２ｃｍ２）の差も有意であった（ｐ＜０．０５）。 結論：高張食塩水注射は、ＶＸ２カルシノーマ細胞の成長を制御し、ウサギの寿命を延ばす効果があった。」（要約） また、引用文献３には、 （i）ウサギの肝臓のＶＸ２カルシノーマに、高張食塩水を注射した群は、生理食塩水を注射した群に比べて、生存期間が長くなったこと（２１３頁右欄の「impantaion of VX2 Cancer Cells」、２１４頁の「Survival Time」、２１５頁のFig.5と「Comparison of Survival of Treatment and Control Groups」）、 （ii）ウサギの肝臓のＶＸ２カルシノーマに、高張食塩水を注射した群のは、生理食塩水を注射した群に比べて、腫瘍の大きさが小さくなったこと（２１３頁右欄の「Implantaion of VX2 Cancer cells」、２１４頁の「Assesment of Tumor Size」、２１５頁の「Tumor sizes」、２１６頁のTABLE 1）、 （iii）３６．５％の高張食塩水を少量のUrografin（ヨウ素造影剤）とともに、腫瘍の直径１ｍｍ当たり０．１ｍＬ注射して、CTガイダンスのもとで注射治療（injection therapy）を行ったところ、１４日後には、腫瘍細胞の顕著な凝固壊死がみられたこと（２１４頁の「CT Examination」、２１６頁左欄８～１７行）、 などが、具体的な実験結果とともに記載され、これらの実験結果を踏まえて、高濃度の高張食塩水は、肝臓腫瘍の除去に有効な剤であると結論付けている（２１９頁左欄の本文下から７～５行）。 （２）上記（１）の記載（特に、上記(iii)）によれば、引用文献３には、ウサギの肝臓におけるＶＸ２カルシノーマに、３６．５％の高張食塩水を少量のUrografin（ヨウ素造影剤）とともに注射すると、腫瘍細胞の顕著な凝固壊死がみられたことが記載されている。 ここで、室温近辺の２５℃での水へのＮａＣｌの溶解度が３５．９ｇ／１００ｇであることを勘案すると、「３６．５％」という数値は、高張食塩水の濃度として不適切であると解される。しかし、この濃度が不適切であることは、直ちに、引用文献３に記載された実験結果の信頼性を疑わせるものではない。 そうすると、引用文献３には、次の発明（以下「引用発明３」という。）が記載されていると認められる。 「ウサギの肝臓におけるＶＸ２カルシノーマを、当該カルシノーマに注射して腫瘍細胞を凝固壊死させるための組成物であって、高張食塩水とヨウ素造影剤を含む、組成物。」 第５　当審の判断 １　本願発明１について （１）引用文献１に記載された発明に基づく進歩性について ア　対比 本願発明１と引用発明１とを対比すると、引用発明１の「多発性グロムス腫瘍」は、本願発明１の「悪性腫瘍、がん、良性腫瘍、および非悪性疾患の腫瘍」のうちの「良性腫瘍」に相当する。 引用発明１の「高張食塩水」は、治療するためのものであるから、本願発明１の「医薬組成物」に相当する。 引用発明１の「ＮａＣｌを含む高張食塩水」と本願発明１とは、「Ｎａ＋」と「適切な量の」「水」を含むものである点で軌を一にする。 そうすると、本願発明１と引用発明１との一致点及び相違点は、次のとおりである。 ＜一致点＞ 「悪性腫瘍、がん、良性腫瘍、および非悪性疾患の腫瘍内に注射治療に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、Ｎａ＋、適切な量の水を含む、医薬組成物。」 ＜相違点１＞ 本願発明１は、Ｎａ＋とＣａ２＋を含み、それぞれの濃度が、「室温で、５．０４７９Ｍ～５．５ＭのＮａ＋、２５０ｍＭ～２．０ＭのＣａ２＋」と特定されているのに対し、引用発明１は、Ｎａ＋を含むがＣａ２＋を含んでおらず、「２３．４％のＮａＣｌ」を含む点。 ＜相違点２＞ 本願発明１は、「１０ｍｌのイオプロミド、２０ｍｇのアドレナリン」を含むのに対し、引用発明１は、これらの成分を含んでいない点。 ＜相違点３＞ 本願発明１は、「水」を蒸留水と特定しているのに対し、引用発明１は、蒸留水か否か不明である点。 イ　相違点１についての判断 （ア）本願発明１は、Ｎａ＋とＣａ２＋を含むのに対し、引用発明１は、Ｎａ＋は含むがＣａ２＋を含まないものであるから、まず、引用発明１において、Ｃａ２＋を併用することが容易であったかについて、以下検討する。 （イ）引用文献４について 引用文献４には、エーリッヒ腹水がんを有するマウスに対して、塩化カルシウム水溶液を腫瘍内に投与（i.p.）することにより、５０、１００、２００mg/kg/dayの塩化カルシウムを与えたところ、いずれの用量においても腫瘍は壊死し、腫瘍サイズは縮小したが、平均生存期間は、５０、１００、２００mg/kg/dayの処置群で、それぞれ２２．５０日、１６．２９日、１４．８６日であったことが記載されている（１４頁の「Animal stock」「Dose and mode of administration」、１６頁右欄下から８行～１７頁の右欄下から５行、１８頁左欄１行～右欄下から４行）。 そして、上記の結果を踏まえて、「薬理学的に有効でかつ非毒性である用量を決定するため、十分な個数の低用量塩化カルシウムを用いて、更なる実験を行う必要がある。」（２０頁左欄下から４～１行）と結論付けている。 引用文献４の上記記載に接した当業者は、ＣａＣｌ２をマウスのエーリッヒ腹水がんへ所定濃度で投与すると、腫瘍は壊死し腫瘍サイズが小さくなることが理解できるといえる。 引用発明１と引用文献４の実験とは、いずれも腫瘍に対して無機塩の水溶液を投与して腫瘍の生存率を低下させる点で共通している。 しかし、引用発明１における多発性グロムス腫瘍と引用文献４のエーリッヒ腹水がんとは、腫瘍の種類が異なるから、引用発明１におけるヒトの多発性グロムス腫瘍の治療のために、引用文献４のＣａＣｌ２を敢えて併用する動機付けは見出せない。 （ウ）引用文献５について 引用文献５には、細胞が生存し成長するのに重要な要素であるＣａ２＋とＭｇ２＋についての実験を行い、インビトロで成長している肺がん細胞株へＣａＣｌ２又はＭｇＣｌ２を添加した場合に、ＦＴ―ＩＲスペクトルの変化が両方において生じたが、ＣａＣｌ２を添加した場合にのみ細胞死が増加したことから、３つの細胞株におけるＦＴ－ＩＲスペクトルの変化は、細胞死よりもイオン的変化によるものであることが確認されたことが記載されている（６１頁の要約）。 そして、具体的な実験として、肺がん細胞株である３株を、０．９％ＮａＣｌ(D2O中)の溶液で１時間培養した後、最終濃度が０．０５ＭとなるようにＣａＣｌ２又はＭｇＣｌ２を添加して更に１時間培養した場合の、細胞の生存率を測定したところ、３株とも、ＣａＣｌ２処置群の生存率は顕著に低下したが、ＭｇＣｌ２処置群の生存率は、０．９％ＮａＣｌ(D2O中)処置群と同程度に高いままであったことが記載されている（６１頁の「要約」、６３頁の「Addition of CaCl2 and MgCl2 to Lung Cancer Cells.」「Cell Viability.」）。 引用文献５の上記記載に接した当業者は、肺がん細胞株を、０．９％ＮａＣｌ溶液に最終濃度が０．０５Ｍ（５０ｍＭ）となるようＣａＣｌ２を添加した培養条件では、０．９％ＮａＣｌ溶液で培養した場合よりも、生存率が低下することが理解できるといえる。 しかしながら、引用文献５に記載された肺がん細胞株の培養条件についての実験から、生体における肺がんに対してＣａＣｌ２を注入した場合に、肺がん細胞株を用いた実験と同等の作用効果が得られるのか否かは不明であるし、引用発明１における多発性グロムス腫瘍と引用発明５の肺がんとは腫瘍の種類が異なるので、引用発明１のＮａＣｌの高張食塩水に加えてＣａＣｌ２を注入した場合の作用効果は予測できないから、引用発明１におけるヒトの多発性グロムス腫瘍の治療のために、引用文献５のＣａＣｌ２を併用する動機付けがあるとはいえない。 （エ）引用文献６について 引用文献６には、マウスのルイス肺癌における実験結果に基づいて、「高濃度のエピネフリンの腫瘍内投与は生命に危険であるが、比較的低い濃度でも抗癌剤の局所効果を増強させ」ることが記載されている（３５４頁右欄１５～１７行）。 引用文献６には、Ｃａ２＋と腫瘍との関係については記載されていない。 （オ）したがって、引用発明１において、ＮａＣｌを含む高張食塩水に加えて、ＣａＣｌ２等のＣａ２＋を併用する動機付けはなく、相違点１に係る本願発明１の構成に想到することが当業者において容易であったとはいえない。 ウ　効果について 本願発明１は、本願明細書の実施例に記載されているように、ヒト患者の悪性腫瘍を含め様々な腫瘍を治療できるという顕著な効果を奏する。 エ　小括 以上によれば、相違点２、３について検討するまでもなく、本願発明１は、引用文献１、４～６に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 （２）引用文献３に記載された発明に基づく進歩性について ア　対比 本願発明１と引用発明３とを対比すると、引用発明３の「ウサギの肝臓におけるＶＸ２カルシノーマ」は、本願発明１の「悪性腫瘍、がん、良性腫瘍、および非悪性疾患の腫瘍」のうちの「悪性腫瘍」に相当する。 引用発明３と本願発明１とは、「Ｎａ＋」と「適切な量の」「水」を含むものである点で軌を一にする。 引用発明３の「ヨウ素造影剤」と本願発明１の「イオプロミド」とは、「造影剤」である限りにおいて一致する。 そうすると、本願発明１と引用発明３との一致点及び相違点は、次のとおりである。 ＜一致点＞ 「悪性腫瘍、がん、良性腫瘍、および非悪性疾患の腫瘍内注射に使用するための組成物であって、前記医薬組成物が、Ｎａ＋、適切な量の水、造影剤を含む、組成物。」 ＜相違点１＞ 本願発明１は、Ｎａ＋とＣａ２＋を含み、それぞれの濃度が、「室温で、５．０４７９Ｍ～５．５ＭのＮａ＋、２５０ｍＭ～２．０ＭのＣａ２＋」と特定されているのに対し、引用発明３は、食塩由来のＮａ＋を含むものではあるが、Ｃａ２＋を含んでおらず、Ｎａ＋の濃度は特定されていない点。 ＜相違点２＞ 本願発明１は、「１０ｍｌのイオプロミド」を含むのに対し、引用発明３は、「ヨウ素造影剤」を含む点。 ＜相違点３＞ 本願発明１は、「２０ｍｇのアドレナリン」を含むのに対し、引用発明３は、アドレナリンを含んでいない点。 ＜相違点４＞ 本願発明１は、「水」を蒸留水と特定しているのに対し、引用発明３は、蒸留水か否か不明である点。 ＜相違点５＞ 本願発明１は、「治療に使用するための医薬組成物」であるのに対し、引用発明３は、「腫瘍細胞を凝固壊死させる組成物」である点。 イ　相違点１の判断 （ア）本願発明１は、Ｎａ＋とＣａ２＋を含むのに対し、引用発明３は、Ｎａ＋は含むがＣａ２＋を含まないものであるから、まず、引用発明３において、Ｃａ２＋を併用することが容易であったかについて、以下検討する。 （イ）引用文献４について 上記（１）イ（イ）において示したように、引用文献４の記載に接した当業者は、ＣａＣｌ２をマウスのエーリッヒ腹水がんへ所定濃度で投与すると、腫瘍は壊死し腫瘍サイズが小さくなることが理解できるといえる。 引用発明３と引用文献４の実験とは、いずれも腫瘍に対して無機塩の水溶液を投与して腫瘍の生存率を低下させる点で共通している。 しかし、引用発明３における肝臓のＶＸ２カルシノーマと、引用文献４のエーリッヒ腹水がんとは、腫瘍の種類が異なるから、引用発明３における肝臓のＶＸ２カルシノーマの腫瘍細胞を凝固壊死させるために、引用文献４のＣａＣｌ２を敢えて併用する動機付けは見出せない。 （ウ）引用文献５について 上記（１）イ（ウ）において示したように、引用文献５の記載に接した当業者は、肺がん細胞株を、０．９％ＮａＣｌ溶液に最終濃度が０．０５Ｍ（５０ｍＭ）となるようＣａＣｌ２を添加した培養条件では、０．９％ＮａＣｌ溶液で培養した場合よりも、生存率が低下することが理解できるといえる。 しかしながら、引用文献５に記載された肺がん細胞株の培養条件についての実験から、生体における肺がんに対してＣａＣｌ２を注入した場合に、肺がん細胞株を用いた実験と同等の作用効果が得られるのか否かは不明であるし、引用発明３の肝臓のＶＸ２カルシノーマと引用発明５の肺がんとは腫瘍の種類が異なるので、引用発明３の高張食塩水に加えてＣａＣｌ２を注入した場合の作用効果は予測できないから、引用発明３における肝臓のＶＸ２カルシノーマの腫瘍細胞を凝固壊死させるために、引用文献５のＣａＣｌ２を併用する動機付けがあるとはいえない。 （エ）引用文献６について 上記（１）イ（エ）において示したように、引用文献６には、Ｃａ２＋と腫瘍との関係については記載されていない。 （オ）したがって、引用発明３の高張食塩水に対して、ＣａＣｌ２等のＣａ２＋を加える動機付けはなく、相違点１に係る本願発明１の構成に想到することが当業者において容易であったとはいえない。 ウ　効果について 本願発明１は、本願明細書の実施例に記載されているように、ヒト患者の悪性腫瘍を含め様々な腫瘍を治療できるという顕著な効果を奏する。 エ　小括 以上によれば、相違点２～５について検討するまでもなく、本願発明１は、引用文献３、４～６に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 ２　本願発明２～６について 本願発明２～６は、本願発明１の発明特定事項を更に特定したものであるから、本願発明１と同様の理由により、引用文献１、４～６に記載された発明又は引用文献３、４～６に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 第６　むすび 以上のとおりであるから、本願請求項１～６に係る発明は、引用文献１、３～６に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 したがって、原査定の理由によっては、本願を拒絶することはできない。 また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり審決する。