2026-700385

特許第７７６２９４２号発明「Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの製造方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

結 論 特許第７７６２９４２号の請求項１～５に係る特許を維持する。

理 由 第１ 手続の経緯 特許第７７６２９４２号（以下「本件特許」という。）の請求項１～５に係る特許についての出願は、令和３年８月３０日に出願され、令和７年１０月２３日にその特許権の設定登録がされ、同年同月３１日に特許掲載公報が発行された。その後、本件特許の全請求項に係る特許に対し、令和８年４月３０日に、特許異議申立人 梅澤 孝志（以下「申立人」という。）は、特許異議の申立てを行い、同年７月８日及び同年同月１５日に、手続補正書（方式）を提出した。 第２ 本件発明 本件特許の請求項１～５に係る発明は、それぞれ、本件特許の願書に添付した特許請求の範囲の請求項１～５（以下、請求項の番号順に「本件請求項１」等ということがある。）に記載された事項により特定される次のとおりのものである（以下、請求項の番号順に「本件発明１」等ということがある。）。 「【請求項１】 次の４工程を含むＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの製造方法、 第一工程：Ｌ－チロシンを、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等エーテル系溶媒中，一般式（１）で表されるトリエチルボランまたはトリブチルボラン等のホウ素誘導体と沸点以上の温度で、１２～９６時間反応させて、一般式（２）で表されるホウ素エステルを製造する工程、 【化１】 ［図：0001439251000001.jpg］ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一で炭素数２または３のアルキルを表す。） 第二工程：第一工程で得られたホウ素エステルを、アセトニトリル、１，４－ジオキサンまたはシクロペンチルメチルエーテルに溶解させ、トリアルキルアミンの存在下、－２０℃～－６０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と１５～６０分反応させて、一般式（３）で表されるトリフルオロメタンスルホン酸エステルを製造する工程、 【化２】 ［図：0001439251000002.jpg］ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一で炭素数２または３のアルキルを表す。） 第三工程：第二工程で得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルを、アセトニトリル、１，４－ジオキサンまたはジメチルスルホキシドに溶解させ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｅ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４のいずれか１種のパラジウム触媒の存在下、一般式（４）で表されるホウ素化合物または一般式（５）で表わされたホウ素化合物と６０℃～１２０℃で６時間～２４時間反応させて、一般式（６）で表わされるアリールボロン酸エステルを製造する工程 【化３】 ［図：0001439251000003.jpg］ （式中Ｒ１およびＲ２は、同一で炭素数２～３のアルキルを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一で炭素数１～２のアルキルを表す。） および 第四工程：第三工程で得られたアリールボロン酸エステルをジオキサン中、酸性条件下３０℃～７０℃で５時間～２０時間反応させることによりＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンを製造する工程 【化４】 ［図：0001439251000004.jpg］ （式中Ｒ１およびＲ２は、同一で炭素数２～３のアルキルを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一で炭素数１～２のアルキルを表す。） 【請求項２】 ホウ素化合物がビスピナコラートジボロンであることを特徴とする請求項１記載のＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの製造方法。 【請求項３】 ホウ素化合物がピナコールボランであることを特徴とする請求項１記載のＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの製造方法。 【請求項４】 第二工程で使用するトリアルキルアミンがトリメチルアミンまたはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする請求項１から請求項３いずれか１項に記載のＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの製造方法。 【請求項５】 第三工程で使用する触媒がパラジウム触媒であり、助触媒が酢酸カリウム、酢酸アンモニウム、ジイソプロピルアミンまたはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンのいずれか１種、または複数の組み合わせであることを特徴とする請求項１から請求項３いずれか１項に記載のＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの製造方法。」 第３ 申立理由の概要 申立人が特許異議申立書に記載した申立理由の概要及び添付した証拠方法は、以下に示すとおりである（以下(３)に示す甲号証を、それぞれ番号順に「甲１」等という。）。 (１) 申立理由１（特許法第２９条第２項：進歩性違反） 本件発明１～５は、本件特許の出願前に日本国内又は外国において頒布された刊行物又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった甲１に記載された発明及び甲２～甲１０に記載された事項に基いて、本件特許の出願前に本件特許の発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件請求項１～５に係る特許は、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。 (２) 申立理由２（特許法第３６条第４項第１号：実施可能要件違反） 本件特許の明細書（以下「本件明細書」という。）の発明の詳細な説明の記載は、以下に示す点で、本件発明１～５について、当業者がその発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではなく、特許法第３６条第４項第１号に適合するものでないから、本件請求項１～５に係る特許は、同法第１１３条第４号に該当し、取り消すべきものである。 本件発明１～５について、第四工程に関する本件明細書の記載では、当業者が明細書の記載及び甲１１～甲１５記載の出願時の技術常識に基づいて試行錯誤を行っても、目的とする化合物を得ることはできない。 (３) 甲号証等一覧 甲第１号証：国際公開第２００４／０２０３９２号 甲第２号証：Synthesis, 1990, 2, pp. 119-122 甲第３号証：Synthesis, 1993, 12, pp. 1261-1266 甲第４号証：Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, pp. 991-994 甲第５号証：Tetrahedron, 1983, 39(18), pp. 2995-2998 甲第６号証：Organic Letters, 2002, 4(8), pp. 1249-1251 甲第７号証：Tetrahedron Letters, 1997, 38(7), pp. 1181-1182 甲第８号証：Synthesis, 1993, 8, pp. 735-762 甲第９号証：Tetrahedron Letters, 1997, 38(19), pp. 3447-3450 甲第１０号証：Tetrahedron Letters, 1999, 40(2), pp. 213-216 甲第１１号証：Tetrahedron Letters, 1994, 35(29), pp. 5109-5112 甲第１２号証：J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, pp. 12637-12638 甲第１３号証：J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, pp. 10860-10869 甲第１４号証：J. Med. Chem., 1996, 39, pp. 2087-2094 甲第１５号証：Peter G. M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis Fifth Edition, John Wiley & Sons. Inc., 2014, pp. 540-543, 830-837, 1072-1077 第４ 甲号証の記載事項 以下、下線の一部は当審合議体が付したものであり、「・・・」は記載の省略を表す。 また、甲２～９については外国語の文献であるので、特許異議申立書に添付の「証拠文献の抄訳」を示す。 １ 甲１の記載事項 摘記(１ａ) 「技術分野 本発明はα－アミノ酸のα－アミノ基とα－カルボキシル基の同時保護基としてのボロオキサゾリドン（正式名称：１，３，２－オキサザボロリディン－５－オン、英語名：１，３，２－Ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎ－５－ｏｎｅ）の穏和で高効率なα－アミノ酸への変換方法に関する。」（１頁３～７行） 摘記(１ｂ) 「本発明は、ボロオキサゾリドンのより穏和で、簡便で、かつ所望の脱保護体（α－アミノ酸）に高い効率で変換し得る、開環・脱保護方法を提供することを目的としている。本明細書により、ボロオキサゾリドンの新規開環・脱保護法が開示されることによって、同化合物は、アミノ酸関連化合物およびペプチドないしは糖ベプチド等の合成における有用なビルディングブロック的合成中間体としての地位を不動のものとし、今後、該合成分野における標準手法となり得る。」（３頁６～１１行） 摘記(１ｃ) 「上記のボロオキサゾリドンをＴＨＦ溶媒中、１．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のトリエチルアミン存在下、室温で１．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の３０％過酸化水素水を加え、２時間撹拌することによって、定量的に対応するアミノ酸に変換可能である。 ［図：0001439251000005.jpg］ この酸化によるα－アミノ酸のボロオキサゾリドンの開環脱保護反応を、本発明者にちなんで、Ｕｍｅｚａｗａ ｒｅａｃｔｉｏｎと命名する。なお、後述のルイス酸とアルコールの作用による、α－アミノ酸のボロオキサゾリドンの第２の開環脱保護反応についても、Ｕｍｅｚａｗａ ｒｅａｃｔｉｏｎと命名し、これらを特に区別したい場合には、酸化によるＵｍｅｚａｗａ ｒｅａｃｔｉｏｎ、及びルイス酸によるｕｍｅｚａｗａ ｒｅａｃｔｉｏｎと呼称することにする。」（５頁１～９行） 摘記(１ｄ) 「また、本発明において、ボロオキサゾリドンの、上記とは異なる開環脱保護反応が同時に開発された。すなわち、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ等の一般的有機溶媒中、室温で、ボロオキサゾリドンに対して１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のルイス酸（ＴＭＳＯＴｆ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ等）と１当量のアルコール（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ｉ－ＰｒＯＨ、ｎ－ＢｕＯＨ等）とを６時間作用させることによっても定量的に対応するアミノ酸に変換可能である（次式）。この反応をルイス酸を用いるＵｍｅｚａｗａ ｒｅａｃｔｉｏｎと呼称する。 ［図：0001439251000006.jpg］ 」（９頁７～１３行） 摘記(１ｅ) 「スレオニン以外のα－アミノ酸でも、下記のような側鎖に活性水素を有するアミノ酸由来のボロオキサゾリドン ［図：0001439251000007.jpg］ に対しては、アルコールを添加することなく、ＴＭＳＯＴｆの添加のみで、上記のスレオニン由来のボロオキサゾリドンと同様に、所望の開環脱保護反応がスピーディーに進行した。」（１０頁４～８行） 摘記(１ｆ) 「実施例１：スレオニンの側鎖ＯＨ基をベンジル保護したモデル化合物を用いた開環脱保護 （i）スレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドンの合成 ［図：0001439251000008.jpg］ Ｌ－スレオニン１．３７ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌ容量のナスフラスコに入れ、高純水（蒸留したイオン交換水をいう。以下、同じ）３１ｍｌを加えて完全に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し撹拌しながら、この溶液に２．０ＭのＨＣｌ水溶液５．８ｍｌを２分間かけて滴下して加えた。０℃での撹拌を更に１時間続けた後、ロータリーエバボレーターを用い、バス温４０℃以下を保持して、１時間かけて反応液に含まれる水を減圧留去した。更に真空ポンプを用いて、室温で１時間減圧乾燥した。ナスフラスコには無色の粘性固体が得られた。 ・・・ 上記のようにして得られたスレオニンの塩酸塩に高純水２５ｍｌを加えて再び水溶液とした。なお、前述の濃縮および乾燥は過剰に含まれるＨＣｌを除去するために行なったものである。 上記スレオニンの塩酸塩の水溶液にテトラフェニルほう酸ナトリウム（ＮａＢＰｈ４）３．９６ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を加え、２３時間、オイルバス上で加熱還流させた。この加熱による反応の間、数回にわたる反応液の外観の際だった変化が繰り返され、加熱後、液全体が白色乳濁し、その乳濁液中に白色の小塊が浮遊した状態となった。白色の小塊を桐山ロート（桐山製作所（株）製）で濾別した。桐山ロート上の白色結晶を高純水で洗浄すると、白色結晶が得られた。濾液と洗液を１つにして、これにクロロホルム２５０ｍｌとジエチルエーテル５０ｍｌと高純水２５０ｍｌを加え、分液し、有機層に無水硫酸マグネシウムを適量加えて乾燥後、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。白色結晶が得られた。この白色結晶を先の白色結晶と合わせ、これに溶解に必要な最少量のメタノールを加えて溶解し、ビーカー中で撹拌させた３００ｍｌのヘキサン中に１滴づつゆっくりと滴下して加えた。 ２，２－ジフェニル－４－（１－ヒドロキシエチル）－１，３，２－オキサザボロリディン－５－オン、純白色結晶 ３．０２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）が得られた。収率 ９３％。融点 ２０５－２０７℃（ｄｅｃ）。 ・・・ （ii）スレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドンのベンジル化 ［図：0001439251000009.jpg］ （i）で得たスレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドン１４２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（脱水）１０ｍｌに溶解し、さらにベンジルトリクロロアセトイミデート１８９ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷冷下、撹拌しながら、この溶液に銅（ＩＩ）ビストリフレート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）２１７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をマイクロシリンジにて加え、３０分間、氷冷下、撹拌を続けた後、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにて、原料であるスレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドンの消失が確認できたため、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチル２５０ｍｌで洗い移し、更に高純水２５０ｍｌを用いて反応に用いたフラスコを洗って、分液ロートに移し入れた。激しく分液ロートを振ってから静置し、下層である水層を抜き取った後、高純水２５０ｍｌを加えて、もう１度、同じ操作を繰り返した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、ロータリーエバポレーターにて減圧下、溶媒を留去した。得られた白色結晶をクロロホルム：メタノール＝９：１（容積比）の混合溶媒を用いて溶解し、シリカゲルを充填剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにて分離精製を行なった。２，２－ジフェニル－４－（１－ベンジルオキシエチル）－１，３，２－オキサザボロリディン－５－オンが白色結晶として得られた。収量 １７７ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）、収率 ９５％。 ・・・ （iv） （ii）で得られたＴｈｒ（Ｂｚｌ）のＢＰｈ２ボロオキサゾリドンのルイス酸による開環脱保護 ［図：0001439251000010.jpg］ （ii）で得られたＴｈｒ（Ｂｚｌ）のＢＰｈ２ボロオキサゾリドン １０８ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）と微粉末状でよく乾燥させたモレキュラーシーブスＡＷ－３００ １５０ｍｇを３０ｍｌ容量の２口ナスフラスコに入れ、真空乾燥後、アルゴン置換し、ジクロロメタン（脱水）２０ｍｌを入れ、溶液とした。次に室温下、１５分間撹拌した後、室温下、トリメチルシリルトリフレート６７．８ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）をマイクロシリンジにて加え、次いで、エタノール（脱水）１４．１ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）をマイクロシリンジにて加えた。室温で６時間撹拌後、ＴＬＣにてＴｈｒ（Ｂｚｌ）のＢＰｈ２ボロオキサゾリドンの完全消失が確認できたため、以下に示す後処理を行なった。まず、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液 １０ｍｌを注入し、系中に生じていると予想されるＴｆＯＨをクエンチした。セライト（和光純薬 ＮＯ．５４５）を用いて濾過し、フラスコをまず高純水 ２００ｍｌを用いて少しずつ洗ってはセライト上にかけ、次いでジクロロメタン 計２００ｍｌで洗い込み濾過した。濾液を５００ｍｌの分液ロートに入れ、激しく振った後、分液した。下層のジクロロメタン層を抜き取った後、酢酸エチル ２００ｍｌを入れ、分液し、下層の水層を抜き取った。分液ロートに高純水 １００ｍｌを入れ、分液し、下層の水層を抜き取り、先の水層と合わせた。更に、最初のジクロロメタン層を別の分液ロートに入れ、高純水１００ｍｌを用いて再度分液し、この水層を先の水層と合わせた。水層を１１のナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレーターでバス温４０℃以下を保持して含まれる水を留去した。得られた白色結晶を必要最少量の高純水で溶解し、さらにｐＨ６．８のリン酸バッファ一を加えて約２倍の容積にした後、内径３８ｍｍ、長さ３００ｍｍでオルガノ（株）製の合成吸着剤ＸＡＤ－２を充填したカラムにチャージした。初め高純水のみ６００ｍｌで溶出し、次いで、１０％メタノールの高純水溶液 ２００ｍｌで溶出し、その後、５０％メタノールの高純水溶液で溶出し、最後にメタノールのみ１０００ｍｌで溶出した。３番目のフラクション（５０％メタノール）に目的物であるＨ－Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ、すなわち、３－Ｏ－ベンジル－Ｌ－スレオニンが含まれており、収量 ５７．５ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）が得られた。収率 ９５％。」（１３頁５行～２０頁２１行） 摘記(１ｇ) 「請求の範囲 １．α－アミノ酸のα－アミノ基及びα－カルボキシル基の同時保護基としてのボロオキサゾリドンの開環脱保護による対応するα－アミノ酸への変換方法であって、該ボロオキサゾリドンに対し、１当量以上２当量以下のアミンおよび１当量以上２当量以下の過酸化水素とを作用させることからなる変換方法。 ・・・ ４．α－アミノ酸のα－アミノ基及びα－カルボキシル基の同時保護基としてのボロオキサゾリドンの開環脱保護による対応するα－アミノ酸への変換方法であって、該ボロオキサゾリドンに対し、１当量のアルコールと１当量のルイス酸とを作用させることからなる変換方法。」 ２ 甲２の記載事項 摘記(２ａ) 「 ［図：0001439251000011.jpg］ ［図：0001439251000012.jpg］ 」 ３ 甲３の記載事項 摘記(３ａ) 「 ［図：0001439251000013.jpg］ ［図：0001439251000014.jpg］ ［図：0001439251000015.jpg］ 」 ４ 甲４の記載事項 摘記(４ａ) 「 ［図：0001439251000016.jpg］ ［図：0001439251000017.jpg］ 」 ５ 甲５の記載事項 摘記(５ａ) 「 ［図：0001439251000018.jpg］ ［図：0001439251000019.jpg］ 」 ６ 甲６の記載事項 摘記(６ａ) 「 ［図：0001439251000020.jpg］ ［図：0001439251000021.jpg］ 」 ７ 甲７の記載事項 摘記(７ａ) 「 ［図：0001439251000022.jpg］ 」 ８ 甲８の記載事項 摘記(８ａ) 「 ［図：0001439251000023.jpg］ 」 ９ 甲９の記載事項 摘記(９ａ) 「 ［図：0001439251000024.jpg］ 」 １０ 甲１０の記載事項 甲１０には、原料ボロンとして、ビス（ピナコラート）ジボランだけでなく、ピナコールボランも使用し得ることが記載されている。 １１ 甲１１の記載事項 甲１１には、アミノ酸骨格に隣接するアミノ基を有するボロン酸誘導体が、溶液中で閉鎖型として安定に存在できず、分子内でＢ－Ｎ縮合を起こして環状型へと変化することが記載されている。 １２ 甲１２の記載事項 甲１２には、pinanediol boronateの加水分解により一時的に生成する閉鎖型ボロン酸が、水中では安定して存在できず、分子内Ｂ－Ｎ縮合を起こして別の環化構造に変換されることが記載されている。 １３ 甲１３の記載事項 甲１３には、pinanediol boronateの加水分解が中性条件でも４０～５０％にとどまり、生成したボロン酸が水中で安定に存在できず、分子内Ｂ－Ｎ縮合を起こして別構造に変換されることが記載されている。 １４ 甲１４の記載事項 甲１４には、アミノ酸骨格を有するボロン酸誘導体を目的物として得るためには、ｐＨ管理や特殊精製など特別な条件が不可欠であり、通常、閉鎖型ボロン酸は保持できず、分子内及び分子間Ｂ－Ｎ縮合や分解により失われることが記載されている。 １５ 甲１５の記載事項 甲１５には、有機合成化学における保護基に関する一般的な事項が記載されている。 第５ 当審における判断 １ 申立理由１（特許法第２９条第２項：進歩性違反）について (１) 甲１に記載された発明 甲１には、「α－アミノ酸のα－アミノ基及びα－カルボキシル基の同時保護基としてのボロオキサゾリドンの開環脱保護による対応するα－アミノ酸への変換方法」について（摘記(１ａ)～(１ｄ)及び(１ｇ)）、「アミン」又は「ルイス酸」を用いることが記載されており、実施例１として、アミノ酸であるＬ－スレオニンの水酸基のベンジル化にあたり、α－アミノ基及びα－カルボキシル基の同時保護基としてボロオキサゾリドンを導入し、また、ルイス酸を用いて開環脱保護することが具体的に記載されている（摘記(１ｆ)）。 そうすると、甲１には、以下に示す実施例１に係る甲１発明が記載されているといえる。 ＜甲１発明＞ 次の（i）、（ii）及び（iv）の３工程を含む、Ｌ－スレオニンを原料とする３－Ｏ－ベンジル－Ｌ－スレオニンの製造方法、 （i）スレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドンの合成 ［図：0001439251000025.jpg］ Ｌ－スレオニンに高純水を加えて完全に溶解させ、この溶液にＨＣｌ水溶液を加えてスレオニンの塩酸塩とし、その水溶液にテトラフェニルほう酸ナトリウム（ＮａＢＰｈ４）を加え、２３時間、オイルバス上で加熱還流させ、２，２－ジフェニル－４－（１－ヒドロキシエチル）－１，３，２－オキサザボロリディン－５－オンを得る。 （ii）スレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドンのベンジル化 ［図：0001439251000026.jpg］ （i）で得たスレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドンをジクロロメタンに溶解し、ベンジルトリクロロアセトイミデートを加え、銅（ＩＩ）ビストリフレート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）を加え、３０分間、氷冷下、撹拌を続けた後、室温で３時間撹拌し、２，２－ジフェニル－４－（１－ベンジルオキシエチル）－１，３，２－オキサザボロリディン－５－オン（Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）のＢＰｈ２ボロオキサゾリドン）を得る。 （iv） （ii）で得られたＴｈｒ（Ｂｚｌ）のＢＰｈ２ボロオキサゾリドンのルイス酸による開環脱保護 ［図：0001439251000027.jpg］ （ii）で得られたＴｈｒ（Ｂｚｌ）のＢＰｈ２ボロオキサゾリドンと微粉末状でよく乾燥させたモレキュラーシーブスを２口ナスフラスコに入れ、真空乾燥後、アルゴン置換し、ジクロロメタンを入れ溶液とし、室温下、１５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフレートを加え、次いで、エタノール（脱水）を加え、室温で６時間撹拌して、３－Ｏ－ベンジル－Ｌ－スレオニンを得る。 (２) 本件発明と甲１に記載された発明との対比・判断 ア 本件発明１について (ア) 本件発明１と甲１発明との対比 ａ 甲１発明は、（i）の工程において、α－アミノ酸である「Ｌ－スレオニン」を塩酸塩とし、さらに、その水溶液に、テトラフェニルほう酸ナトリウム（ＮａＢＰｈ４）を添加し、２３時間、オイルバス上で加熱還流させることで、「スレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドン」を製造しており、甲１発明の「テトラフェニルほう酸ナトリウム（ＮａＢＰｈ４）」は、本件発明１の「ホウ素誘導体」に相当し、甲１発明の「２３時間」の「加熱還流」は、本件発明１の「沸点以上の温度で、１２～９６時間反応」させることといえる。 また、甲１発明の「Ｌ－スレオニン」塩酸塩は、本件発明１の「Ｌ－チロシン」に対して、「Ｌ－アミノ酸」系化合物の点で共通する。 そして、甲１発明の「スレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドン」は、本件発明１の「一般式（２）で表されるホウ素エステル」に対して、 「 ［図：0001439251000028.jpg］ 」部位（以下「環状ＮＢエステル」という。）を有する点で、分子の部分構造が共通するＬ－アミノ酸のホウ素エステルである。 ｂ 甲１発明は、（ii）の工程において、スレオニン由来の水酸基をベンジルエーテル化（水素の置換反応）しており、本件発明１は、第二工程及び第三工程において、フェノール性水酸基自体を置換反応しており、両者は置換反応物を得ている点で共通する。 ｃ 甲１発明は、（iv）の工程において、「（ii）で得られたＴｈｒ（Ｂｚｌ）のＢＰｈ２ボロオキサゾリドン」の「環状ＮＢエステル」を、ルイス酸により開環脱保護しており、本件発明１は、第四工程において、酸性条件下で、「環状ＮＢエステル」と「アリールボロン酸」部位を開環脱保護をしており、両者は、酸性条件下で「環状ＮＢエステル」を開環脱保護し、「Ｌ－アミノ酸の置換反応物」を得ている点で共通する。 ｄ そうすると、本件発明１と甲１発明とは 「次の工程１～３を含むＬ－アミノ酸の置換反応物の製造方法、 工程１：Ｌ－アミノ酸系化合物を、溶媒中，ホウ素誘導体と沸点以上の温度で、１２～９６時間反応させて、「環状ＮＢエステル」を有するＬ－アミノ酸のホウ素エステルを製造する工程、 工程２：「環状ＮＢエステル」を有するＬ－アミノ酸のホウ素エステルの水酸基に関する置換反応をする工程、 工程３：工程２で得られた「環状ＮＢエステル」を有するＬ－アミノ酸のホウ素エステルの水酸基に関する置換反応物について、酸性条件下で「環状ＮＢエステル」を開環脱保護する工程」 である点で一致し、以下の点で相違する。 ＜相違点１＞ 原料である「Ｌ－アミノ酸系化合物」及び目的生成物である「Ｌ－アミノ酸の置換反応物」について、本件発明１は、「Ｌ－チロシン」及び「Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニン」であるのに対して、甲１発明は、「Ｌ－スレオニン塩酸塩」及び「３－Ｏ－ベンジル－Ｌ－スレオニン」である点 ＜相違点２＞ 工程１のホウ素エステルを製造する工程について、本件発明１は、 「テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等エーテル系溶媒中，一般式（１）で表されるトリエチルボランまたはトリブチルボラン等のホウ素誘導体と反応させること ［図：0001439251000029.jpg］ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一で炭素数２または３のアルキルを表す。）」 であるのに対して、甲１発明は、 「水溶液中、テトラフェニルほう酸ナトリウム（ＮａＢＰｈ４）と反応させること」 である点 ＜相違点３＞ 工程２の水酸基に関する置換反応をする工程について、本件発明１は、 「第二工程：第一工程で得られたホウ素エステルを、アセトニトリル、１，４－ジオキサンまたはシクロペンチルメチルエーテルに溶解させ、トリアルキルアミンの存在下、－２０℃～－６０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と１５～６０分反応させて、一般式（３）で表されるトリフルオロメタンスルホン酸エステルを製造する工程、 【化２】 ［図：0001439251000030.jpg］ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一で炭素数２または３のアルキルを表す。）、及び 第三工程：第二工程で得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルを、アセトニトリル、１，４－ジオキサンまたはジメチルスルホキシドに溶解させ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｅ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４のいずれか１種のパラジウム触媒の存在下、一般式（４）で表されるホウ素化合物または一般式（５）で表わされたホウ素化合物と６０℃～１２０℃で６時間～２４時間反応させて、一般式（６）で表わされるアリールボロン酸エステルを製造する工程 【化３】 ［図：0001439251000031.jpg］ （式中Ｒ１およびＲ２は、同一で炭素数２～３のアルキルを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一で炭素数１～２のアルキルを表す。）」 であるのに対して、甲１発明は、 「スレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドンをジクロロメタンに溶解し、ベンジルトリクロロアセトイミデートを加え、銅（ＩＩ）ビストリフレート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）を加え、３０分間、氷冷下、撹拌を続けた後、室温で３時間撹拌する、以下の反応工程 ［図：0001439251000032.jpg］ 」 である点 ＜相違点４＞ 工程３の開環脱保護する工程について、本件発明１は、 「第三工程で得られたアリールボロン酸エステルをジオキサン中、酸性条件下３０℃～７０℃で５時間～２０時間反応させることによりＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンを製造する工程 【化４】 ［図：0001439251000033.jpg］ （式中Ｒ１およびＲ２は、同一で炭素数２～３のアルキルを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一で炭素数１～２のアルキルを表す。）」 であるのに対して、甲１発明は、 「（ii）で得られたＴｈｒ（Ｂｚｌ）のＢＰｈ２ボロオキサゾリドンと微粉末状でよく乾燥させたモレキュラーシーブスを２口ナスフラスコに入れ、真空乾燥後、アルゴン置換し、ジクロロメタンを入れ、溶液とし、室温下、１５分間撹拌した後、室温下、トリメチルシリルトリフレートを加え、次いで、エタノール（脱水）を加え、室温で６時間撹拌する、以下の反応工程 ［図：0001439251000034.jpg］ 」 である点 (イ) 相違点についての検討 事案にかんがみ、まず、相違点１及び相違点４について検討する。 ａ 相違点１について 甲１には、アミノ基とカルボキシ基にホウ素エステル保護基を導入する「α－アミノ酸」として、「チロシン」が挙げられているが（摘記(１ｅ)）、甲１には、「Ｌ－チロシン」について、そのフェノール性水酸基を置換反応させることを示唆する記載はなく、「Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニン」を得ることを動機づけるような記載は認められない。 そして、当該置換反応は、甲２～９のいずれにも記載されておらず（摘記(２ａ)～摘記(９ａ)）、甲１０にも「ピナコールボランの使用」が記載されているだけで、同様に当該置換反応についての記載がない。また、甲５、甲６及び甲８においても、「チロシン」又は「チロシン誘導体」についての記載があるにとどまるものである（甲５：２９９５頁右欄８行等、甲６：１２５０頁右欄表１の３ｃ等、甲８：７４３頁左欄スキーム２３の４８等）。 そうすると、甲１発明において、原料及び目的生成物を、「Ｌ－チロシン」及び「Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニン」に変更することは、甲１～甲１０のいずれにも動機づけの記載がなく、当業者が容易になし得ることとはいえない。 ｂ 相違点４について 本件発明１は、第四工程の酸性条件下で、「環状ＮＢエステル」と「アリールボロン酸」部位の両者を開環脱保護しているところ、甲１には、上記ａで述べたとおり、本件発明１の原料及び目的生成物の反応系に関する示唆も記載もないから、「環状ＮＢエステル」と「アリールボロン酸」部位の両者を開環脱保護する対象自体が存在せず、甲１発明において、相違点４に係る本件発明１の構成を採用することは、当業者が容易になし得ることとはいえない。 ｃ まとめ 以上のとおり、相違点２及び３について検討するまでもなく、本件発明１は、甲１に記載された発明及び甲２～甲１０に記載された事項に基いて、当業者が容易になし得たものではない。 (ウ) 申立人の主張について 特許異議申立書の内容を検討しても、甲１発明において、甲１発明の「Ｌ－スレオニン」から「スレオニンのＢＰｈ２ボロオキサゾリドン」を製造するという構成について、「Ｌ－チロシン」から「Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニン」を製造するように変更する動機付けがあることの証拠に基づく説明はなく、相違点１に係る本件発明１の構成は当業者が容易に想到し得たものでないことは上記(イ)のとおりであるから、本件発明１が進歩性を有していないという申立人の主張は採用できない。 イ 本件発明２～５について 本件発明２～５は、本件発明１の発明特定事項を全て備え、本件発明１を更に限定するものであるから、本件発明２～５は、上記アと同様の理由により、甲１に記載された発明及び甲２～甲１０に記載された事項に基いて、当業者が容易になし得たものではない。 (３) 小括 したがって、申立理由１（進歩性違反）によっては、本件請求項１～５に係る特許を取り消すことはできない。 ２ 申立理由２（特許法第３６条第４項第１号：実施可能要件違反）について (１) 実施可能要件の判断の前提 発明の詳細な説明が方法の発明について実施可能要件を満たすためには、当業者が発明の詳細な説明の記載及び出願当時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、その方法を使用することができる程度の記載があることを要するものである。 (２) 本件明細書の記載 摘記(Ａ) 「【実施例】 【００５２】 実施例１ Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの製造 第一工程 【化６】 ［図：0001439251000035.jpg］ で示されるＬ－チロシン（４５１．６ｍｇ、２．５０ｍｍｏＬ：富士フィルム和光純薬工業株式会社製）をフラスコにはかりとる。フラスコに磁気撹拌子とテトラヒドロフラン（１７．５ｍＬ：関東化学株式会社製）を加えた後に、フラスコ内をアルゴンで置換し、アルゴンを流しながら、トリエチルボラン溶液（ｃａ．１ｍｏＬ／Ｌ ｉｎ テトラヒドロフラン，７．５ｍＬ，７．５０ｍｍｏＬ（３．０１ｅｑ）：関東化成工業株式会社製）を加えた。およそ１００℃の油浴にフラスコを付け、４１時間加熱還流し、反応溶液を室温まで放冷した。反応溶液を減圧濃縮すると、無色の液体を得た。シロップ状の粗生成物にヘキサン（約５０ｍＬ）を加えて、得られた固体を吸引ろ過し、ヘキサンで洗浄することによって 【化７】 ［図：0001439251000036.jpg］ で示されるホウ素エステルを得た（５７６．１ｍｇ、２．３１ｍｍｏＬ、９２％）。 【００５３】 得られたホウ素エステルは、ＴＬＣで単一物質を同定し、その構造は１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲで確認した。・・・ 【００５５】 第二工程 第一工程で得られたホウ素エステル（３．４ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）と磁気撹拌子をフラスコに入れ、フラスコ内部をアルゴンで置換した後に無水アセトニトリル（１３５ｍＬ：シグマーアルドリッチ社製）をフラスコに加えた。トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．８５ｍｍｏＬ（２．２８ｅｑ）：富士フィルム和光純薬株式会社製）をフラスコに加え、フラスコを－４０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍＬ、１４．２７ｍｍｏＬ（１．０６ｅｑ）：シグマ－アルドリッチ社製）を滴下し、同温度で３０分間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）を加えて、反応混合物が室温に温まるまで放置した後、酢酸エチル（約５０ｍＬ）を加えたのち、内容物を分液ロートに移して、酢酸エチル溶液を分取した。得られた酢酸エチル溶液を１０%リン酸水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を自然ろ過にて除き、エバポレーターを用いて溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状物質を得た。この粗生成物をテトラヒドロフラン（約２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（約２００ｍＬ）加えると白色の沈殿が発生した。この沈殿を吸引ろ過で集め、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することによって、 【化８】 ［図：0001439251000037.jpg］ で示されるトリフルオロメタンスルホン酸エステルを白色綿状結晶または無色針状結晶として得た（３．７ｇ、９．６８ｍｍｏＬ、７２％）。 【００５６】 得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルは、ＴＬＣで単一物質を同定し、その構造は１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲで確認した。・・・ 【００５８】 第三工程 第二工程で得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステル（３８０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４１．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏＬ（５ｍｏＬ％）：シグマ－アルドリッチ社製），ビスピナコラートジボロン（３８３．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏＬ（１．５１ｅｑ）：シグマ－アルドリッチ社製）、酢酸カリウム（３９５．７ｍｇ、４．００ｍｍｏＬ（４．０４ｅｑ）：関東化学株式会社製）をフラスコにはかりとり、フラスコ内をアルゴンで置換した後、無水アセトニトリル（３．３ｍＬ：シグマ－アルドリッチ社製）を加えた。あらかじめ１００℃に加熱した油浴にフラスコを付け、１２時間加熱還流し、反応混合物を室温まで放冷する。およそ１０ｍＬの酢酸エチルで反応混合物を希釈した後、分液ロートに内容物を移して蒸留水を加え、酢酸エチル溶液を分取した。酢酸エチル溶液を５０ｍＬ三角フラスコに移し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を自然ろ過にて除いた。エバポレーターを用いて溶媒を減圧留去することにより、黒色油状物質を得た。この粗生成物を少量（約１０ｍＬ）の酢酸エチルに溶解し、ほぼ同量のヘキサンを加えた後、シリカゲルのパッド（シリカゲル１５ｇ）を通過させて、 【化９】 ［図：0001439251000038.jpg］ で示される構造を持つアリールボロン酸エステル（３５１．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏＬ、９８％）を得た〔シリカゲルはヘキサン、酢酸エチル（２：１）の混合溶液で溶出させ、ＴＬＣにて生成物の含まれた留分を確認し、集めて濃縮した〕。 【００５９】 得られたアリールボロン酸エステルは、ＴＬＣで単一物質を同定し、その構造は１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲで確認した。・・・ 【００６１】 第四工程 第三工程で得られたアリールボロン酸エステル（４１３．８ｍｇ、１．１５ｍｍｏＬ）をフラスコにはかりとり、１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ：関東化学株式会社製）、２ｍｏＬ／Ｌ塩酸（３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ（５，２１ｅｑ）：富士フィルム和光純薬株式会社製）をフラスコに加えた。フラスコ内をアルゴンで置換した後に、５０℃に温めておいた油浴にフラスコを浸け、１４時間加熱した。室温まで放冷した後に、反応混合物を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０，Ｈ＋型、樹脂体積５０ｍＬ）に通した。蒸留水で樹脂を洗浄した後に２％アンモニア水溶液でＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンを溶出した。Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニンを含む留分を集めてエバポレーターで減圧濃縮し、減圧乾燥することによって、 【化１０】 ［図：0001439251000039.jpg］ で示されるＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニン（２０５．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏＬ、９８％）を得た。 【００６２】 得られたＬ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの構造は、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲで確認した。・・・ 【００６４】 Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニンのＬ－チロシンからの収量は６３．６％と高収率であった。」 (３) 検討 ア 本件発明１について (ア) 上記第２に示したとおり、本件発明１は、Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの製造方法の発明であって、第一工程～第四工程を含むところ、各工程はいずれも、溶媒、反応温度及び反応時間という反応条件が特定されている。 (イ) そして、本件明細書には、実施例１（摘記(Ａ)）として、原材料の使用量とともにより具体的な反応条件が記載され、第四工程の最終生成物である「Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニン」だけでなく、第一工程～第三工程の生成物についても、１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲを測定し、各工程の生成物の物性を確認しており、また、結果として、本件発明１の「Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニン」を高収率（６３．６％）で製造できているから、当業者であれば、過度の試行錯誤を要することなく、本件発明１の各工程を実施でき、本件発明１の「Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニン」を製造することができるものである。 (ウ) そうすると、本件明細書の発明の詳細な説明には、当業者が発明の詳細な説明の記載及び出願当時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、本件発明１の方法を使用することができる程度の記載がされているものといえる。 (エ) したがって、本件発明１について、本件明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が、本件発明１の実施をすることができる程度に、明確かつ十分に記載されている。 (オ) 申立人の主張について 申立人は、本件発明１の第四工程について、甲１１～甲１５の記載から、ピナコラートボロンを酸性条件下では加水分解できない旨の主張をしている。 しかしながら、甲１１～甲１５には、本件発明１の第四工程において特定されている反応条件下（ジオキサン中、酸性条件下３０℃～７０℃で５時間～２０時間の反応）で加水分解反応ができないことが記載されているものではなく、甲１１～甲１５において加水分解反応ができない化合物は、そもそも、本件発明１の第四工程における原料である特定の「アリールボロン酸エステル」とは異なるものである。 そうすると、反応条件及び原料が異なる甲１１～甲１５の結果から、本件明細書に記載の実施例１が事実に反するとすることはできない。 したがって、申立人の主張は採用できない。 イ 本件発明２～５について 本件発明２～５は、本件発明１の発明特定事項を全て備え、本件発明１を更に限定するものであるから、本件発明２～５は、上記アと同様の理由により、当業者が、その発明の実施をすることができる程度に、明確かつ十分に記載されている。 (４) 小括 したがって、申立理由２（実施可能要件違反）によっては、本件請求項１～５に係る特許を取り消すことはできない。 第６ むすび 以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項１～５に係る特許を取り消すことはできない。 また、ほかに本件請求項１～５に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。