2018-006251

特願２０１６－８１８７４「コルチコステロイド組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年９月８日出願公開、特開２０１６－１６４１８５、請求項の数（１６）〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 原査定を取り消す。 本願の発明は、特許すべきものとする。

【理　由】 第１　手続の経緯 本願は、２００８年１１月１２日（パリ条約による優先権主張　２００７年１１月１３日　米国（ＵＳ）　２００７年１２月６日　米国（ＵＳ）　２００７年１２月２１日　米国（ＵＳ）　２００８年１月８日　米国（ＵＳ）　２００８年３月７日　米国（ＵＳ）　２００８年３月１０日　米国（ＵＳ）　２００８年５月１６日　米国（ＵＳ）　２００８年５月１６日　米国（ＵＳ）　２００８年５月１６日　米国（ＵＳ）　２００８年５月１６日　米国（ＵＳ）　２００８年５月１６日　米国（ＵＳ）　２００８年８月２０日　米国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２０１０－５３３１２８号の一部を、平成２５年１１月２１日に新たな特許出願とした特願２０１３－２４０７２９号の一部を、平成２８年４月１５日にさらに新たな特許出願としたものであって、出願後の主な手続の経緯は以下のとおりである。 平成２８年　５月１２日　　　：手続補正書及び上申書の提出 平成２９年　１月１９日付け　：拒絶理由通知 平成２９年　７月３１日　　　：意見書及び手続補正書の提出 平成２９年１２月２０日付け　：拒絶査定 平成３０年　５月　８日　　　：審判請求書及び手続補正書の提出 平成３０年　６月２０日　　　：手続補正書（方式）及び 手続補足書の提出 平成３０年　９月１２日付け　：前置報告書 令和　１年　７月３０日付け　：拒絶理由通知 令和　１年１２月　６日　　　：意見書、手続補正書及び 手続補足書の提出 令和　２年　２月２７日付け　：拒絶理由通知 令和　２年　３月　６日　　　：意見書及び手続補正書の提出 第２　本願発明 本願請求項１～１６に係る発明（以下、それぞれ請求項の順に「本願発明１」～「本願発明１６」という。）は、令和２年３月６日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～１６に記載された事項により特定される以下のとおりのものである。 「【請求項１】 食道炎もしくはこれに付随する症状を治療または予防するための医薬の製造における、経口投与用の液体医薬組成物の使用であって、 前記医薬組成物は、 ａ．治療有効量のコルチコステロイド、 ｂ．０．１～２５ｍｇ／ｍＬの酸化防止剤、 ｃ．０．１～３０ｍｇ／ｍＬの緩衝剤、 ｄ．０．０１～１．５ｍｇ／ｍＬの界面活性剤、 ｅ．防腐剤、着香剤、甘味料、又はこれらの組み合わせ、 ｆ．食道表面と当該医薬組成物との相互作用を高める少なくとも１つの追加賦形剤であって、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬの量のマルトデキストリンと、組成物中に約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル－セルロース（ＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、及びカルボマーの少なくとも１つ並びにこれらの組み合わせと、であり、 ｇ．０～５００ｍｇ／ｍＬのデキストロース、及び、 ｈ．水性液状ビヒクル を含有し、１ｍＬ～２０ｍＬの量の単回投与又は反復投与で投与され、前記医薬組成物は、１３．２ｓｅｃ－１の剪断速度で少なくとも３５ｃＰの粘度をもつ、使用。 【請求項２】 前記医薬組成物は、 ａ．治療有効量のコルチコステロイド、 ｂ．０．１～２５ｍｇ／ｍＬの前記酸化防止剤としてのエデト酸塩、 ｃ．０．１～３０ｍｇ／ｍＬの前記緩衝剤としてのクエン酸塩、 ｄ．０．０１～１．５ｍｇ／ｍＬの前記界面活性剤としてのポリソルベート８０、 ｅ．防腐剤、着香剤、甘味料、又はこれらの組み合わせ、 ｆ．前記追加賦形剤としての、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬの量のマルトデキストリンと、ＣＭＣ及びＭＣＣの組み合わせと、であって、前記ＣＭＣ及びＭＣＣの組み合わせは、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在し、ＣＭＣ／ＭＣＣの重量混合比が１１／８９であり、並びに、 ｇ．０～５００ｍｇ／ｍＬのデキストロース、及び、 ｈ．前記水性液状ビヒクルとしての水 を含有する、請求項１に記載の使用。 【請求項３】 前記医薬が、好酸球性食道炎又は胃食道逆流性疾患に関する食道炎を治療するためのものである、請求項１又は２に記載の使用。 【請求項４】 前記医薬が少なくとも一日間の保存後にも変わらず実質的に均一である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。 【請求項５】 前記医薬が反復投与製剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。 【請求項６】 前記コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン及びこれらの薬学的に許容可能なエステル、並びにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。 【請求項７】 前記医薬組成物は、１日当たり０．１ｍｇ～２０ｍｇのコルチコステロイドを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用。 【請求項８】 前記医薬は、以前に好酸球性食道炎の治療を受けていない個人へ、３日～１６週間経口投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。 【請求項９】 前記医薬は、以前に好酸球性食道炎の治療を受けている個人へ、１６週間～１年まで経口投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。 【請求項１０】 前記個人が１２歳未満の小児又は乳児である、請求項８又は９に記載の使用。 【請求項１１】 前記個人が１６歳未満の小児又は乳児である、請求項８又は９に記載の使用。 【請求項１２】 前記個人が成人である、請求項８又は９に記載の使用。 【請求項１３】 前記医薬組成物は更に、治療有効量の少なくとも１つの追加有効成分を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用。 【請求項１４】 前記追加有効成分が第二のコルチコステロイドである、請求項１３に記載の使用。 【請求項１５】 前記追加有効成分が第二のコルチコステロイドでない、請求項１３に記載の使用。 【請求項１６】 前記追加有効成分が、制酸薬、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、ヒスタミン受容体リガンド、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）抑制薬、運動促進セロトニン作動薬、カリウム競合型酸遮断薬（Ｐ－ＣＡＢ）、粘膜保護剤、抗ガストリン薬、ロイコトリエン拮抗薬、肥満細胞阻害薬、肥満細胞安定剤、免疫調節剤、生物学的製剤、抗喘息薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、化学療法剤、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、アセチルコリン調節剤、５ＨＴ４受容体作動薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬、５ＨＴ１受容体拮抗薬、及び抗生物質、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の使用。」 第３　当審拒絶理由の概要等 １　令和１年７月３０日付けの拒絶理由通知書による拒絶の理由 （１）特許法第３６条第６項第２号について 当審では、令和１年７月３０日付けの拒絶理由通知書により、平成３０年５月８日提出の手続補正書により補正された請求項８及び９には、「請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。」と記載されているが、引用する請求項には「方法」との記載は存在しないため、請求項８及び９に記載された「請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。」が示すものが明確でない、との拒絶の理由（当審拒絶理由１）を通知した。 （２）特許法第２９条第２項について 当審では、令和１年７月３０日付けの拒絶理由通知書により、平成３０年５月８日提出の手続補正書により補正された請求項１～１６に係る発明は、以下の引用文献２に記載された発明及び以下の引用文献２～４、５’に記載された技術事項に基づいて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、との拒絶の理由（当審拒絶理由２）を通知した。 ＜引用文献＞ ２．米国特許出願公開第２００７／０１１１９７８号明細書 ３．パルミコート吸入液添付文書、2007.06 ４．J. Agric. Food Chem. (2004) Vol.52 No.14、pp.4375-4378 ５’．米国特許出願公開第２００７／２０２０５４号明細書 ２　令和２年２月２７日付けの拒絶理由通知書による拒絶の理由 当審では、令和２年２月２７日付けの拒絶理由通知書により、令和１年１２月６日提出の手続補正書により補正された請求項２における項目ａ．～ｆ．の記載について、請求項１における項目ａ．～ｈ．の記載との関係が不明瞭であり、また、請求項１０～１２における「前記個人」との記載及び請求項１４～１６における「前記追加有効成分」との記載について、各請求項が当該記載の存在しない請求項を引用しているため不明瞭となっており、請求項２～５、７～１６に記載された発明は、明確でない、との拒絶の理由（当審拒絶理由３）を通知した。 ３　当審拒絶理由１及び３についての判断 上記１の拒絶の理由の通知に対して、令和１年１２月６日提出の手続補正書による補正により、請求項８及び９の上記記載を「請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。」と補正した結果、当審拒絶理由１は解消した。また、上記２の拒絶の理由の通知に対して、令和２年３月６日提出の手続補正書による補正により、請求項２におけるａ．～ｈ．に関する記載及び請求項１０～１２、１４～１６における引用請求項の番号を補正した結果、当審拒絶理由３は解消した。 第４　原査定の拒絶理由の概要等 １　原査定（平成２９年１２月２０日付け拒絶査定）の拒絶の理由 原査定の拒絶理由の対象は、平成２９年７月３１日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲に記載された請求項１～１６に係る発明である。 （原査定理由１）本願は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない。 （原査定理由３）請求項１～１６に係る発明は、以下の引用文献１又は２に記載された発明及び以下の引用文献１～６、８、９に記載された技術事項に基づいて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 ＜引用文献＞ １．Am. J. Gastroenterol.，２００７年６月，Vol.102 No.10，pp.2271-2279 ２．米国特許出願公開第２００７／１１１９７８号明細書 ３．パルミコート吸入液添付文書，アストラゼネカ株式会社，２００７年６月（周知技術を示す文献） ４．J. Agric. Food Chem.，２００４年，Vol.52 No.14，pp.4375-4378（周知技術を示す文献） ５．特表２００２－５１９３１８号公報（周知技術を示す文献） ６．特表２００１－５２３６３８号公報（周知技術を示す文献） ８．国際公開第１９９８／０５０００５号（新たに通知する文献） ９．米国特許第４３７２８６１号明細書（新たに通知する文献） ２　原査定理由１についての判断 平成３０年５月８日提出の手続補正書による補正により、請求項１及び２から「局所活性」との記載を削除した結果、原査定理由１は解消した。 以下では、当審拒絶理由２及び原査定理由３に対する判断をまとめて示す。 第５　引用文献、引用発明等 １　引用文献２ （１）原査定の拒絶の理由に引用された引用文献２には、以下の事項が記載されている（当審による訳文にて示す。）。 ア「胃腸管の炎症性疾患の治療のための粘性ブデソニド ・・・。 発明の分野 ［０００２］本発明は、食道に関係する炎症性疾患に伴う炎症を予防又は軽減するための方法及び薬学的組成物に概ね関するものである。 従来の技術 ［０００３］好酸球性食道炎(EE)は、食道における高量の好酸球及び基底細胞過形成を特徴とする急拡大中の疾患である。EEは、少なくとも一部の患者では、食物アレルギー又は大気アレルゲンへの暴露によって引き起こされると考えられている・・・。 ［０００４］EEは、開発途上国(7, 8, 13-16)全体で、より多く診断されつつあるが、疾患の多くの様相は、その病因、全体像及び最適療法を含め未だ不明である。・・・ ［０００５］長期の全身ステロイド療法は、成長及び骨の発育に対して著しい副作用をもたらし得るため、局所用のステロイド製剤が、EE、場合によっては食道に関する他の炎症性胃腸疾患及び症状を、治療するためにしばしば使用される。抗IL-5モノクローナル抗体治療がEEにおいて奏功したことが報告されているものの、この療法は、現在子供への使用が認可されていない・・・。 ［０００６］現行の治療法としては、除去食(22,23)及び消化態栄養剤(2, 24)が挙げられる。真の誘発性食物アレルゲンの同定は困難であり得、消化態栄養剤が口に合わないことが多く、そのため食事治療介入が困難となる(1, 22)。定量噴霧式吸入器(MDI)を介して投与されたプロピオン酸フルチカゾン(FloventTM)のような、全身性コルチコステロイド及び嚥下局所ステロイドは、食道好酸球レベルを下げて維持することが示されている(25-30)。例えば、1つの方法であるフルチカゾン定量噴霧式吸入器(MDI)では、中咽頭へ吹き付けられ飲み込まれる・・・。この吹付飲み込み法は、患者、特に小児、とりわけ発達遅延児、にとって困難であることが多い。・・・。 ・・・。 ［０００８］ブデソニド、16,17-(ブチリデンビス(オキシ))-11,21-ジヒドロキシ-(11-β,16-α)-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンは、喘息又は鼻炎のような炎症性疾患又は症状を治療するための吸入剤として、又は、クローン病のような他の炎症性の下部胃腸疾患又は症状を治療するための他の剤形(例えば、経口送達又は浣腸）として、使用されることがあるコルチコステロイドである。 ［０００９］食道に関する炎症性の疾患及び症状を予防又は軽減するための新規な方法が必要とされている。液剤かつ長時間作用型の局所投与用コルチコステロイド製剤が必要とされている。」 イ「　　　　　　　　　　　　　概要 ［００１０］ここでは、ステロイド療法に反応する、食道に関する任意の慢性炎症又は悪性症状を予防及び軽減するための方法が提供される。本発明の方法は、例えば、好酸球性食道炎の症状及び炎症、食道に関する炎症性腸疾患、・・・の予防及び軽減のために有用である。・・・。また、ここでは、本出願の方法において有用な医薬組成物が提供される。 ［００１１］したがって、一実施形態では、上記組成物の粘度を増加させる少なくとも１つの賦形剤を伴うコルチコステロイドの個体への経口投与を含む、個体における食道炎症を予防又は軽減する方法が提供される。ある実施形態においては、組成物の粘度は、おおよそ、４ｍｌの水に対して約５～１０ｇのスクラロース、又は４ｍｌの水に対して約１０～１２ｇのスクラロースを添加して調製された懸濁液の粘度であり、その粘度は２５℃で測定されるものである。・・・。 ［００１２］本発明の方法は、任意の年齢の、哺乳動物、例えばヒトの食道の炎症を予防又は軽減するために使用され得るが、特定の例において、個体は、小児、例えば、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１歳未満の小児である。 ［００１３］また、本発明において提供される医薬組成物は、コルチコステロイド、例えば局所投与用コルチコステロイド、例えばブデソニド、と増粘性賦形剤を含むものである。・・・。 ［００１４］上記賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムカルボキシメチル-セルロース(CMC)、ポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)からなる群から選択されてもよい。・・・。特定の例示的な実施例では、賦形剤は、スクラロースである。」 ウ「［００２１］ブデソニドを経口剤形で、増大した流体粘度となる処方で投与することにより、当該コルチコステロイドが食道の炎症を減少させるのに有効な量で食道に送達されたことが見出された。４０人以上の患者の治療において、この治療は、食道の炎症を標的とするのに有効であることが見出された。共に小児である、特定の２人の患者における例が、実施例１及び２として示される。ブデソニドの粘性経口懸濁液は、吹付飲み込み法における定量吸入器を使うことができない２人の患者において、症状を改善し、内視鏡下異常を解消し、食道好酸球を顕著に減少させるか又は排除した。この治療法は、吹付飲み込み法が最も困難な小児にとって特に有用であるが、本発明の方法は、任意の年齢の個体に使用することができる。「個体」とは、任意の動物、例えば哺乳動物、又は、例えばヒト（例えば治療を必要とする患者を含む）を意味する。 ・・・。 ［００３０］本発明の懸濁液は、例えば、約5～25ｇのスクラロース・・・にブデソニドrespuleとして入手できるブデソニド4mlを加えて調製されるもの、・・・を含む。 ［００３１］・・・。治療有効量とは、治療前における症状の状態と比較して症状及び炎症を改善する程度のコルチコステロイドの量を指す。有効量を含有する剤形は、慣用の実験の範囲内のものであり、それゆえ本発明の範囲内である。しかしながら一般に、適切な用量は、約１０～４００μｇ／ｋｇ体重／日、例えば２０～３００μｇ／ｋｇ体重／日、３０～２００μｇ／ｋｇ体重／日、３０～１００μｇ／ｋｇ体重／日、３５～１００μｇ／ｋｇ体重／日、３０～５０μｇ／ｋｇ体重／日、４０～１００μｇ／ｋｇ体重／日又は４０～６０μｇ／ｋｇ体重／日であり、例示的な実施形態においては３５～６０μｇ／ｋｇ体重／日である。例示的な実施形態では、投与量は、組成物が有効な量で食道に到達することを可能にするのに十分な量として提供される。一般に、液体の投与量としては、例えば５～５０ｍｌ、５～４０ｍｌ、５～３０ｍｌ、５～２５ｍｌ又は１０～２５ｍｌであり、実施例としては５～１５ｍｌである。当業者であれば、食道に治療有効量のコルチコステロイドを送達するのに十分な容量の適切な経口投与量を決定することができる。例えば、当業者は、食道を覆うのに十分な容量、例示的な実施形態では、食道下部を覆うのに十分な容量の、適切な経口投与量を決定することができる。組成物は、例えば、１日１回、１日おき、週３回又は２回投与することができる。投与量は、例えば、日内で複数回投与に分割してよく、すなわち、例えば１日４回、３回、２回又は１回投与されてよい。一つの例示的な実施例においては、１日１回で投与される。 ・・・。 ［００３３］初回治療は、急性症状であれば例えば約３日～２週間、慢性症状であれば約４～１６週間、又は約８～１２週間、続けてもよい。また、例えば、持続性喘息の慢性治療のように、より長期間の治療が必要な場合がある。患者は、例えば、６ヶ月間まで、又は１年間までの間、治療されてもよい。・・・。 ［００３８］液剤には、液体組成物の粘度を増加させるような適切な賦形剤を添加することができる。適切な賦形剤は、例えば、液体組成物の味を提供するものも含むことができる。賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、スクラロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖;蜂蜜;セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン(ＰＶＰ:ポビドン)のいずれかを含むことができる。」 エ「［００４２］粘度 ［００４３］例えば本明細書に列挙するような賦形剤は、送達される組成物の粘度を増加させるために当該組成物に包含される。経口剤として液体の粘度が増加されてもよく、また錠剤が溶解した状態での粘度が賦形剤により増加されてもよい。当業者であれば、組成物の有効量、例えば食道を被覆しうるような量を食道へ送達するのに十分なレベルとなる粘度とすべきであると認識する。また、経口投与されるがゆえに、嚥下が困難とならず、吐き気、不快感を生じさせないレベルの粘度とされるべきである。当業者は、実施例中に提供される組成物の粘度を決定することができ、したがって適切な範囲を決定することができる。組成物が十分に粘性であるかどうかを決定する１つの方法は、コルチコステロイドによる治療後に食道における炎症又は好酸球浸潤が抑制されるか否かを調べることにより行われる。 ［００４４］粘度は、物質又は調製物の剪断抵抗を測定する任意の方法によって決定することができる。多くの粘度計が医薬分野での当業者にとって利用可能であり、例えば、ブルックフィールド粘度計が利用できる。 ［００４５］粘度は、例えば約２０～２５℃の室温で、又は約３７℃の体温で測定される。液体の粘度は一般に、温度を上げることにより低下する。本発明のいくつかの実施形態では、粘度はおおよそ、２５℃において、４ｍｌの水に対して約５～２５ｇ、７～２０ｇ、５～１５ｇ、７～１５ｇ、８～１２ｇ又は１０～１１ｇのスクラロースを添加した際の粘度である。例示的な実施形態では、粘度はおおよそ、２５℃において、４ｍｌの水に対して１０ｇのスクラロースを添加した際の粘度である。他の実施形態では、粘度はおおよそ、２５℃において、８ｍｌ総液量に対して５～２０ｇのスクラロースを添加した際の粘度である。他の実施形態では、粘度はおおよそ、室温において、８ｍｌ総液量に対して５～１５ｇのスクラロースを添加した際の粘度である。他の実施形態では、粘度はおおよそ、２５℃において、８ｍｌ総液量に対して８～１２ｇのスクラロースを添加した際の粘度である。いくつかの実施形態では、粘度はおおよそ、２５℃において測定される、果実蜜と市販の蜂蜜の間の粘度である。」 オ「　　　　　　　　　　　　　実施例３ 複数患者の後方視的レビュー ［００４８］この実施例は、ＥＥを伴う小児における疾患活性の減少の誘導及び維持について、１日１回の粘性ブデソニドの経口投与（ＯＶＢ）の有効性及び安全性を詳述する。この試験の結果は、２０人の子供（平均年齢５．５歳)において、平均最大好酸球数は治療前で８７ｅｏｓ／ｈｐｆ（３０～１７０の範囲）、治療後で７ｅｏｓ／ｈｐｆ（０～５０の範囲、ｐ＜０．０００１）であったことを示す。１６人（８０％）に反応が見られ、１人は部分的に反応が見られ、３人には反応が見られなかった。平均症状スコアは４．４から０．８まで低下し（ｐ＜０．０００１）、平均内視鏡スコアは３．６から０．８まで低下した（ｐ＜０．０００１）。重大な副作用は報告されなかった。朝のコルチゾールレベルは正常範囲内であった。 方法。 ・・・ ［００５３］治療。患者は、０．５～２ｍｇのＯＶＢを日毎に投与されるとともに、その後３０分間は任意の固体又は液体を摂取しないように指示された。粘性ブデソニドは、各０．５ｍｇであるPulmicortTM respuleと、５ｇ（５包）のスクラロース（SplendaTM）を混合して、８～１２ｍｌの容量として作製された。Pulmicort respuleTMは、噴霧投与用のブデソニド液剤である（０．５ｍｇ ブデソニド／２ｍｌ）。既に食事制限を受けている患者においては、食事の変更を行わなかった。全ての患者は、同時に酸抑制療法を受けた。 ・・・ 結果。 ［００５６］被験者。チャートレビューは、平均５．５歳（範囲：１．７～１７．６歳）の小児で行った。１５人が白人、２人がヒスパニック、２人がアジア人、及び１人がアフリカ系アメリカ人であった。３人は発育遅延(脳性麻痺１人、自閉症１人及びレット症候群１人)を有し、１人は軽度のＩｇＧ欠損症（３２１ｍｇ／ｄｌ、対照範囲４２３～１０９０ｍｇ／ｄｌ）であった。いずれも、H.ピロリ感染を有さなかった。１４人の小児が喘息、湿疹、及び／又はアレルギー性鼻炎を有し、１６人は陽性皮膚試験及び／又はＲＡＳＴ試験において、食品に対し感作を示した（表１）。ＯＶＢに先立ち、６人の小児は、食事制限(３人は消化態栄養剤を用いた）を、５人はフルチカゾンプロピオネートの局所投与を、及び５人はプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）療法を受けた。追加の５人の小児は、フルチカゾンプロピオネート又は食事制限のいずれかとともに、ＰＰＩ療法を受けた。以前に治療を受けた全ての子供が、ＯＶＢ治療開始前に、複数回の食道生検において、＞２４ｅｏｓ／ｈｐｆを示していた。[表1]。 ・・・ ［００５８］治療。患者は複数回の内視鏡検査前に平均３．６ヶ月のＯＶＢを投与された。１５人の患者が１ｍｇ／日で、４人が２ｍｇ／日で、１人が意図せずに０．５ｍｇ／日でＯＶＢを投与された（[表1]）。・・・。 ［００５９］組織学。治療前は、全患者及び全部位に対する平均最大好酸球数は、87eos/hpf(95% CI 72-103)・・・であった。・・・。治療後は、全患者に対する平均最大好酸球数は、7eos/hpf(95% CI 1-13, p<0.0001)であった。・・・。 考察。 ・・・。 ［００６７］これらのデータは、粘性ブデソニドの経口投与が、ＥＥが見られた個体、例えば小児、またより幼い小児にとって有効かつ安全な治療法であることを示唆している。また、飲みやすく、その体積（８～１２ｍｌ）により食道粘膜全体を覆うことができ、１日１回のみの投与でよい点において、他の治療法に勝る利点を有するであろう。・・・。」 カ「 」（表１） キ「特許請求の範囲 １．組成物の粘度を増加させるために、少なくとも１つの賦形剤とともにコルチコステロイドを個体に経口投与することを特徴とする、個体における食道の炎症を予防又は軽減するための方法。 ２．組成物の粘度は、おおよそ、約5g～約15gのスクラロースを4mlの水に添加することにより調製された懸濁液の粘度であって、当該粘度は２５℃で測定されたものであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ・・・ ５．前記コルチコステロイドはブデソニドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ・・・ １５．コルチコステロイドと増粘性賦形剤を含むことを特徴とする、経口医薬組成物。 ・・・ ２３．前記賦形剤は、ラクトース、スクロース、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムカルボキシメチル-セルロース(CMC)、ポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５－１７の医薬組成物。 ・・・ ２５．前記賦形剤は、スクラロースであることを特徴とする、請求項１５－１７の医薬組成物。 ・・・」（特許請求の範囲） （２）上記（１）カの記載からみて、６、７、１１及び１６番の患者には２ｍｇのブデソニドが投与され、うち６、７及び１６番の患者の年齢は、各々５歳半、７歳４ヶ月及び１０歳１ヶ月である。 また、上記（１）オの記載からみて、各患者には１日１回、８～１２ｍｌの粘性ブデソニドとして、ブデソニドが経口投与されており、その粘性ブデソニドは、各０．５ｍｇ ブデソニド／２ｍｌであるPulmicortTM respuleと、５ｇ（５包）のスクラロース（SplendaTM）とを混合して、８～１２ｍｌとすることで調製されるから、２ｍｇ投与の際の粘性ブデソニドは、ブデソニド２ｍｇ相当（４単位）のPulmicortTM respuleと、５ｇのSplendaTMとを混合して、８～１２ｍｌに調製されたものといえる。そして、上記（１）オの記載によれば、この粘性ブデソニドは、経口投与された結果、「ＥＥ（好酸球性食道炎）を伴う小児における疾患活性の減少の誘導及び維持」という医薬的な効果を奏するものであるから、「好酸球性食道炎を伴う小児における疾患活性の減少の誘導及び維持」のための「医薬」の製造に使用されるものであるといえる。 加えて、上記（１）ウの「ブデソニドの粘性経口懸濁液」なる記載から、上記粘性ブデソニドは、「ブデソニドの粘性経口懸濁液」であるといえる。 したがって、引用文献２には、以下の発明（以下、「引用発明２」という。）が記載されているといえる。 「好酸球性食道炎を伴う５歳半、７歳４ヶ月又は１０歳１ヶ月の小児における、疾患活性の減少を誘導及び維持するための医薬の製造における、ブデソニドの粘性経口懸濁液の使用であって、前記懸濁液は、ブデソニド２ｍｇ相当のPulmicort respuleTM（０．５ｍｇ ブデソニド／２ｍｌ）と、５ｇのスクラロース（SplendaTM）とを混合して、８～１２ｍｌとすることで製造され、８～１２ｍｌの量で１日１回経口投与されるものである、使用。」 ２　引用文献１ 引用文献１の記載事項（標題、要約、２２７２頁「治療」の項目及び表１を参照。）及び上記１（２）の説示も踏まえると、引用文献１には、以下の発明（以下、「引用発明１」という。）が記載されているといえる。 「好酸球性食道炎を伴う５歳半、７歳４ヶ月又は１０歳１ヶ月の小児における、疾患活性の減少を誘導及び維持するための医薬の製造における、ブデソニドの粘性経口懸濁液の使用であって、前記懸濁液は、ブデソニド２ｍｇ相当のPulmicort respuleTM（０．５ｍｇ ブデソニド／２ｍｌ）と、５ｇのスクラロース（SplendaTM）とを混合して、８～１２ｍｌとすることで製造され、１日あたり８～１２ｍｌの量で経口投与されるものである、使用。」 第６　対比・判断 １　引用発明２に基づく進歩性の対比・判断 （１）本願発明１について ア　対比 本願発明１と引用発明２とを対比する。 （ア）引用発明２における「好酸球性食道炎を伴う５歳半、７歳４ヶ月又は１０歳１ヶ月の小児における、疾患活性の減少を誘導及び維持する」とは、疾患を治療し、治療後の再発をも防ぐことを意味すると解されるから、本願発明１における「食道炎もしくはこれに付随する症状を治療または予防する」に相当する。また、引用発明２における「ブデソニドの粘性経口懸濁液」は、本願発明１における「液体医薬組成物」に相当する。さらに、「ブデソニド」は「コルチコステロイド」の一種であり、引用発明２における「懸濁液」は実際に「好酸球性食道炎」の「疾患活性の減少を誘導及び維持」することが確認されたものであるから、引用発明２における「懸濁液」は、「コルチコステロイド」を「治療有効量」含有するといえる。加えて、引用発明２において、「８～１２ｍｌ」の調製物が、同じく「８～１２ｍｌ」、すなわちその全量で「１日１回」投与されるところ、このことは本願発明１における「８～１２ｍｌ」の量の「単回投与」に相当するといえる。 （イ）「Pulmicort respuleTM（０．５ｍｇ ブデソニド／２ｍｌ）」とは、その名称、有効成分量及び体積からみて、本願優先日当時に市販されていた「PulmicortR RespulesR」であると解されるところ、「PulmicortR RespulesR」は、ブデソニドの他、エデト酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０、無水クエン酸及びクエン酸ナトリウム水和物を含有する水性懸濁液である（拒絶査定で引用された引用文献３：「１．組成」の項を参照。）。 そして、本願明細書【００６９】、【００７０】、【００７４】の記載から、エデト酸ナトリウム水和物、ポリソルベート８０、及び無水クエン酸とクエン酸ナトリウム水和物との組合せは、各々本願発明１における「酸化防止剤」、「界面活性剤」及び「緩衝剤」に相当する。 （ウ）「スクラロース（SplendaTM）」の「SplendaTM」は、スクラロースの他、マルトデキストリン及びデキストロースを含有し、デキストロースの含有量は８５．３重量％であるから（拒絶査定で引用された引用文献４：p.4375右欄下から６～４行、p.4378左欄最下行～右欄７行を参照。）、「５ｇのスクラロース（SplendaR）」中には約４．２７ｇのデキストロースが存在し、総容量「８～１２ｍｌ」の下では、デキストロースの濃度は約３５６～５３４ｍｇ／ｍｌとなるので、本願発明１における「０～５００ｍｇ／ｍｌ」の範囲とは、約３５６～５００ｍｇ／ｍｌの範囲で重複する。 また、本願明細書【００７６】の記載から、「SplendaTM」に含まれるマルトデキストリンは、本願発明１における「食道表面と当該医薬組成物との相互作用を高める少なくとも１つの追加賦形剤」に相当する。 さらに、本願明細書【００７９】の記載から、デキストロースは本願発明１における「甘味料」に相当するとともに、スクラロースやマルトデキストリンは「甘味料」として知られるものであるから（必要であれば、上記引用文献４や、国際公開第２００５／６０７６０号：［００１４］、［００１７］～［００１８］を参照。）、それらも本願発明１における「甘味料」に相当する。 （エ）そうすると、本願発明１と引用発明２とは、以下の点で一致及び相違する。 ＜一致点＞ 「食道炎もしくはこれに付随する症状を治療または予防するための医薬の製造における、経口投与用の液体医薬組成物の使用であって、 前記医薬組成物は、 ａ．治療有効量のコルチコステロイド ｂ．酸化防止剤 ｃ．緩衝剤 ｄ．界面活性剤 ｅ．甘味料 ｆ．食道表面と当該医薬組成物との相互作用を高める少なくとも１つの追加賦形剤であるマルトデキストリン ｇ．約３５６～５００ｍｇ／ｍｌのデキストロース、及び ｈ．水性液状ビヒクル を含有し、８ｍＬ～１２ｍＬの量の単回投与で投与され、前記医薬組成物は粘度をもつ、使用。」 ＜相違点１＞本願発明１では、上記一致点における成分ｂ．、ｃ．及びｄ．の濃度が、各々「０．１～２５ｍｇ／ｍＬ」、「 ０．１～３０ｍｇ／ｍＬ」及び「０．０１～１．５ｍｇ／ｍＬ」に特定されているのに対し、引用発明２では、これらの濃度が明記されない点。 ＜相違点２＞本願発明１では、医薬組成物が「１３．２ｓｅｃ－１の剪断速度で少なくとも３５ｃＰの粘度をもつ」ことが特定されているのに対し、引用発明２における懸濁液は「粘性」であることは特定されるものの、「１３．２ｓｅｃ－１の剪断速度で少なくとも３５ｃＰの粘度をもつ」ことは特定されない点。 ＜相違点３＞本願発明１では、追加賦形剤のマルトデキストリンの量が、「約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬ」であり、また、追加賦形剤が、「組成物中に約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル－セルロース（ＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、及びカルボマーの少なくとも１つ並びにこれらの組み合わせ」であることが特定されているのに対し、引用発明２では、マルトデキストリンの量が特定されず、また、「組成物中に約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル－セルロース（ＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、及びカルボマーの少なくとも１つ並びにこれらの組み合わせ」について特定されない点。 イ　相違点についての判断 事案に鑑み、相違点３から検討する。 引用文献２の［００１４］、［００３８］及び請求項２３には、粘度を増加させる賦形剤として、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが記載されているものの、実施例としてその効果を確認された賦形剤としての記載はなく、その含有量については形式的にも記載はされていない。また、引用発明２に含まれるマルトデキストリンは、「スクラロース（SplendaTM）」中の一成分として含まれるものであって、引用文献２には、マルトデキストリンを粘度を増加させる賦形剤として含有させる旨の記載はない。 また、当審拒絶理由２において引用された引用文献３～４、５’を参照しても、食道表面と医薬組成物との相互作用を高める追加賦形剤としての、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬの量のマルトデキストリンと、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチル－セルロース、微晶質セルロース及びカルボマーと、については記載も示唆もされていない。 加えて、原査定理由３において引用された引用文献１、引用文献６（特に【００３９】～【００４０】を参照。）、引用文献８～９を検討しても、同様に、食道表面と医薬組成物との相互作用を高める追加賦形剤としての、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬの量のマルトデキストリンと、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチル－セルロース、微晶質セルロース及びカルボマーと、については記載も示唆もされていない。 そうしてみると、引用発明２において、食道表面と医薬組成物との相互作用を高める追加賦形剤として、マルトデキストリンの量を、「約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬ」とし、かつ、「ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル－セルロース（ＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、及びカルボマーの少なくとも１つ並びにこれらの組み合わせ」を「約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ」の量で含有させることは、当業者が容易になし得たことということはできない。 一方、本願明細書の実施例においては、本願発明１の液体医薬組成物が食道炎を治療するために有用であったことが裏付けられている。 したがって、他の相違点について検討するまでもなく、本願発明１は、当業者であっても、引用発明２及び引用文献１～６、８～９、５’に記載された技術事項に基いて容易に発明をすることができたものとはいえない。 （２）本願発明２～１６について 本願発明２～１６は、本願発明１の発明特定事項を全て含み、さらにそれらを限定したものであるから、前記（１）イと同じ理由により、当業者であっても、引用発明２及び引用文献１～６、８～９、５’に記載された技術事項に基いて容易に発明をすることができたものとはいえない。 ２　引用発明１に基づく進歩性の対比・判断 （１）本願発明１について ア　対比 上記１（１）アにおける対比も踏まえ、本願発明１と引用発明１とを対比すると、以下の点で一致及び相違する。 ＜一致点＞ 「食道炎もしくはこれに付随する症状を治療または予防するための医薬の製造における、経口投与用の液体医薬組成物の使用であって、 前記医薬組成物は、 ａ．治療有効量のコルチコステロイド ｂ．酸化防止剤 ｃ．緩衝剤 ｄ．界面活性剤 ｅ．甘味料 ｆ．食道表面と当該医薬組成物との相互作用を高める少なくとも１つの追加賦形剤であるマルトデキストリン ｇ．約３５６～５００ｍｇ／ｍｌのデキストロース、及び ｈ．水性液状ビヒクル を含有し、８ｍＬ～１２ｍＬの量で投与され、前記医薬組成物は粘度をもつ、使用。」 ＜相違点１＞本願発明１では、上記一致点における成分ｂ．、ｃ．及びｄ．の濃度が、各々「０．１～２５ｍｇ／ｍＬ」、「 ０．１～３０ｍｇ／ｍＬ」及び「０．０１～１．５ｍｇ／ｍＬ」に特定されているのに対し、引用発明２では、これらの濃度が特定されていない点。 ＜相違点２＞本願発明１では、医薬組成物が「１３．２ｓｅｃ－１の剪断速度で少なくとも３５ｃＰの粘度をもつ」ことが特定されているのに対し、引用発明２における懸濁液は「粘性」であることは特定されるものの、「１３．２ｓｅｃ－１の剪断速度で少なくとも３５ｃＰの粘度をもつ」ことは特定されていない点。 ＜相違点３＞本願発明１では、追加賦形剤のマルトデキストリンの量が、「約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬ」であり、また、追加賦形剤が、「組成物中に約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル－セルロース（ＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、及びカルボマーの少なくとも１つ並びにこれらの組み合わせ」であることが特定されているのに対し、引用発明２では、マルトデキストリンの量が特定されず、また、上記の追加賦形剤の物質やその量について特定されない点。 ＜相違点４＞本願発明１では、医薬組成物が、「単回投与又は反復投与で投与され」るのに対し、引用発明１では、一日あたりの投与回数について特定されない点。 イ　相違点についての判断 事案に鑑み、上記相違点３から検討する。 引用発明１に含まれるマルトデキストリンは、「スクラロース（SplendaTM）」中の一成分として含まれるものであって、引用文献１には、マルトデキストリンを粘度を増加させる賦形剤として含有させる旨の記載はなく、また、引用文献１には、粘度を増加させる賦形剤としての「ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル－セルロース（ＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、及びカルボマー」に関する記載もない。 また、原査定理由３において引用された引用文献２～５、引用文献６（特に【００３９】～【００４０】を参照。）、引用文献８～９を参照しても、食道表面と医薬組成物との相互作用を高める追加賦形剤としての、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬの量のマルトデキストリンと、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチル－セルロース、微晶質セルロース及びカルボマーと、については記載も示唆もされていない。 加えて、当審拒絶理由２において引用された引用文献５’を検討しても、同様に、食道表面と医薬組成物との相互作用を高める追加賦形剤としての、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬの量のマルトデキストリンと、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチル－セルロース、微晶質セルロース及びカルボマーと、については記載も示唆もされていない。 そうしてみると、引用発明１において、食道表面と医薬組成物との相互作用を高める追加賦形剤として、マルトデキストリンの量を、「約１０ｍｇ／ｍＬ～約１ｇ／ｍＬ」とし、かつ、「ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチル－セルロース（ＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、及びカルボマーの少なくとも１つ並びにこれらの組み合わせ」を「約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ」の量で含有させることは、当業者が容易になし得たこととはいえない。 したがって、他の相違点について検討するまでもなく、本願発明１は、当業者であっても、引用発明１及び引用文献１～６、８～９、５’に記載された技術事項に基いて容易に発明をすることができたものとはいえない。 （２）本願発明２～１６について 本願発明２～１６は、本願発明１の発明特定事項を全て含み、さらにそれらを限定したものであるから、前記（１）イと同じ理由により、当業者であっても、引用発明１及び引用文献１～６、８～９、５’に記載された技術事項に基いて容易に発明をすることができたものとはいえない。 ３　小括 以上のとおり、本願発明１～１６は、当業者が引用文献１又は２のいずれかに記載された発明及び引用文献１～６、８～９、５’に記載された技術事項に基いて容易に発明をすることができたものではない。 第７　むすび したがって、原査定の理由及び当合議体が通知した拒絶の理由によっては、本願を拒絶することはできない。 また、他に本願を拒絶すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり審決する。