2014-017978

特願２０１２－５０６４５４「アトポビウム種により生じる感染を治療するためのニフラテルの使用」拒絶査定不服審判事件〔平成２２年１０月２８日国際公開、ＷＯ２０１０／１２１９８０、平成２４年１０月１１日国内公表、特表２０１２－５２４１１７〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 １．手続の経緯 本願は、２０１０年４月１９日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００９年４月２０日（ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする出願であって、平成２６年２月６日付け拒絶理由通知書に対して平成２６年３月２８日に意見書及び手続補正書が提出された後、平成２６年５月１４日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２６年９月９日に拒絶査定不服審判が請求され、その後、当審からなされた平成２７年１１月１６日付け拒絶理由通知に対して、平成２８年１月２８日に意見書及び手続補正書が提出されたものである。 ２．本願発明 本願の請求項１～１７に係る発明は、平成２８年１月２８日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～１７に記載された事項により特定されるとおりのものと認められる。それらのうち請求項１及び３に係る発明は次のとおりである。 「【請求項１】 ニフラテルまたはその生理学的に許容される塩を含む、Atopobium vaginaeにより生じる感染症の治療に用いるための薬剤配合物。」 「【請求項３】 前記感染症が、女性の細菌性膣炎または複合膣感染から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の薬剤配合物。」 したがって、請求項１を引用する請求項３に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりのものである。 「ニフラテルまたはその生理学的に許容される塩を含む、Atopobium vaginaeにより生じる感染症の治療に用いるための薬剤配合物であって、前記感染症が、女性の細菌性膣炎または複合膣感染から選択されることを特徴とする薬剤配合物。」 ３．当審の拒絶理由 当審において平成２８年１月２８日付けで通知した拒絶の理由２．の概要は、本願発明は、２００２年に頒布された「Arzneimittelforschung, 2002, Vol.52, No.10, p.725-730」（以下、「引用例１」という。）及び２００６年に頒布された「J.Infect. Dis., 2006, Vol.194, No.6, p.828-836」（以下、「引用例２」という。）に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。 ４．引用例の記載事項 引用例１には以下の事項（１－１）～（１－７）が記載され、引用例２には（２－１）～（２－５）が記載されている。 なお、引用例１及び２はいずれも英語文献であるため、以下には当審による翻訳文を示す（下線部は当審による）。 （１－１）「ドキソルビシンと異なり、ニフラテルはLactobacillus属に対して活性を有しない。膣感染症において、Lactobacillus属を完全に根絶してしまうと、膣内細菌叢や膣内ｐＨが変化してしまうことから、この事実は重要である。」（第７２７頁左欄第１３～１７行参照） （１－２）「ニフラテルは非常に安全な毒性プロフィールを有しており、催奇作用を有していない。さらに、過去と最近の臨床研究の比較は、ニフラテルによる処置に対して抵抗性が生じるという現象が報告されていないことを確認している[11]。その治療効果は１２，０００人以上の患者において評価されており、１９６５年以降、欧州内外の多くの国において販売されている。これまで、ニフラテルを用いた広範囲な薬理試験によって、ニフラテルがトリコモナス症、細菌性膣炎、カンジダ症、及び、特に複合膣感染の治療に有効であることが確認されている。」（第７２７頁左欄第１８～２９行参照）。 （１－３）「１０５０の症例において、ニフラテルの有効性（経口６００ｍｇ／日及び経膣２５０ｍｇ／日を１０日間）とメトロニダゾールの有効性（経口７５０ｍｇ／日及び経膣５００ｍｇ／日を１０日間）を対比した。治癒率は、T.v.単独による感染患者においては、ニフラテル７９％、メトロニダゾール９０％、T.v.及びfungiによる感染患者においては、それぞれ５８％及び４５％、T.v.及び混合細菌叢による感染患者においては、それぞれ７５％及び６５％であった。初期治療によって治癒しなかった患者に対する二次治療における治癒率は、T.v.単独による感染患者においては、それぞれ８０％及び９６％、T.v.及びfungiによる感染患者においては、それぞれ９０％及び８１％、T.v.及び混合細菌叢による感染患者においては、それぞれ１００％及び９５％であった[19]。」（第７２７頁右欄第４０～５１行参照）(なお、「T.v.」は、「Trichomonas Vaginalis」を意味する（第７２７頁右欄第５行参照）。) （１－４）「T.v.、カンジダ、細菌、又は複合感染による膣炎の患者１４０人を、経口ニフラテル６００ｍｇ／日を７日間＋経膣ニフラテル２５０ｍｇ／日を１０日間（７０症例）、又は経口メトロニダゾール６００ｍｇ／日を７日間＋経膣ニスタチン２０００００ ＩＵ／日を７日間（７０症例）のいずれかにランダムに指定した。治癒率はそれぞれ７５％と６９．２％であった[20]。」（第７２７頁右欄第５２～５７行参照） （１－５）「T.v.、Candida albicans、又は非特定の混合細菌感染による膣炎の患者３６人[21]をニフラテル（経口２００ｍｇを１日３回７日間及び経膣２５０ｍｇを１０日間）又はメトロニダゾール（経口２５０ｍｇを１日３回及びニスタチン経膣ペッサリー１つを７日間）で処置した。治癒率はそれぞれ５４．５％及び５０％であった。」（第７２７頁右欄第５８行～最下行参照） （１－６）「ニフラテルは、Trichomonas Vaginalis、好気性又は嫌気性細菌、Gardnerella vaginalis、及びカンジダのように外陰性膣感染症の原因となる微生物に対して広いスペクトルを有する薬剤である。」（第７２９頁左欄「4. Discussion」第１～５行参照。） （１－７）「さらに、いくつかの比較研究及び広範な臨床経験から、Trichomonas Vaginalis＋カンジダ又はTrichomonas Vaginalis＋細菌による複合感染の患者や、細菌性膣炎及び混合細菌叢の患者におけるニフラテルによる治癒率は、ニフラテルの広範な活性スペクトルに起因して、メトロニダゾールより高いことが示された。」（第７２９頁右欄２０～２６行参照） （２－１）「BVを有する女性においては、G. vaginalisはほぼ例外なく存在しており（９９％）、大部分はA. vaginaeによる感染を有していた（９６％）。G. vaginalisは通常の膣内細菌叢を有する女性においても一般的に存在していたが（６０％）、A. vaginaeはそのような女性においては一般的ではなかった（１２％）（P.001）」（第８３０頁右欄第５～９行参照）（なお、「BV」は、「細菌性膣炎（Bacterial Vaginosis）」を意味し（第８２８頁左欄第１行参照）、「G. vaginalis」及び「A. vaginae」はそれぞれ、「Gardnerella vaginalis」及び「Atopobium vaginae」を意味する（Abstract参照）。） （２－２）「A. vaginaeとG. vaginalisは、９６％（９５％ＣＩ、９１％－９８％）及び９９％（９５％ＣＩ、９７％－１００％）と、BV患者において共に高い割合で検出された。しかしながら、A. vaginaeはBV患者（７７％　［９５％ＣＩ，７１－８２％］）及び正常でない膣内細菌叢の患者（ＮＳ４－１０，８８％　［９５％ＣＩ，８３－９３％］）において、G. vaginalis（それぞれ、３５％　［９５％ＣＩ，２９－４２％］及び４１％　［９５％ＣＩ，３３－４８％］）よりも、より特異的であった。」（第８３１頁左欄下３行から右欄第３行参照） （２－３）「A. vaginae及びG. vaginalisの検出におけるメトロニダゾールの効果　１ヶ月間の経口メトロニダゾールによる治療後、それぞれの微生物が検出される女性の割合や細菌量は減少することが観察されたが（P.01）、メトロニダゾールは、G. vaginalisよりもA. vaginaeにおいて、顕著な減少をもたらすことが明らかとなった（図１）（P.001）。１２ヶ月のフォローアップ期間の終了後、それぞれの微生物が検出される女性の割合や細菌量は上昇したが、依然として治療の開始前よりも低いレベルを維持しており、研究のエンドポイントにおいては、G. vaginalisは集団の９２％で検出され、A. vaginaeは５５％で検出された。」（第８３２頁右欄第１５～２５行参照) （２－４）「インビトロのデータにおいては、G. vaginalis、Mobiluncus、性器マイコプラズマを含む、BVを有する女性から単離された多くの微生物がメトロニダゾールに対して弱い感受性しか有していないが、クリンダマイシンに対して感受性を有することが示されている[23]。A. vaginaeについても、メトロニダゾールに対してＭＩＣｓ＞３２μｇ／ｍｌという強い抵抗性を有する一方、クリンダマイシンに対して感受性を有することが報告されている[7]。このため、本研究において、メトロニダゾール治療後にA. vaginaeの有意が減少が観察されたことは、非常に予想外であった。インビトロのデータによれば、もしA. vaginaeやG. vaginalisがBVの原因菌であるか、発病における統合的な役割を担っているのであれば、クリンダマイシンに基づく治療によって、優れた治癒率が得られることを期待するはずである。しかしながら、メトロニダゾールとクリンダマイシンはBVの治療において、同程度の短期有効性を示すこと[24]、及び、３ヶ月の治療によって、同程度のG. vaginalis量の減少をもたらすことが示されている[25]。」（第８３４頁左欄下６行～右欄第１０行参照） （２－５）「A. vaginaeはBVを再発する全ての女性に存在するわけではないが、A. vaginae及びG. vaginalisの両方が検出された女性において、より高い再発率が観察されたことは、この微生物がBVに対して重要な影響を及ぼしていることを示している。」（第８３５頁左欄下７行～下３行参照） ５．対比 引用例１における、ニフラテルが細菌性膣炎の治療に有効であるとの記載（上記記載事項（１－２）参照）、ニフラテルをTrichomonas Vaginalis及び混合細菌叢による感染患者に投与した場合の治癒率が７５％であったとの記載（上記記載事項（１－３）参照）、細菌による膣炎の患者を含む患者群７０名にニフラテルを投与した場合に、治癒率が７５％であったとの記載（上記記載事項（１－４）参照）、及び、非特定の混合細菌感染による膣炎の患者を含む患者群にニフラテルを投与した場合に、治癒率が５４．５％であったとの記載（上記記載事項（１－５）参照）から、引用例１には、「ニフラテルを含む、細菌性膣炎の治療に用いるための薬剤」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。 ここで、本願発明と引用発明とを対比すると、引用発明における「薬剤」は、本願発明における「薬剤配合物」に相当するので、両者は、「ニフラテルを含む、細菌性膣炎の治療に用いるための薬剤配合物」である点で一致し、以下の点で相違する。 ＜相違点＞ 本願発明においては、細菌性膣炎が「Atopobium vaginaeにより生じる感染症」であることが特定されているのに対し、引用発明においては、そのことが特定されていない点 ６．当審の判断 （１）相違点について 上記相違点について検討する。 引用例１には、ニフラテルの有効性に関し、「Trichomonas Vaginalis、好気性又は嫌気性細菌、Gardnerella vaginalis、及びカンジダのように外陰性膣感染症の原因となる微生物に対して広いスペクトルを有する薬剤である。」と記載されており（上記記載事項（１－６）参照）、「Gardnerella vaginalis」に対して有効であることは明記されているものの、「Atopobium vaginae」に対して有効であるか否かについては明記されていない。 しかしながら、引用例２には、細菌性膣炎患者の大部分（９６％）がAtopobium vaginaeによる感染を有していたことが記載されており（上記記載事項（２－１）参照）、他方、引用例１には、実際にニフラテルが細菌性膣炎の治療に有効であることが記載されている（上記記載事項（１－２）～（１－５）参照）。そうすると、従来ニフラテルによる治療が有効であった細菌性膣炎患者も、その大部分がAtopobium vaginaeによる感染を有していたと理解するのが自然であり、Atopobium vaginaeに感染している細菌性膣炎患者に対しても、ニフラテルの投与が有効であり得ることが理解できる。したがって、ニフラテルを有効成分とする引用発明を、Atopobium vaginaeにより生じる細菌性膣炎の治療にも適用してみることは、当業者が容易になし得た事項であると認められる。 （２）効果について 本願明細書の実施例２（【００２３】～【００２５】段落）には、インビトロにおける最小抑制濃度（ＭＩＣ）測定の結果に基づき、Atopobium vaginaeがニフラテルに対して感受性であることが示されている。しかしながら、上記（１）に記載のとおり、引用例１及び２の記載から、Atopobium vaginaeに感染している細菌性膣炎患者に対しても、ニフラテルの投与が有効であり得ることが理解できるので、Atopobium vaginaeに対してニフラテルが感受性を有することが確認されたとしても、そのことが引用例１及び２から予測し難い格別な効果であるとはいえない。 （３）審判請求人の主張について 審判請求人は、平成２８年１月２８日提出の意見書において、以下ａ～ｄを主張している。 ａ．「当業者であれば、Lactobacillus属に対して活性ではないニフラテルが、Atopobium vaginaeにより生じる感染症の治療に有効であるとは期待しません。なぜなら、Lactobacillus属とAtopobium vaginaeとは、表現学的に非常に類似しているからであります。」 ｂ．「単にGardnerella vaginalisによって生じる感染症の治療に有効であることから、Atopobium vaginaeにより生じる感染症の治療においてニフラテルが有効であることを当業者が期待するものではありません。なぜなら、これら２種の微生物は、異なるものであるからです。」 ｃ．「Atopobium vaginaeは、メトロニダゾールに対して抵抗性であるのに対し、ニフラテルに対して感受性であります。この事項は、…全く驚くべきものであります。」 ｄ．「審判請求書の添付資料６は、ニフラテルがLactobacillus類（＞２５６μｇ／ｍＬのＭＩＣ５０）に対して有効ではないことも示しており、この内容は引用文献１の開示内容と矛盾するものではありません。この結果は、ニフラテルは、細菌性膣炎を引き起こすと認識されている一群の微生物に対して高い活性を示すと同時に、Lactobacillus属の通常の細菌叢には影響を与えないという特異な効果を奏するのであります。」 以下、上記主張ａ～ｄについて検討する。 主張ａについて、Lactobacillus属は細菌性膣炎等の外陰性膣感染症に影響を及ぼすものではなく、他方、引用例２には、Atopobium vaginaeが細菌性膣炎に重要な影響を及ぼしていることが記載されている（上記記載事項（２－１）～（２－５）参照）。すなわち、両菌株は、細菌性膣炎への関与においては大きく相違しているのであるから、Lactobacillus属に対してニフラテルが活性ではないことが知られており、Lactobacillus属とAtopobium vaginaeとが、表現学的に非常に類似していたとしても、上記（１）において記載した理由で引用例１と２を組み合わせるに当たっての特段の阻害要因となるとは認められず、出願人の主張ａを採用できない。 主張ｂについて、Gardnerella vaginalisとAtopobium vaginaeという２種の微生物が、異なるものであったとしても、上記（１）において記載した理由で引用例１と２を組み合わせるに当たっての特段の阻害要因となるとは認められず、出願人の主張ｂを採用できない。 主張ｃについて、引用例１には、細菌性膣炎の患者におけるニフラテルによる治癒率は、ニフラテルの広範な活性スペクトルに起因して、メトロニダゾールより高いことが記載されている（上記記載事項（１－７）参照）。したがって、メトロニダゾールに対して抵抗性であるAtopobium vaginaeが、ニフラテルに対して感受性であったとしても、当業者が予測し難い効果とはいえず、出願人の主張ｃを採用できない。 仮にそうでないとしても、引用例２には、Atopobium vaginaeはメトロニダゾールに対して抵抗性を有するが、実際に細菌性膣炎患者に対してメトロニダゾールを投与した結果、Atopobium vaginaeの減少が確認されたことが示されている（上記記載事項（２－３）、（２－４）参照）。すなわち、本願発明における医薬用途である「Atopobium vaginaeにより生じる細菌性膣炎の治療」においては、メトロニダゾールを投与した場合にも治療効果は奏されるのであり、そもそも、ニフラテルを用いた場合に、メトロニダゾールを用いた場合よりも優れた効果が奏されるということはできない。したがって、いずれにしても出願人の主張ｃを採用できない。 主張ｄについて、ニフラテルがLactobacillus属の通常の細菌叢には影響を与えないこと、及び細菌性膣炎の治療に有効であることは、いずれも引用例１に記載されている（上記記載事項（１－１）、及び同（１－２）～（１－５）参照）。したがって、出願人が主張する効果は引用例１の上記記載から当業者が予測可能なものであり、出願人の主張ｄを採用できない。 （４）検討結果 上記検討のとおり、本願発明は、引用例１及び２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法２９条２項の規定により特許を受けることができない。 ７．むすび したがって、本願は、当審で通知した上記拒絶の理由によって拒絶をすべきものである。 よって、結論のとおり審決する。